專利名稱：含有磺酰胺化合物的穩(wěn)定的水溶液組合物的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種水溶液組合物，其含有降低眼壓作用優(yōu)異的磺酰胺化合物或者其 可藥用鹽，并具有能室溫保存的高穩(wěn)定性。
背景技術：
通常，在眼球中眼房水不斷循環(huán)而維持一定的眼壓。但是，如果作為房水的出口的 小梁中的流量逐漸減少，或者前房角變窄而使房水的流動受阻，則眼球中的眼壓就會上升， 其結(jié)果，視神經(jīng)受到壓迫而使導致視力異常的青光眼或雖然不伴有視力異常但長期極可能 發(fā)展為青光眼的高眼壓癥等發(fā)病。在該青光眼或高眼壓癥的治療上，需要將上升的眼壓降 低，雖然在實際的醫(yī)療現(xiàn)場中使用腎上腺素等擬交感神經(jīng)藥、鹽酸毛果蕓香堿等擬副交感 神經(jīng)藥、噻嗎心安等β -受體阻滯藥、異丙基烏諾前列酮等前列腺素類藥、多佐胺等碳酸酐 酶抑制劑，但是每一種治療藥的降低眼壓作用都不能說十分理想。近年來，以增強降低眼壓作用為目的，有文獻報告了將β -受體阻滯藥、前列腺素 類藥、碳酸酐酶抑制劑組合的治療(參照非專利文獻1)，或者將β-受體阻滯藥和海藻酸組 合來維持降低眼壓作用的方法(參照專利文獻1)。而且，最近還有報告稱具有Mio激酶抑 制活性的化合物對青光眼的預防和治療效果優(yōu)異，具有很強的降低眼壓作用(參照專利文 獻2)，還有將具有他0激酶抑制活性的化合物與磷酸或硼酸組合而增強降低眼壓作用的方 法的報告(參照專利文獻3和4)。另外，在青光眼中也有很多患有不伴有眼壓上升的青光眼(正常眼壓青光眼)的 患者，但是為了其治療必須將正常的眼壓進一步降低。可是，降低正常眼壓比使上升的眼壓 降低更困難，上述的現(xiàn)有藥物或它們的組合在正常眼壓青光眼的治療上存在極限。因此，在 醫(yī)療現(xiàn)場需要提供具有更優(yōu)異的降低眼壓作用的藥物。另外，在并用多種藥物的情況下，存 在患者的依從性變差的問題，在醫(yī)療現(xiàn)場要求提供能夠以盡量少的藥劑達到較強的降低眼 壓效果的藥劑。另一方面，已知(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷或其鹽、或者 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷或其鹽通過阻斷肌球蛋白控制輕鏈 的磷酸化而具有降低眼壓作用和嗜中性白細胞的遷移阻斷作用，作為青光眼等的預防/治 療劑有用(參照專利文獻5)?，F(xiàn)有技術文獻
專利文獻
專利文獻1 日本特表2002-511430號公報
專利文獻2 國際專利公開W000/9162號小冊子
專利文獻3 國際專利公開W006/68208號小冊子
專利文獻4 日本特開2006-290827號公報
專利文獻5 國際專利公開第W02007/(^6664號小冊子
非專利文獻
非專利文獻1 眼科診療7 ^ r ^ (眼科診療實踐)4(5) 2-6，2001
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明人深入研究了含有上述(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷 或其鹽、或者(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其鹽作為有效成分 的水溶液組合物形態(tài)的滴眼劑，但是在該研究中，上述有效成分在某種水溶液組合物中不 穩(wěn)定，將該水溶液組合物保存于室溫時，會面臨有效成分發(fā)生分解的問題。為了將含有上述 有效成分的藥物供于醫(yī)療現(xiàn)場，需要制備即便是于室溫下保存也能長期穩(wěn)定的水溶液組合 物。因此，本發(fā)明的目的在于提供一種水溶液組合物，該水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，并且具有能室溫保存的高穩(wěn)定性。本發(fā)明人為了解決上述問題進行深入研究的結(jié)果，將損害上述有效成分的物質(zhì)穩(wěn) 定性的物質(zhì)確定為檸檬酸或其鹽，發(fā)現(xiàn)如果水溶液組合物中共存有檸檬酸或其鹽，則該水 溶液組合物的長期保存穩(wěn)定性會顯著降低，還發(fā)現(xiàn)通過不使用檸檬酸及其鹽來制備水溶液 組合物可以提供穩(wěn)定的水溶液組合物。另外，本發(fā)明人確定了該水溶液能夠穩(wěn)定存在的PH 值區(qū)域，同時發(fā)現(xiàn)在該區(qū)域中上述有效成分的降低眼壓作用增強。另外，本發(fā)明人遇到了上述有效成分在含有0.9%氯化鈉的溶液(以下有時將該 溶液稱為“生理鹽水溶液”)中受到5，000勒克斯(Iux)光照10天(1，200，OOOlux · hr) 的作用會分解的問題，發(fā)現(xiàn)該水溶液組合物一方面在中性條件下吸收波長為350nm以下的 光，另一方面幾乎不吸收波長為350nm以上的光，還發(fā)現(xiàn)通過防止波長為350nm以下的紫外 線，可以長期穩(wěn)定地保存該水溶液組合物，通過這樣的特定的包裝形態(tài)，可以使該水溶液組 合物長期穩(wěn)定地流通并保存。本發(fā)明是基于這些想法而完成的。也就是說，本發(fā)明涉及以下內(nèi)容。(1) 一種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基 吡咯烷及其可藥用鹽、以及(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可 藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，并且不含有檸檬酸或其鹽；(2)如上述(1)所述的水溶液組合物，其中，其含有(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰 基)-3-氨基吡咯烷或其可藥用鹽作為有效成分；(3)如上述(1)所述的水溶液組合物，其中，其含有(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰 基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可藥用鹽作為有效成分；(4)如上述(1) (3)任一項所述的水溶液組合物，其中，可藥用鹽為氫鹵酸鹽；(5)如上述(4)所述的水溶液組合物，其中，可藥用鹽為單鹽酸鹽；(6)如上述(1)至(5)任一項所述的水溶液組合物，其中，水溶液的pH為5 