專利名稱：超聲介導(dǎo)的藥物遞送的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及通過(guò)應(yīng)用超聲來(lái)介導(dǎo)的對(duì)治療藥劑的施予和遞送。
背景技術(shù)：
超聲激活帶藥顆粒的治療用途是可能用于各種臨床應(yīng)用的新興技術(shù)。在超聲對(duì)比 成像和藥物遞送領(lǐng)域中，常規(guī)(未靶向)造影劑和靶向造影劑都可以使用。對(duì)于非部位特 異性造影劑而言，可以通過(guò)在感興趣區(qū)域精確地聚焦超聲能量來(lái)實(shí)現(xiàn)靶向藥物遞送。超聲 造影劑的直徑通常介于0. 1和8 μ m之間，其增大來(lái)自血池的回波振幅并能夠檢測(cè)到甚至小 如毛細(xì)血管的血管。使用超聲介導(dǎo)的藥物遞送的基本原理基于對(duì)部位特異性應(yīng)用的需求，例如器官或 組織特異性、腫瘤特異性或凝塊特異性藥物治療?？梢酝ㄟ^(guò)各種不同的方式將藥物摻入到 能夠超聲激活的顆粒(微泡、納米顆粒和脂質(zhì)體)中。利用這種技術(shù)進(jìn)行靶向藥物遞送可 能對(duì)于不需要大藥物有效載荷獲得生物效應(yīng)的高度活性藥物是最有用的。很多化療治療藥 劑、蛋白質(zhì)、基于基因的藥物、血栓溶解劑和其他治療藥劑對(duì)于利用超聲和靶向聲學(xué)活性載 體遞送具有充分大活性。隨著新的靶向和藥物釋放規(guī)劃策略的開(kāi)發(fā)，超聲活性顆?？赡艹?為用于靶向治療的重要治療賦形劑。癌癥和心血管疾病一起占美國(guó)所有死亡人數(shù)的57%以上。這些疾病通常限于局 部，通過(guò)諸如手術(shù)和輻射治療的局部治療常常能夠緩解。很多藥物和輻射對(duì)正常組織都有 副作用，這導(dǎo)致存活率和生活質(zhì)量降低。很多現(xiàn)有藥物的副作用可以通過(guò)將其效應(yīng)局限在 疾病部位來(lái)減輕。另一方面，新興形式的采用基因技術(shù)的治療常常不是受限于副作用，而是 受限于遺傳物質(zhì)對(duì)靶細(xì)胞內(nèi)部的低遞送效率。正在開(kāi)發(fā)很多生物化學(xué)技術(shù)以加強(qiáng)定位并提高治療藥劑的吸收。諸如單克隆抗體 的靶向分子有希望提供極好的特異性。設(shè)計(jì)出其他微觀構(gòu)造來(lái)封裝治療藥劑并在一定條件 下，例如檢測(cè)到疾病特有分子種類時(shí)局部釋放它們。然而，這樣的方法大部分由于交互生物 過(guò)程幾乎難控制的復(fù)雜性而仍然無(wú)法實(shí)用。超聲提供了一種復(fù)雜生物過(guò)程的替代方式來(lái)控制治療藥劑的釋放或激活。某些 治療藥劑的遞送體，例如微泡和納米小滴，可以通過(guò)適當(dāng)?shù)某暠挥|發(fā)，以釋放它們的內(nèi)容 物。在基因遞送的情況下，其中低效力比副作用更成為問(wèn)題，甚至不需要將治療藥劑封裝 到微泡中。簡(jiǎn)單地將氣泡與藥劑混合可能足以實(shí)現(xiàn)更大效力。這種效果的最可能機(jī)制是， 當(dāng)氣泡在超聲場(chǎng)中振蕩時(shí)，微觀流體運(yùn)動(dòng)將治療藥劑驅(qū)動(dòng)到細(xì)胞中或細(xì)胞膜中臨時(shí)的開(kāi)孔 中，使分子能夠自由運(yùn)動(dòng)。還知道，在存在微泡的情況下，超聲能夠打開(kāi)血腦屏障，允許藥物 到達(dá)腦中的靶細(xì)胞(Hynynen，Harvard MedicalSchool)。在期望的劑量范圍之內(nèi)給予所有治療藥物。低于這個(gè)范圍，不會(huì)實(shí)現(xiàn)期望的治療 效果；高于這個(gè)范圍，可能產(chǎn)生不希望有的毒效應(yīng)。微泡介導(dǎo)藥物遞送技術(shù)一般是為了改 善對(duì)遞送過(guò)程的控制。