9 ；(7)如上述(6)所述的水溶液組合物，其中，其進一步含有除了檸檬酸或其鹽以外 的PH調(diào)節(jié)劑；(8)如上述(7)所述的水溶液組合物，其中，除了檸檬酸或其鹽以外的pH調(diào)節(jié)劑為選自由磷酸及其鹽、乙酸及其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷及其鹽、以及硼酸及其鹽組成的組 中的1種或2種以上的pH調(diào)節(jié)劑；(9)如上述(7)或⑶所述的水溶液組合物，其中，pH調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度與選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的摩 爾濃度之比為1 10 200 1 ；(10) 一種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基 吡咯烷及其可藥用鹽、以及(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可 藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，所述水溶液的pH為7 9 ；(11)如上述(10)所述的水溶液組合物，其中，水溶液的pH為7 9;(12) 一種水溶液組合物的穩(wěn)定化方法，所述水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，其中，所述方法包括以下工序在不存在檸檬酸或其鹽的條件下，使用除了檸檬 酸或其鹽以外的PH調(diào)節(jié)劑進行調(diào)整，使pH為5 9 ；(13) 一種水溶液組合物的制備方法，所述水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，并能夠長期保存，其中，所述方法包括以下工序在不存在檸檬酸或其鹽的條件 下，使用PH調(diào)節(jié)劑進行調(diào)整，使pH為5 9 ；(14) 一種藥物組合物的制備方法，所述藥物組合物中，選自由(S)-l_(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及6)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的降低眼壓作用得以增 強；其中，所述方法將所述物質(zhì)制備成PH7 9的水溶液組合物；(15) 一種增強物質(zhì)的降低眼壓作用的方法，所述物質(zhì)為選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)，其 中，所述方法將該物質(zhì)制成PH7 9的水溶液來使用；(16) 一種水溶液組合物的制備方法，所述水溶液組合物含有降低眼壓作用得到增 強的物質(zhì)，且能夠長期保存，所述物質(zhì)為選自由( -1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基 吡咯烷及其可藥用鹽、以及(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可 藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)，所述制備方法包括如下工序在不存在檸檬酸 或其鹽的條件下，使用PH調(diào)節(jié)劑將所述物質(zhì)制備成水溶液組合物，使PH為7 9 ；(17) 一種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基 吡咯烷及其可藥用鹽、以及(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可 藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，所述水溶液組合物填充在波長 為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長為350nm以下的 紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(18) 一種滴眼用水溶液組合物，其含有(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙 酸或其鹽，并且，不含有檸檬酸或其鹽，所述滴眼用水溶液組合物的PH為7 9，所述滴眼用 水溶液組合物填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填 充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(19) 一種滴眼用水溶液組合物，其含有(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、 或者乙酸或其鹽，并且，不含有檸檬酸或其鹽，所述滴眼用水溶液組合物的PH為7 9，所述 滴眼用水溶液組合物填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和 /或填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(20) 一種滴眼用水溶液組合物，其含有(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基 吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙 酸或其鹽，并且，不含有檸檬酸或其鹽，所述滴眼用水溶液組合物的PH為7 9，所述滴眼用 水溶液組合物填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的塑料制容器中，和 /或填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(21) 一種滴眼用水溶液組合物，其含有(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、 或者乙酸或其鹽，并且，不含有檸檬酸或其鹽，所述滴眼用水溶液組合物的PH為7 9，所述 滴眼用水溶液組合物填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的塑料制容 器中，和/或填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器 中；(22)如上述(1) 任一項所述的水溶液組合物，其填充在波長為350nm以下 的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長為350nm以下的紫外線的透射 率為20%以下、優(yōu)選為10%以下的包裝容器中的容器中；(23)如上述0 所述的水溶液組合物，其中，所述容器為滴眼用容器；(24)如上述0 所述的水溶液組合物，其中，填充水溶液組合物的容器為滴眼用 容器；(25)如上述0 、(23)或Q4)所述的水溶液組合物，其中，所述填充水溶液組合 物的容器由塑料制成；(26) 一種水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⑺芤航M合物填充在波長為350nm以下的 紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率 為20%以下的包裝容器中的容器中；(27) 一種水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，其包括以下工序?qū)⑸鲜?1) (11)任 一項所述的水溶液組合物填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器 中，和/或填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下、優(yōu)選為10%以下的包 裝容器中的容器中；(28) 一種滴眼用水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述滴眼用水溶液組合物含有(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或 其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙酸或其鹽，并且不含有檸檬酸或其鹽，所述滴 眼用水溶液組合物的pH為7 9，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⒌窝塾盟芤航M合 物填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長為 350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(29) 一種滴眼用水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述滴眼用水溶液組合物含有 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼 酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙酸或其鹽，并且不含有檸檬酸或其鹽，所述 滴眼用水溶液組合物的pH為7 9，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⒌窝塾盟芤航M 合物填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長 為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(30) 一種滴眼用水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述滴眼用水溶液組合物含有 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼酸或其 鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙酸或其鹽，并且不含有檸檬酸或其鹽，所述滴眼用 水溶液組合物的pH為7 9，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⒌窝塾盟芤航M合物填 充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的塑料制容器中，和/或填充在波長 為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中；(31) 一種滴眼用水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述滴眼用水溶液組合物含有 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷或其可藥用鹽、以及磷酸或其鹽、硼 酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或者乙酸或其鹽，并且不含有檸檬酸或其鹽，所述 滴眼用水溶液組合物的pH為7 9，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⒌窝塾盟芤航M 合物填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的塑料制容器中，和/或填充 在波長為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中。本發(fā)明提供的上述水溶液組合物(優(yōu)選為上述(8)至(10)任一項所述的水溶液 組合物)具有能夠在室溫中長期穩(wěn)定地保存、并且有效成分的降低眼壓作用得以增強的優(yōu) 異的性質(zhì)。因此，將本發(fā)明的水溶液組合物作為滴眼用制劑用于臨床時，在可直接對患者進 行給藥而無需花時間將固體制劑在使用時溶解的方面是有利的，而且通過增強的降低眼壓 作用能夠以較少的給藥次數(shù)達到針對青光眼或高眼壓癥的預防和/或治療效果。另外，根 據(jù)其他方式，可以通過在使用時用適當?shù)南♂屢簩⒈景l(fā)明的水溶液組合物稀釋至適當?shù)臐?度而進行滴眼給藥。另外，還可以抑制處于保存狀態(tài)的水溶液的PH值的上升以及上述由有 效成分的分解而導致的有效成分含量的降低。進而，通過將上述水溶液組合物填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為 40%以下的容器中，和/或填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下、優(yōu)選為 10%以下的包裝容器中的容器中，可以顯著抑制保存時和流通時以及使用時由曝光導致的 有效成分的分解，因此可以以藥物的形式進一步穩(wěn)定地提供該水溶液組合物。