然而，至今還沒(méi)有測(cè)量遞送到靶標(biāo)部位的實(shí)際劑量水平的技術(shù)，無(wú)論 是治療之后的靜態(tài)測(cè)量還是治療期間的連續(xù)或重復(fù)測(cè)量。沒(méi)有這種信息，將來(lái)的臨床醫(yī)生將不得不“盲目地”執(zhí)行這些新型醫(yī)療過(guò)程。超聲通常用于釋放治療藥劑或使治療藥劑被 靶組織吸收。有若干因素影響著超聲能量的精確遞送，從而在患病區(qū)域中觸發(fā)期望的效果。 由于內(nèi)臟器官運(yùn)動(dòng)(例如心跳)或患者總體運(yùn)動(dòng)，患病區(qū)域通常是運(yùn)動(dòng)的?；颊呱眢w中填 充了脂肪、骨骼、空氣和流體的區(qū)域也會(huì)在超聲束到達(dá)靶標(biāo)部位之前改變或劣化超聲束。因 此，實(shí)時(shí)或反復(fù)調(diào)節(jié)超聲啟動(dòng)裝置是實(shí)現(xiàn)最佳治療必須的。關(guān)于超聲介導(dǎo)的藥物遞送的參考文獻(xiàn)是US 2003/0204141。在此描述了一種方法 和系統(tǒng)，用于通過(guò)進(jìn)行聲能的治療性傳輸增強(qiáng)治療藥劑吸收并對(duì)區(qū)域成像以利用相同的換 能器和超聲系統(tǒng)幫助指導(dǎo)治療。至于該方法的藥物遞送部分，本參考文獻(xiàn)僅僅解決了超聲 介導(dǎo)本身的問(wèn)題。成像也是已知的例如靶組織成像。

發(fā)明內(nèi)容
提供一種能夠最佳設(shè)置藥劑劑量水平的超聲介導(dǎo)遞送治療藥劑的方法會(huì)是有利 的。進(jìn)一步有利的是提供一種允許對(duì)藥物遞送進(jìn)行更準(zhǔn)確空間控制的超聲介導(dǎo)遞送治療藥 劑的方法。具體而言，希望提供一種能夠提高靶向精確度和治療藥劑釋放效率的超聲介導(dǎo) 遞送治療藥劑的方法。為了更好地解決以上需求中的至少一個(gè)，本發(fā)明在一個(gè)方面中提供了一種向哺乳 動(dòng)物、特別是人遞送治療藥劑的方法，包括(i)施予超聲顆粒，在受到超聲作用時(shí)所述超聲 顆粒發(fā)生物理變化，(ii)施予超聲劑型的治療藥劑能夠通過(guò)施加超聲實(shí)現(xiàn)治療藥劑的釋 放，(iii)施加超聲以實(shí)現(xiàn)超聲顆粒中的至少一些的物理變化，以及(iV)施加超聲以刺激 治療藥劑的釋放，其中，超聲顆粒經(jīng)受對(duì)其包括回波和/或發(fā)射的聲響應(yīng)的檢測(cè)。在這里，檢測(cè)聲學(xué)性質(zhì)允許在調(diào)諧與借助超聲劑型遞送治療藥劑相關(guān)的一個(gè)或多 個(gè)參數(shù)中使用所獲得的超聲顆粒聲學(xué)性質(zhì)變化的信息。應(yīng)當(dāng)指出，檢測(cè)聲學(xué)性質(zhì)是指一個(gè)物理步驟，其中，作為一個(gè)技術(shù)措施，用檢測(cè)器 (一般是超聲成像系統(tǒng))檢測(cè)受到超聲作用之前、期間或之后的顆粒。通常借助適當(dāng)?shù)能浖?支持的方法，使用計(jì)算機(jī)作為技術(shù)手段來(lái)解釋從這個(gè)檢測(cè)接收的信息并加以進(jìn)一步利用。本發(fā)明在另一方面中提供了一種如上所述的方法，其中，兩組超聲顆粒被施予并 受到超聲作用，一組被檢測(cè)聲學(xué)性質(zhì)，另一組包括并釋放治療藥劑。目的是獲得兩組顆粒的 混合物，第一組針對(duì)成像進(jìn)行優(yōu)化，第二組經(jīng)優(yōu)化以提供治療劑量。根據(jù)另一方面，該方法可以類似地包含用于成像目的和治療目的的兩組顆粒。不 過(guò)，可以利用成像藥劑對(duì)血管系統(tǒng)的效應(yīng)；血管在身體內(nèi)的布置。這些藥劑常常被設(shè)計(jì)成自 由振蕩，這樣一來(lái)，在注射之后與血管壁有很大程度的交互。已經(jīng)觀察到這種交互可能導(dǎo)致 血管通透性增大。本發(fā)明目的是允許一個(gè)氣泡群體在激活第二組氣泡進(jìn)行藥物或治療釋放 之前增強(qiáng)成像和通透性。在又一方面中，本發(fā)明提供了這樣一種方法，其中，施予具有至少兩個(gè)不同水平聲 學(xué)性質(zhì)的顆粒的混合物，一個(gè)水平與作為成像示蹤劑的效果相關(guān)，另一種用于藥物釋放。本發(fā)明還提供了供任何上述方法中使用的超聲顆粒。而且，本發(fā)明提供了一種組 成，該組成包括包含治療藥劑的超聲劑型，以供任何上述方法中使用。本發(fā)明還提供了一種適于執(zhí)行上述方法的系統(tǒng)。施予超聲顆粒和超聲劑型通常是通過(guò)靜脈內(nèi)施予，但不排除其他類型的施予(例如，施加到體腔中或動(dòng)脈內(nèi)或淋巴系統(tǒng)內(nèi))。本發(fā)明的詳細(xì)描述在寬泛的意義上，可以結(jié)合通過(guò)施加超聲能量(超聲)影響治療藥劑的釋放的任 何方法描述本發(fā)明。根據(jù)本發(fā)明，在這樣的方法中，包括了新穎的步驟，其中獲得關(guān)于能由 超聲激活的被施予顆粒相關(guān)行為的信息，并將這樣獲得的信息用于調(diào)節(jié)釋放治療藥劑的超 聲介導(dǎo)顆粒的行為中。由處于主動(dòng)脈沖_回波模式或被動(dòng)只接收模式的超聲檢測(cè)器檢測(cè)并量化聲學(xué)性 質(zhì)的變化，例如形式為非線性超聲信號(hào)的回波和/或發(fā)射。結(jié)合對(duì)每單位量載體的治療藥 劑量的先驗(yàn)知識(shí)，將所檢測(cè)的信號(hào)或信號(hào)變化轉(zhuǎn)換成所遞送藥劑劑量水平的估計(jì)?？梢噪S 著時(shí)間，從被治療器官和相鄰器官的不同區(qū)域收集并積累劑量水平的多個(gè)獨(dú)立估計(jì)，以構(gòu) 建出治療進(jìn)度的完整、動(dòng)態(tài)圖片。治療系統(tǒng)能夠以人可以理解的格式顯示劑量信息，臨床醫(yī)師或操作員能夠使用該 信息來(lái)調(diào)整、優(yōu)化或終止治療程序?；蛘?，治療系統(tǒng)能夠采用算法控制藥劑釋放過(guò)程，使得 遞送到一區(qū)域的最佳劑量與患病器官理想地匹配。為了正確理解這里參考聲學(xué)性質(zhì)檢測(cè)披露的本發(fā)明的構(gòu)思，首先對(duì)描述本發(fā)明使 用的各種術(shù)語(yǔ)給出解釋。可以應(yīng)用本發(fā)明的哺乳動(dòng)物、尤其是人，以下簡(jiǎn)稱為“人”。MM在現(xiàn)有技術(shù)中公知超聲是能夠用于(例如對(duì)子宮中的胎兒)成像的聲能。越來(lái)越 多地還將超聲描述為能夠通過(guò)影響超聲敏感載體的物理性質(zhì)來(lái)實(shí)現(xiàn)藥物釋放的外部能量 源。通常利用發(fā)送(和接收)超聲波的換能器探頭施加超聲。在使用超聲激活藥物遞 送時(shí)，基本要求是可以將超聲波發(fā)射到人體中(即，這里接收的重要性在其次)。在執(zhí)行本 發(fā)明時(shí)，這樣提供治療施加器，用于向人體中發(fā)射超聲。例如，在WO 2006/131840中描述了 這樣的施加器。作為超聲的治療應(yīng)用的一般優(yōu)勢(shì)，將優(yōu)選采用不僅用于向身體中發(fā)射超聲，而且 能夠?qū)ι眢w組織等(例如腫瘤或血塊)成像的設(shè)備。為此，可以使用上述US 2003/0204141 中描述的設(shè)備，或任何其他超聲成像設(shè)備。這樣的設(shè)備是現(xiàn)有技術(shù)中已知的，例如在US 2007/0255117、US 6527718、US7358226、WO 2006/131840 中描述的。