圖1是表示使用(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷水溶液對 兔子滴眼的眼壓下降實驗的圖。
圖2是表示白色遮光容器在190 700nm處的透射率的譜圖。圖3是表示黃色遮光容器在190 700nm處的透射率的譜圖。圖4是表示藍色遮光容器在190 700nm處的透射率的譜圖。圖5是表示紫外線遮光透明袋在190 700nm處的透射率的譜圖。圖6是表示紫外線遮光橙色袋在190 700nm處的透射率的譜圖。圖7是表示紫外線遮光灰色袋在190 700nm處的透射率的譜圖。圖8是表示紫外線遮光深灰色袋在190 700nm處的透射率的譜圖。
具體實施例方式作為本發(fā)明水溶液組合物的有效成分而使用的( -1-(4-氯-5-異喹啉磺酰 基)-3-氨基吡咯烷或(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷可以按照國 際專利公開第W02007/026664號小冊子記載的方法分別制備。上述化合物優(yōu)選以可藥用鹽 的形態(tài)使用。這樣的鹽是常用的無毒性的鹽，可以舉出無機酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、 硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽)或有機酸鹽(例如乙酸鹽、甲基磺酸鹽、甲苯磺酸鹽)等，其中優(yōu) 選氫商酸鹽(例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽)，特別優(yōu)選鹽酸鹽。游離態(tài)的化合物或者其可藥用鹽 可以形成水合物或溶劑化物。對加成的水或溶劑的個數(shù)沒有特別的限定，可以使用任意的 水合物或溶劑化物。與1價的無機酸或有機酸形成鹽的情況下，無機酸或有機酸可以加成到2個，但 是優(yōu)選所加成的1價的無機酸或有機酸的個數(shù)為1個。與2價的無機酸或有機酸形成鹽 的情況下，所加成的2價的無機酸的個數(shù)可以舉出1個或1/2個，但是優(yōu)選為1/2個。最 優(yōu)選的是單鹽酸鹽。例如優(yōu)選為(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷 單 鹽酸鹽和/或(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷 單鹽酸鹽，特別 優(yōu)選(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷 單鹽酸鹽。也有特別優(yōu)選 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷 單鹽酸鹽的其他方式。將加成了 2個1 價的無機酸或有機酸的鹽、或加成了 1個2價的無機酸或有機酸的鹽用于本發(fā)明時，優(yōu)選較 快地制備本發(fā)明的水溶液組合物。作為本發(fā)明的水溶液組合物中優(yōu)選的一種方式，優(yōu)選選自由(S)-l_(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的總質(zhì)量相對于水溶液組 合物的總體積為0. 001 5W/v%的比例的方式，更優(yōu)選為0. 003 0. 5W/v%，特別優(yōu)選為 0. 005 0. 5w/v%。作為本發(fā)明的水溶液組合物中的另一種方式，優(yōu)選選自由(S)-l_(4-氯-5-異喹 啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨 基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的摩爾濃度的總和的下限值 為0. 03mM以上的方式，更優(yōu)選為0. OSmM以上的方式，特別優(yōu)選為0. 14mM以上的方式。作 為該總和的上限值，可以舉出該化合物在該水溶液中處于飽和溶解度以下的方式，優(yōu)選為 140mM以下的方式，特別優(yōu)選為14mM以下的方式。本發(fā)明的水溶液組合物為不含有檸檬酸或其鹽的水溶液組合物，在本發(fā)明的水溶 液組合物的制備中可以使用除了檸檬酸或其鹽以外的PH調(diào)節(jié)劑。作為pH調(diào)節(jié)劑可以使用酸和堿、或者各種緩沖劑，例如可以舉出磷酸或其鹽、硼酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或 其鹽、或者乙酸或其鹽等。優(yōu)選為磷酸或其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽、或硼酸或其 鹽，特別優(yōu)選磷酸或其鹽。也有特別優(yōu)選三(羥甲基)氨基甲烷或其鹽的其他方式?；蛘撸?也有優(yōu)選硼酸或其鹽的其他方式。pH調(diào)節(jié)劑的添加量可以根據(jù)所需要的pH及溶液量適當選擇。作為本發(fā)明的水溶 液組合物的PH，從水溶液組合物的穩(wěn)定性觀點出發(fā)優(yōu)選為pH5 9。另外，從增強降低眼壓 作用的觀點出發(fā)優(yōu)選為PH7以上，進一步，特別優(yōu)選為pH8 9。因此，作為本發(fā)明的水溶液 組合物的pH，7 9為特別優(yōu)選的區(qū)域，pH8 9是最優(yōu)選的pH區(qū)域。本發(fā)明的水溶液組 合物中PH調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度與選自由(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及 其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組 成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的摩爾濃度的總和之比優(yōu)選為1 10 400 1，更優(yōu) 選為1 2 400 1，進一步優(yōu)選為1 2 200 1，特別優(yōu)選為2 1 30 1，特別 非常優(yōu)選為2 1 20 1。