超聲顆粒這一術(shù)語(yǔ)一般是指諸如微泡、微顆粒、納米顆粒、微型膠囊或納米膠囊的顆粒，其 共同點(diǎn)是在施加超聲時(shí)它們發(fā)生物理變化。這種變化能夠影響例如顆粒的物理狀態(tài)(例如 它們能夠熔化)或其完整性(例如超聲介導(dǎo)破壞微泡)或形狀/尺寸(例如它們的大小能 夠振蕩)或孔隙度(例如，它們能夠使得其有效載荷暫時(shí)可為周圍介質(zhì)所用)。能夠被超聲激活的顆粒(以下簡(jiǎn)稱超聲顆粒)包括氣態(tài)微泡的水懸浮液。這些有 利地表現(xiàn)出氣體(例如空氣)和周圍水介質(zhì)之間聲阻抗的大差異。這樣的微泡能夠?qū)⒊?信號(hào)增強(qiáng)高達(dá)幾百倍。在如下綜述文章中給出了超聲造影劑發(fā)展的詳細(xì)描述c. J. Harvey 等人 Eur. Radiol.第 11 卷第 675-689 頁(yè)(2001)和 J-M. Correas 等人 Eur. Radiol.第 11 卷第1316-1328頁(yè)(2001)。對(duì)這些微泡有尺寸要求；它們必須可在靜脈內(nèi)注射，且小到足 以通過(guò)大部分組織的毛細(xì)血管；即，它們必須小于大約8微米。然而，非常小的微泡(大約1微米)不是非常容易產(chǎn)生回波，因此必須做出折衷。為了擁有高的回波反射性但仍能夠 通過(guò)大部分組織的毛細(xì)血管，3-4微米被認(rèn)為是最佳尺寸(A. L. Klibanov的“Ultrasound Contrast Agents -Development ofthe field and current status"in Topics in Current Chemistry 第 222 卷第 73 頁(yè)，Springer-Verlag Berlin, Heidelberg(2002))。此外，顆粒 的尺寸控制著顆粒的最佳成像頻率或共振，因此優(yōu)選選擇2到4微米直徑的顆粒，因?yàn)楣舱?位于1到IOMHz的醫(yī)療診斷成像頻率范圍中。早期公開(kāi)利用超聲成像造影劑藥物遞送的是WO 97/33474。在這里解釋微泡將如 何在超聲影響下空化，結(jié)果，將釋放出結(jié)合的生物活性藥劑并從而能夠遞送到靶標(biāo)部位。除 了 WO 97/33474中描述的微泡之外，在現(xiàn)有技術(shù)中公開(kāi)了很多其他適當(dāng)?shù)念w粒。例如，參 考TO 2005/039750，其描述了通過(guò)在水溶液中混合聚合電解質(zhì)微凝膠體和膠體制造的核 殼微顆粒。美國(guó)專利5487390和5562099分別描述了通過(guò)與多價(jià)離子接觸以離子移變方 式使合成聚合電解質(zhì)凝膠化而形成的、用于超聲成像的填充氣體和填充造影劑的聚合微型 膠囊。WO 89/06978描述了由包含直鏈淀粉或合成可生物降解的聚合物的微顆粒構(gòu)成的 超聲造影劑。EP 0441468描述了由微顆粒構(gòu)成的超聲造影劑，該微顆粒的顆粒直徑從0.1 到40微米，由可生物降解的聚合物構(gòu)成，可以從可聚合醛(polymerisabIe aldehyde)和 沸點(diǎn)低于60°C的氣體和/或液體獲得這種可生物降解的聚合物。EP 0576519描述了包括 填充氣體的囊泡的超聲造影劑，該囊泡被描述為“微型氣球”，包括由單原子層或一個(gè)或多 個(gè)非蛋白質(zhì)交聯(lián)的或聚合化的兩性分子基團(tuán)(amphiphilicmoiety)封裝的氣體微泡。US 2002/0150539和US 2005/0123482描述了填充氣態(tài)前體的脂質(zhì)體，適于用作超聲成像的造 影劑或用作藥物遞送劑。W000/72757描述了固定于表面的微泡，以供在超聲造影劑和藥物 遞送劑中使用。WO 2007/010442中描述了供在超聲介導(dǎo)藥物遞送中使用的部分填充了氣體 或氣體前體的聚合顆粒。