18 1附近是優(yōu)選方式之一。本發(fā)明的水溶液組合物中的pH調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度與選自由(S)-1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的摩爾濃度的總和之比在 1 10 5 1附近時，存在相比于所需要的pH偏酸性的可能性，這種情況下，將摩爾濃度 比提高到1 10 5 1以上或者用堿進行pH調(diào)節(jié)即可。作為所述堿優(yōu)選使用固體或高 濃度的水溶液。除了上述pH調(diào)節(jié)劑以外，本發(fā)明的水溶液組合物可以根據(jù)需要添加選自等滲劑、 增稠劑和防腐劑等中的1種或2種以上的制劑用添加劑。作為等滲劑的例子，可以舉出氯化鈉、氯化鉀等。作為增稠劑的例子，可以舉出甲 基纖維素、羧甲基纖維素鈉等。另外，作為防腐劑的例子，可以舉出對羥基苯甲酸甲酯、對羥 基苯甲酸乙酯、苯甲醇、氯丁醇等。對本發(fā)明水溶液的滲透壓沒有特別的限定，通常為200 700m0sm/Kg，優(yōu)選為 200 600m0sm/Kg，相對于生理鹽水的滲透壓比為0. 6 3，特別優(yōu)選為0. 6 2。作為本發(fā)明水溶液組合物優(yōu)選的方式，例如可以舉出含有(S)-1-(4-氯-5-異喹 啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷作為有效成分、不含有檸檬酸或其鹽、且含有除了檸檬酸或 其鹽以外的PH調(diào)節(jié)劑的pH 5 9的水溶液組合物。該水溶液組合物在40°C保存6個月后 或在80°C保存2個月后，( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷的純度為 98%以上，作為滴眼藥具有足夠的穩(wěn)定性。在( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨 基)吡咯烷的生理鹽水溶液中會確認到PH的經(jīng)時的增加，但是在含有pH調(diào)節(jié)劑的本發(fā)明 的水溶液組合物中PH的增加被抑制。通過對含有(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨 基吡咯烷的單鹽酸鹽的本發(fā)明的水溶液組合物進行相同的試驗，可以確認長期保存穩(wěn)定性 和pH維持效果。本發(fā)明水溶液中，準備( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷水溶 液的PH為4、5、6、7、8或9的水溶液，給健康兔子滴眼，經(jīng)時性地測定眼壓，結(jié)果降低兔子眼 壓的作用PH依賴性地增強，即pH越高，降低兔子眼壓的作用越強。對于(S)-l-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷水溶液，通過進行相同試驗也可以確認該作用。
本發(fā)明的水溶液組合物對正常眼壓也可以發(fā)揮優(yōu)異的降低眼壓的作用。因此，含 有本發(fā)明的水溶液組合物的藥物作為用于預防和/或治療青光眼的藥物、用于預防和/或 治療高眼壓癥的藥物等是有用的。作為青光眼，例如可以舉出原發(fā)性開角青光眼、正常眼壓 性青光眼、房水分泌過多性青光眼、高眼壓癥、急性閉角型青光眼、慢性閉角型青光眼、高褶 虹膜綜合征(plateau iris syndrome)、混合型青光眼、類固醇性青光眼、晶體的囊膜性青 光眼、色素性青光眼、淀粉樣蛋白青光眼、新生血管性青光眼、惡性青光眼等。對含有本發(fā)明的水溶液組合物的藥物的給藥途徑?jīng)]有特別的限定，作為特別優(yōu)選 的給藥途徑可以舉出滴眼。因此，含有本發(fā)明的水溶液組合物的滴眼用制劑是本發(fā)明適宜 的方式之一。滴眼劑優(yōu)選制備成無菌制劑，可以通過公知的方法進行減少細菌和/或無菌 過濾等來制備無菌制劑。作為填充有本發(fā)明的水溶液組合物的容器，優(yōu)選350nm以下的紫外線的透射率為 40%以下的容器，更優(yōu)選為30%以下的容器。在本發(fā)明中，作為用于容納填充有水溶液組合物的容器的包裝容器，優(yōu)選350nm 以下的紫外線透射率為20%以下的包裝容器，其中進一步優(yōu)選350nm以下的紫外線透射率 為10%以下的包裝容器，特別優(yōu)選為5%以下，最優(yōu)選為以下。對該包裝容器的形狀也 沒有特別的限定，可以舉出箱狀、袋裝等作為優(yōu)選的例子。在350nm以下的紫外線的透射率為40%以下、優(yōu)選為30%以下的容器中填充本發(fā) 明的水溶液組合物，并且將該容器容納于50nm以下的紫外線透射率為20%以下的、優(yōu)選為 10%以下的包裝容器中的方式是本發(fā)明的特別優(yōu)選的方式。實施例下面通過實施例對本發(fā)明進行更具體的說明，但本發(fā)明的范圍并不限于下述的實 施例。[例1]( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽的制備根據(jù)國際專利公開第W02007/(^6664號小冊子記載的方法，以鹽酸鹽(1. 50g)的 形式得到(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷，將其溶于水(52mL)中。 劇烈攪拌該溶液，在冰冷條件下，緩慢滴入2mol/L氫氧化鈉水溶液(4. 13mL，和光純藥社制 造)。將所得到的懸浮液在室溫下進一步攪拌1小時后，加入二氯甲烷(30mL)，分離有機層。 進一步用二氯甲烷(30mL)萃取水層，將合并的有機層用水(50mL)洗滌，用無水硫酸鎂進行 干燥。在減壓條件下餾去溶劑，在殘渣中加入乙酸乙酯(IOmL)和正己烷(20mL)。將析出的 固體過濾，通過在減壓條件下以50°C加熱干燥20小時，得到了( -1-(4-氯-5-異喹啉磺 ?；?-3-(甲氨基)吡咯烷(845mg)。另外，將濾液在減壓條件下餾去溶劑，在殘渣中加入 乙酸乙酯(3mL)和正己烷(6mL)。將析出的固體過濾，通過在減壓條件下以50°C加熱干燥 一夜，得到了(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷(195mg)。將⑶-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷(1.04g)溶于乙醇 (25mL)中。