在US 2006/0002994中描述了具有增強(qiáng)的超聲響應(yīng)性的脂質(zhì)體， 其適于超聲介導(dǎo)的藥物遞送，該脂質(zhì)體基于包含乙二醇聚合物或低聚物的表面活性摻雜劑 的摻入。超聲劑型這個(gè)術(shù)語(yǔ)是指基本與上文所述相同類型的超聲顆粒，增加的特征是包括治療藥 劑。例如，可以通過(guò)(例如共價(jià)地)化學(xué)相互作用或通過(guò)物理相互作用(例如吸收)將治 療藥劑結(jié)合到超聲顆粒。也可以將治療藥劑摻入超聲顆粒的腔中。還可以想到，僅僅通過(guò) 混合在一起而使超聲顆粒包括治療藥劑。治療藥劑這個(gè)術(shù)語(yǔ)是指對(duì)通過(guò)超聲介導(dǎo)施予有用的任何生物活性藥劑。這包括用于治療疾 病或失調(diào)的真正治療藥劑以及用于防止疾病或失調(diào)發(fā)生或惡化的預(yù)防藥劑。它還包括諸如 質(zhì)粒DNA或siRNA的遺傳物質(zhì)。因此，考慮在本發(fā)明的背景中用作生物活性藥劑的化合物包括具有治療或預(yù)防效 果的任何化合物。它可以是影響或參與組織生長(zhǎng)、細(xì)胞生長(zhǎng)、細(xì)胞分化的化合物，能夠引起 諸如免疫響應(yīng)的生物作用的化合物，或者能夠在一種或多種生物過(guò)程中發(fā)揮任何其他作用 的化合物。范例的非限制性列表包括抗微生物藥劑(包括抗菌藥劑、抗病毒藥劑和抗真菌 藥劑)、抗病毒藥劑、抗腫瘤藥劑、凝血抑制劑、抗血栓形成藥劑、溶解血栓藥劑、纖維蛋白溶 解藥劑、血管痙攣抑制劑、鈣通道阻滯劑、血管擴(kuò)張劑、抗高血壓藥劑、抗微生物藥劑、抗生素、表面糖蛋白受體抑制劑、抗血小板藥劑、抗有絲分裂劑、微管抑制劑、抗分泌藥劑、肌動(dòng) 蛋白抑制劑、改型抑制劑、抗代謝藥物、抗增殖劑(包括抗血管生成藥劑)、抗癌化療藥劑、 抗炎類固醇或非類固醇抗炎藥劑、免疫抑制藥劑、生長(zhǎng)激素拮抗劑、生長(zhǎng)因子、多巴胺拮抗 劑、放療藥劑、細(xì)胞外基質(zhì)成分、ACE抑制劑、自由基清除劑、螯合劑、抗氧化劑、抗聚合酶和 光動(dòng)力學(xué)治療藥劑?？梢杂砂被釘?shù)量指代較小的肽(例如，二肽、三肽、四肽)。酰胺鍵數(shù)量較小的肽 也可稱為寡肽(最多50個(gè)氨基酸)，而較高數(shù)量(超過(guò)50個(gè)氨基酸)的肽可以稱為多肽或 蛋白質(zhì)。除了是氨基酸殘基的聚合物之外，某些蛋白質(zhì)還可以以所謂的四級(jí)結(jié)構(gòu)為特征，即 未必通過(guò)酰胺鍵化學(xué)鏈接而是通過(guò)本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的力，例如靜電力和范德華力鍵合 的若干多肽的凝聚體。這里使用的術(shù)語(yǔ)肽、蛋白質(zhì)或其混合體包括所有上述可能。通常，根據(jù)其生物活性選擇蛋白質(zhì)和/或肽。根據(jù)所選聚合物的類型，本過(guò)程可獲 得的產(chǎn)品高度適于蛋白質(zhì)和肽的受控釋放。在具體實(shí)施例中，蛋白質(zhì)或肽是生長(zhǎng)因子。可以有利地包含在帶負(fù)載聚合物中的肽或蛋白質(zhì)或包括肽或蛋白質(zhì)的實(shí)體的其 他范例包括但不限于免疫原性的肽或免疫原性的蛋白質(zhì)，其包括，但不限于如下毒素，例如白喉毒素和破傷風(fēng)毒素。病毒表面抗原或病毒的部分，例如腺病毒、埃伯斯坦-巴爾(EB)病毒、甲型肝炎病 毒、乙型肝炎病毒、皰疹病毒、HIV-1、HIV-2、HTLV-III、流感病毒、乙型腦炎病毒、麻疹病毒、 乳頭狀瘤病毒、副粘病毒、脊髓灰質(zhì)炎病毒、狂犬病病毒、風(fēng)疹病毒、牛痘(天花)病毒和黃 熱病毒。