在室溫下，向該溶液中滴入5mol/L鹽酸(0. 606mL)。在室溫下進一步攪拌8小 時30分鐘后，加入乙醇(20mL)。將析出的固體過濾，用乙醇洗凈后，在減壓條件下以60°C 加熱干燥一夜，從而得到了標題化合物(1.06g)。對于例1所得到的化合物，通過以下的離子交換色譜條件確認氯化物中氯的數(shù) 量，證明每1分子的(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷有1.0個氯離子，可以確認該物質(zhì)是(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷上加成了 1 個鹽酸的鹽。[例2]不含有檸檬酸或其鹽的( -1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡 咯烷單鹽酸鹽水溶液的制備(1)生理鹽水溶液將18g氯化鈉溶于2L蒸餾水中，將其制成溶劑。在12mg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉 磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL溶劑溶解，測定pH。(2) IOmM磷酸緩沖劑(pH6)溶液將0. 78g 二水合磷酸二氫鈉溶于500mL例2 (1)的溶劑中。在50mL該液體中添加 將1. 432g十二水合磷酸氫二鈉溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為6. 0， 將其制成IOmM磷酸緩沖劑(pH6)溶劑。在12mg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL IOmM磷酸緩沖劑(pH6)溶劑進行溶解，確定pH在6附 近。將該溶液作為約0.55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽/IOmM磷酸緩沖劑(pH6)溶液。(3) IOmM磷酸緩沖劑(pH7)溶液將0. 78g 二水合磷酸二氫鈉溶于500mL例2 (1)的溶劑中。在50mL該液體中添加 將1. 432g十二水合磷酸氫二鈉溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為7. 0， 將其制成IOmM磷酸緩沖劑(pH7)溶劑。在12mg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲 氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL IOmM磷酸緩沖劑(pH7)溶劑進行溶解，確定pH在7附 近。將該溶液作為約0.55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽/IOmM磷酸緩沖劑(pH7)溶液。(4) IOmM磷酸緩沖劑(pH8)溶液將0. 78g 二水合磷酸二氫鈉溶于500mL例2 (1)的溶劑中。在50mL該液體中添加 將1. 432g十二水合磷酸氫二鈉溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為8. 0， 將其制成IOmM磷酸緩沖劑(pH8)溶劑。在12mg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲 氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL IOmM磷酸緩沖劑(pH8)溶劑進行溶解，確定pH在8附 近。將該溶液作為約0.55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽/IOmM磷酸緩沖劑(pH8)溶液。(5) IOmM磷酸緩沖劑(pH5)溶液將0. 78g 二水合磷酸二氫鈉溶于500mL例2 (1)的溶劑中。在50mL該液體中添加 將1. 43g十二水合磷酸氫二鈉溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為5. 0，將 其制成IOmM磷酸緩沖劑(pH5)溶劑。在IOmg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨 基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入50mL IOmM磷酸緩沖劑(pH5)溶劑進行溶解，確定pH在5附 近。將該溶液作為約0.55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽/IOmM磷酸緩沖劑(pH5)溶液。(6) IOmM乙酸緩沖劑(pH5)溶液將0. 48g三水合乙酸鈉溶于500mL例2(1)的溶劑中。在50mL該液體中添加將 0. 30g乙酸(100)溶解于500mL例2(1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為5. 0，將其制成IOmM 乙酸緩沖劑(PH5)溶劑。在IOmg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入50mL IOmM乙酸緩沖劑(pH5)溶劑進行溶解，確定pH在5附近。將該溶液作 為約0. 55mM (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽/IOmM乙酸緩 沖劑(pH5)溶液。(7) IOmM硼酸緩沖劑(pH8)溶液將0. 31g硼酸溶于500mL例2 (1)的溶劑中。在50mL該液體中添加將0. 48g十水 合四硼酸鈉溶解于500mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為8. 0，將其制成IOmM硼酸 緩沖劑(PH8)溶劑。在IOmg (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽中加入50mL IOmM硼酸緩沖劑(pH8)溶劑進行溶解，確定pH在8附近。將該溶液作為約 0. 55mM (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)_3_(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽/IOmM硼酸緩沖劑 (pH8)溶液。(8) IOmM硼酸緩沖劑(pH9)溶液將0. 48g十水合四硼酸鈉溶解于500mL例2⑴的溶劑中。在50mL該液體中添加 將0. 31g硼酸溶于500mL例2⑴的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為9. 0，將其制成IOmM硼酸 緩沖劑(PH9)溶劑。在IOmg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸 鹽中加入50mL IOmM硼酸緩沖劑(pH9)溶劑進行溶解，確定pH在9附近。將該溶液作為約 0. 55mM (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?_3_(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽/IOmM硼酸緩沖劑 (pH9)溶液。(9)10mM三(羥甲基)氨基甲烷緩沖劑(pH8)溶液將0. 12g三(羥甲基)氨基甲烷溶于SOmL例2(1)的溶劑中。在該液體中添加通 過準確量取2mL 2mol/L的鹽酸并加入例2(1)的溶液而準確定量為20mL的溶液，將pH調(diào)為 8. 0后，加入例2 (1)的溶劑而定量到IOOmL,將其制成IOmM三(羥甲基)氨基甲烷緩沖劑 (pH8)溶劑。在IOmg(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加 入50mL IOmM三(羥甲基)氨基甲烷緩沖劑(pH8)溶劑進行溶解，確定pH在8附近。將該 溶液作為約0. 55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?_3_(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽/IOmM 三(羥甲基)氨基甲烷緩沖劑(PH8)溶液。[比較例1]含有檸檬酸或其鹽的( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基) 吡咯烷單鹽酸鹽水溶液的制備(1) IOmM檸檬酸緩沖劑(pH4)溶液將1.432g檸檬酸氫二鈉1.5水合物溶于400mL例2(1)的溶劑中。在50mL該液體 中添加將0. 84g檸檬酸一水合物溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為4. 0， 將其制成IOmM檸檬酸緩沖劑(pH4)溶劑。在12mg (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL IOmM檸檬酸緩沖劑(pH4)溶劑進行溶解，確定pH在4 附近。將該溶液作為約0.55mM(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽 酸鹽/IOmM檸檬酸緩沖劑(pH4)溶液。(2) IOmM檸檬酸緩沖劑(pH5)溶液將1.432g檸檬酸氫二鈉1.5水合物溶于400mL例2(1)的溶劑中。在50mL該液體 中添加將0. 84g檸檬酸一水合物溶于400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為5. 0， 將其制成IOmM檸檬酸緩沖劑(pH5)溶劑。在12mg (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲 氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入60mL IOmM檸檬酸緩沖劑(pffi)溶劑進行溶解，確定pH在5附近。將該溶液作為約0.55mM(S)-l-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽 酸鹽/IOmM檸檬酸緩沖劑(pH5)溶液。(3) IOmM檸檬酸-磷酸緩沖劑(pH6)溶液將0. 78g 二水合磷酸二氫鈉和1.05g檸檬酸一水合物溶于500mL例2(1)的溶劑 中。在50mL該液體中添加將1. 43g十二水合磷酸氫二鈉和118g檸檬酸鈉二水合物溶于 400mL例2 (1)的溶劑所得到的溶液，將pH調(diào)為6. 0，將其制成IOmM檸檬酸-磷酸緩沖劑 (pH6)溶劑。在IOmg (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽中加入 50mL IOmM檸檬酸-磷酸緩沖劑(pH6)溶劑進行溶解，確定pH在6附近。將該溶液作為約 0. 55mM(Q-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽/IOmM檸檬酸-磷 酸緩沖劑(PH6)溶液。[試驗例1]6)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷單鹽酸鹽的水 溶液穩(wěn)定性試驗(1)在以下的試驗中，40°C的恒溫器使用IN801 (大和科學株式會社)，50 80°C的恒 溫器使用IS600 (大和科學株式會社)。將例2的(1) (4)以及比較例1的(1)和O)的溶液用孔徑為0.22 μ m的膜濾 器過濾，并分別在18瓶褐色玻璃安瓿中各填充2mL，進行熔封。將這些在40 80°C保存表 1所示的期間。[表1]
權利要求
1.一種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷 及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽 組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，并且不含有檸檬酸或其鹽。
2.如權利要求1所述的水溶液組合物，其中，其含有(S)-l-(4-氯-5-異喹啉磺酰 基)-3-氨基吡咯烷或其可藥用鹽作為有效成分。
3.如權利要求1所述的水溶液組合物，其中，其含有(S)-l-(4-氯-5-異喹啉磺酰 基)-3-(甲氨基)吡咯烷或其可藥用鹽作為有效成分。
4.如權利要求1至3任一項所述的水溶液組合物，其中，可藥用鹽為氫鹵酸鹽。
5.如權利要求4所述的水溶液組合物，其中，可藥用鹽為單鹽酸鹽。
6.如權利要求1至5任一項所述的水溶液組合物，其中，水溶液的pH為5 9。
7.如權利要求6所述的水溶液組合物，其中，其進一步含有除了檸檬酸或其鹽以外的 PH調(diào)節(jié)劑。