細(xì)菌性表面抗原或細(xì)菌的部分，例如百日咳桿菌、幽門螺桿菌、破傷風(fēng)桿菌、白喉 棒狀桿菌、大腸桿菌、流感嗜血桿菌、克雷伯氏菌屬、嗜肺軍團(tuán)菌、牛型分枝桿菌、麻風(fēng)分枝 桿菌、結(jié)核桿菌(Mycrobacteriumtuberculosis)、淋病奈瑟菌、腦膜炎奈瑟菌、變形桿菌、銅 綠假單胞菌、沙門氏菌、志賀氏菌屬、金黃色葡萄球菌、化膿性鏈球菌、霍亂弧菌和鼠疫耶爾 森氏菌。致病寄生蟲表面抗原或寄生蟲部分例如間日瘧原蟲(瘧疾)、惡性瘧原蟲(瘧 疾)、卵形瘧原蟲(瘧疾)、三日瘧原蟲(瘧疾)、熱帶利什曼原蟲(利什曼病)、杜氏利什 曼原蟲(利什曼病)、巴西利什曼原蟲(Leishmaniabranziliensis)(利什曼病)、羅得西 亞錐蟲(Trypanosoma rhodescense)(昏睡病)、岡比亞錐蟲(昏睡病)、克氏錐蟲(查格 斯氏病)、曼氏血吸蟲(血吸蟲病)、埃及血吸蟲(Schistosomoma haematobium)(血吸蟲 病(schistomiasis))、日本血吸蟲(血吸蟲病)、旋毛蟲(旋毛蟲病)、十二指腸類圓線 蟲(Stronglyloides duodenale)(十二指腸鉤蟲病)、十二指腸鉤蟲線蟲(Ancyclostoma duodenale)(十二指腸鉤蟲病)、美洲鉤蟲(十二指腸鉤蟲病)、班氏絲蟲(絲蟲病)、馬 來(lái)絲蟲(絲蟲病)、羅阿絲蟲(絲蟲病)、雙瓣線蟲(絲蟲病)、麥地那絲蟲(Dracuncula medinensis)(絲蟲病)和旋盤尾絲蟲(絲蟲病)。免疫球蛋白，例如IgG、IgA、IgM、抗狂犬病免疫球蛋白和抗牛痘免疫球蛋白?？苟舅?，例如肉毒抗毒素、白喉抗毒素、氣性壞疽抗毒素、破傷風(fēng)抗毒素。引起對(duì)口蹄疫的免疫響應(yīng)的抗原。激素和生長(zhǎng)因子，例如促卵泡激素、催乳素、血管生成素、表皮生長(zhǎng)因子、降鈣 素、促紅細(xì)胞生成素、促甲狀腺素釋放激素、胰島素、生長(zhǎng)激素、胰島素樣生長(zhǎng)因子1和2、
7骨骼生長(zhǎng)因子、人絨毛膜促性腺激素、促黃體生成激素、神經(jīng)生長(zhǎng)因子、促腎上腺皮質(zhì)激 素(ACTH)、促黃體生成激素釋放激素(LHRH)、甲狀旁腺激素(PTH)、促甲狀腺素釋放激素 (TRH)、加壓素、膽囊收縮素和促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素；細(xì)胞因子，例如干擾素、白細(xì)胞 間介素、集落刺激因子和腫瘤壞死因子纖溶酶，例如尿激酶、腎纖溶酶原激活劑；以及凝 血因子，例如蛋白質(zhì)C、因子VIII、因子IX、因子VII和抗凝血酶III。其他蛋白質(zhì)或肽的范例是白蛋白、心房利鈉因子、腎素、超氧化物歧化酶、α 1-抗 胰蛋白酶、肺表面活性物質(zhì)蛋白、桿菌肽、抑氨肽酶B素、環(huán)孢素(cydosporine)、δ睡眠 誘導(dǎo)肽(DSIP)、內(nèi)啡肽、胰高血糖素、短桿菌肽、黑素細(xì)胞抑制因子、神經(jīng)降壓素、催產(chǎn)素、 生長(zhǎng)抑素(somostatin)、壬肽抗壓素(terprotide)、血清胸腺因子、胸腺素、DDAVP、皮啡 肽、蛋氨酸-腦啡肽、肽聚糖、飽滿素(satietin)、胸腺五肽、纖維蛋白降解產(chǎn)物、去腦啡肽 (des-enkephalin)-a-內(nèi)啡肽、促性腺激素釋放激素、醋酸亮丙瑞林、a -MSH和美克法胺?？鼓[瘤藥劑，例如六甲聚腈胺(altretamin)、氟脲嘧啶、安吖啶(amsacrin)、羥 基脲、天冬酰胺酶、異環(huán)磷酰胺(ifosfamid)、博萊霉素、環(huán)己亞硝脲(Iomustin)、白消 安、馬法蘭、苯丁酸氮芥、疏基嘌呤、氮芥(chlormethin)、甲氨蝶呤、順鉬、絲裂霉素、環(huán)磷 酰胺、甲基芐胼、阿糖胞苷、替尼泊甙(teniposid)、氮烯咪胺(dacarbazin)、塞替哌、放 線菌素D、硫鳥(niǎo)嘌呤(tioguanin)、柔紅霉素、曲奧舒凡(treosulphan)、阿霉素、硫替哌 (tiophosphamide)、雌莫司汀(estramucin)、長(zhǎng)春花堿、依托格魯(etoglucide)、長(zhǎng)春新 堿、依托泊苷(etoposid)、長(zhǎng)春地辛和紫杉醇?？