8.如權利要求7所述的水溶液組合物，其中，除了檸檬酸或其鹽以外的pH調(diào)節(jié)劑為選 自由磷酸及其鹽、乙酸及其鹽、三(羥甲基)氨基甲烷及其鹽、以及硼酸及其鹽組成的組中 的1種或2種以上的pH調(diào)節(jié)劑。
9.如權利要求7或8所述的水溶液組合物，其中，pH調(diào)節(jié)劑的摩爾濃度與選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的摩 爾濃度之比為1 10 200 1。
10.一種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯 烷及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用 鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，所述水溶液的pH為7 9。
11.如權利要求10所述的水溶液組合物，其中，水溶液的pH為7 9。
12.—種水溶液組合物的穩(wěn)定化方法，所述水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，其中，所述方法包括以下工序在不存在檸檬酸或其鹽的條件下，使用除了檸檬 酸或其鹽以外的PH調(diào)節(jié)劑進行調(diào)整，使pH為5 9。
13.—種水溶液組合物的制備方法，所述水溶液組合物含有選自由(S)-l-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲 氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，并能夠長 期保存，其中，所述方法包括以下工序在不存在檸檬酸或其鹽的條件下，使用PH調(diào)節(jié)劑進 行調(diào)整，使PH為5 9。
14.一種藥物組合物的制備方法，所述藥物組合物中，選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉 磺酰基)-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨 基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)的降低眼壓作用得以增強， 其中，所述方法將所述物質(zhì)制備成PH7 9的水溶液組合物。
15.一種增強物質(zhì)的降低眼壓作用的方法，所述物質(zhì)為選自由(S)-1-(4-氯-5-異喹 啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)，其中，所述方法將該物質(zhì)制 成pH7 9的水溶液來使用。
16.一種水溶液組合物的制備方法，所述水溶液組合物含有降低眼壓作用得到增強的 物質(zhì)，且能夠長期保存，所述物質(zhì)為選自由( -1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯 烷及其可藥用鹽、以及(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用 鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)，所述制備方法包括如下工序在不存在檸檬酸或其 鹽的條件下，使用PH調(diào)節(jié)劑將所述物質(zhì)制備成水溶液組合物，使pH為7 9。
17.—種水溶液組合物，其含有選自由(幻-1_(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯 烷及其可藥用鹽、以及(幻-1-(4_氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽 組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為有效成分，所述水溶液組合物填充在波長為350nm 以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長為350nm以下的紫外線的 透射率為20%以下的包裝容器中的容器中。
18.如權利要求1至17任一項所述的水溶液組合物，其填充在波長為350nm以下的紫 外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為 20%以下的包裝容器中的容器中。
19.如權利要求18所述的水溶液組合物，其中，填充水溶液組合物的容器為滴眼用容器ο
20.如權利要求18或19所述的水溶液組合物，其中，填充水溶液組合物的容器由塑料 制成。
21.一種水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，所述水溶液組合物含有選自由 (S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-氨基吡咯烷及其可藥用鹽、以及( -1-(4-氯-5-異 喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷及其可藥用鹽組成的組中的1種或2種以上的物質(zhì)作為 有效成分，所述光穩(wěn)定化方法包括以下工序?qū)⑺芤航M合物填充在波長為350nm以下的 紫外線的透射率為40%以下的容器中，和/或填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率 為20%以下的包裝容器中的容器中。
22.—種水溶液組合物的光穩(wěn)定化方法，其包括以下工序?qū)嗬?至11任一項 所述的水溶液組合物填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為40%以下的容器中，和 /或填充在波長為350nm以下的紫外線的透射率為20%以下的包裝容器中的容器中。
全文摘要
本發(fā)明提供一種組合物，其是水溶液組合物，含有(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺酰基)-3-氨基吡咯烷或(S)-1-(4-氯-5-異喹啉磺?；?-3-(甲氨基)吡咯烷作為有效成分，并且不含有檸檬酸或其鹽，其具有能室溫保存的高穩(wěn)定性。
文檔編號A61K9/08GK102099037SQ200980128110
公開日2011年6月15日 申請日期2009年7月24日 優(yōu)先權日2008年7月25日
發(fā)明者片山和彥, 神澤義仁, 西尾文秀 申請人:旭化成制藥株式會社