刮⑸锼巹┌股?，例如氨芐青霉素、乙氧萘青霉素、羥氨芐青霉素、苯唑青霉素、唑酮氨芐青 霉素、青霉素G、羧芐青霉素、苯氧甲基青霉素、雙氯青霉素、苯氧乙基青霉素、氟氯苯唑青霉 素、氧哌嗪青霉素、氮卓脒青霉素、磺芐青霉素、甲氧苯青霉素、羧噻吩青霉素、硫苯咪唑青 霉素、頭孢菌素頭孢氯氨芐、頭孢噻吩酸、頭孢羥氨芐、頭孢匹林、頭孢羥唑、頭孢拉定、頭 孢曲嗪、頭孢磺吡芐(cefsulodine)、頭孢唑啉、頭孢噻甲羧肟(ceftazidim)、頭孢氨甲苯 唑(ceforanide)、頭孢曲松(ceftriaxon)、頭孢甲氧噻吩、頭孢呋辛、頭孢乙晴、拉氧頭孢 和頭孢氨芐。氨基糖苷類，例如丁氨卡那霉素、新霉素、雙去氧卡那霉素(dibekacyn)、卡那 霉素(kanamycin)、慶大霉素、奈替米星(netilmycin)、托普霉素。大環(huán)內(nèi)酯類，例如兩性霉 素B、新生霉素、桿菌肽、制霉菌素、克林霉素、多粘菌素、粘菌素、螺旋霉素、紅霉素、壯觀霉 素、林可霉素、萬(wàn)古霉素。四環(huán)素類，例如金霉素、土霉素、去甲金霉素、氫吡四環(huán)素、脫氧土 霉素、四環(huán)素和米諾環(huán)素。其他抗生素例如是氯霉素、利福霉素、利福平和甲砜霉素?；熕巹├缡腔前奉愃幬铩⒒前粪奏?sulfamethizol)、磺胺甲噻二唑、磺胺二 甲氧基嘧啶、磺胺甲基異惡唑、磺胺二甲基嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺甲氧噠嗪、磺胺二甲異 惡唑、磺胺苯吡唑(sulfaphenazol)、磺胺林、磺胺二甲基異嘧啶(sulfisomidin)、磺胺甲 嘧啶、磺胺異惡唑和具有磺胺甲基異惡唑或磺胺美曲的甲氧卡氨嘧啶。尿路殺菌劑，例如甲胺、喹諾酮(諾氟沙星、西諾沙星)、萘啶酮酸、硝基化合物(呋 喃妥因、硝呋醇)和奧索利酸。用于厭氧性感染的藥物，例如甲硝唑。用于結(jié)核病的藥物，例如氨基水楊酸、異煙胼、環(huán)絲氨酸、利福平、乙胺丁醇、硫卡 利特、乙硫異煙胺和紫霉素。
用于麻風(fēng)病的藥物，例如胺苯硫脲、利福平、氯苯吩嗪、阿地砜鈉和對(duì)位氨基雙苯 砜(DDS，氨苯砜)。抗真菌藥劑，例如兩性霉素B、酮康唑、克霉唑、咪康唑、益康唑、游霉素、氟胞嘧啶、 制霉菌素(nystatine)和灰黃霉素?？共《舅巹?，例如阿昔洛維、碘苷、三環(huán)癸胺(amantidine)、美替沙腙、阿糖胞苷、 阿糖腺苷和更昔洛韋。變形蟲病的化學(xué)治療藥物，例如氯喹、雙碘喹啉、氯碘羥喹、甲硝唑、去氫吐根堿、 巴龍霉素、二氯尼特、糠酸替硝唑和吐根堿?？汞懠菜巹缏揉?、乙胺嘧啶、羥基氯喹、奎寧、甲氟喹、磺胺多辛/乙胺嘧啶、 噴他脒、蘇拉明鈉、伯氨喹、甲氧卡氨嘧啶和氯胍。抗蠕蟲藥劑，例如酒石酸氧銻鉀、硝噻噠唑、二巰基琥珀酸銻鈉、奧沙尼喹、芐酚 寧、哌嗪、雙氯酚、吡喹酮、乙胺嗪、雙羥萘酸噻嘧啶(pyrantelparmoate)、海恩酮、撲蟯喹 (pyrivium pamoat)、左旋咪唑、睇波芬、甲苯咪唑、四咪唑、美曲磷酯、噻苯達(dá)唑和氯硝柳胺?？寡装Y藥劑，例如乙酰水楊酸、甲芬那酸、阿氯芬酸(aclofenac)、萘普生、偶氮丙 唑酮(azopropanone)、尼氟滅酸、芐達(dá)明、羥布宗、雙氯芬酸、吡羅昔康、非諾洛芬、吡洛芬、 氟比洛芬、水楊酸鈉(sodium salicyclate)、萘普生舒林酸(ibuprofensulindac)、吲哚美 辛、噻洛芬酸、酮洛芬和托美汀。抗痛風(fēng)藥劑，例如秋水仙堿和別嘌醇。在中心起作用的(阿片樣物質(zhì))止痛劑，例如阿芬太尼、美沙酮、苯腈米特、嗎啡、 丁丙諾啡(buprenorfine)、尼可嗎啡、布托啡諾(butorfanol)、噴他佐辛、可待因、哌替啶、 右旋嗎酰胺、哌腈米特(piritranide)、右丙氧芬、舒芬太尼和芬太奴。局部麻醉劑，例如阿替卡因(articaine)、甲哌卡因、丁哌卡因、丙胺卡因、依替卡 因、普魯卡因、利多卡因和丁卡因。用于帕金森病的藥物，例如三環(huán)癸胺(amantidine)、苯海拉明、阿樸嗎啡、愛(ài)普杷 嗪、甲磺酸苯扎托品、麥角腈(Iergotril)、比哌立登、左旋多巴、溴麥角環(huán)肽、麥角乙脲、卡 比多巴、甲哌噻噸(metixen)、氯苯沙明、奧芬那君、賽克立明、丙環(huán)定、右芐替米特和苯海索。中心活性的肌肉松弛劑，例如巴氯芬、卡立普多、氯美扎酮、氯唑沙宗、環(huán)苯扎林、 丹曲林、地西泮、非巴氨酯、美芬諾酮(mefenoxalone)、美芬辛、美他沙酮(metoxalone)、美 索巴莫和托哌酮。皮質(zhì)類固醇，包括鹽皮質(zhì)類固醇，例如皮質(zhì)醇、去氧皮質(zhì)酮和氟氫化可的松。糖皮質(zhì)類固醇，例如倍氯米松、培他米松、可的松、地塞米松、氟輕松、醋酸氟輕松、 氟可龍、氟米龍、氟潑尼龍、氟氫縮松(flurandrenolide)、哈西奈德、氫化可的松、甲羥松、 甲潑尼松、帕拉米松、潑尼松龍、強(qiáng)的松和曲安西龍(曲安奈德)。男性激素包括治療中所使用的男性激素類固醇，例如達(dá)那唑(danazole)、氟甲睪酮、美睪酮、甲 基睪丸素、睪丸激素及其鹽。
治療中所使用的合成代謝類固醇，例如卡普睪酮、諾龍及其鹽、屈他雄酮、氧甲氫 龍、乙雌烯醇、羥甲烯龍、甲雄烯二醇、康力龍、去氫甲睪酮和睪內(nèi)脂。抗雄激素物質(zhì)，例如醋酸環(huán)丙氯地孕酮。雌激素包括治療中所使用的雌激素類固醇，例如己烯雌酚、雌二醇、雌三醇、乙炔 雌二醇、美雌醇和炔雌醚?？勾萍に?，例如氯烯雌醚、克羅米酚、乙胺氧三苯醇(ethamoxytriphetol)、萘福昔
定和三苯氧胺。孕酮，例如烯丙雌醇、去氧孕烯、地美炔酮、去氫孕酮、乙雌烯醇 (ethinylestrenol)、j^·^ 、雙Hj^i若酉享(ethynadiol diacetate)(etynodiol) > 羥孕酮、左炔諾孕酮、炔雌烯醇、甲羥孕酮、甲地孕酮、炔諾酮、去甲基脫氫羥孕酮、異炔諾 酮、諾炔孕酮和黃體酮。甲狀腺藥物包括治療中所使用的甲狀腺藥物，例如左旋甲狀腺素和碘塞羅寧。治療中所使用的抗甲狀腺藥劑，例如卡比馬唑、甲巰咪唑、甲硫氧嘧啶和丙硫氧嘧 啶。除了水溶性生物活性藥劑之外，也可以摻入其他水溶性化合物，例如抗氧化劑、離 子、螯合劑、染料、成像化合物。優(yōu)選治療藥劑在癌癥(例如抗腫瘤)和心血管疾病(例如，血栓治療或防止)領(lǐng) 域中。這些構(gòu)成能夠受益于超聲介導(dǎo)遞送的治療藥劑中最好的候選者。聲學(xué)性質(zhì)的檢測(cè)在本發(fā)明中包括了一個(gè)步驟，其解決了如下需求等在治療之前、期間或之后，更 好地了解治療藥劑的劑量水平的適當(dāng)設(shè)置以及為了釋放治療藥劑而施加超聲的部位和特 性。通常認(rèn)為，如果在超聲介導(dǎo)釋放治療藥劑的過(guò)程的一部分中，(在這些顆粒受到超 聲作用的時(shí)間點(diǎn)上或之后)檢測(cè)所施予超聲顆粒的聲學(xué)性質(zhì)，可以應(yīng)用從其獲得的信息在 過(guò)程的一個(gè)或多個(gè)后續(xù)部分中調(diào)整或調(diào)節(jié)治療藥劑的釋放。在一個(gè)實(shí)施例中，采用單組超聲顆粒。在這種情況下，這些顆粒包括治療藥劑。一 開(kāi)始施予的顆粒受到超聲作用。這一作用帶來(lái)的物理變化(通常用于實(shí)現(xiàn)藥劑的釋放)同 時(shí)帶來(lái)聲學(xué)性質(zhì)的變化。然后使用適當(dāng)?shù)脑O(shè)備，例如超聲掃描器，以檢測(cè)超聲介導(dǎo)的藥物釋 放期間所施予顆粒的聲學(xué)性質(zhì)。這可以是來(lái)自顆粒的聲回波(如果掃描器設(shè)置在脈沖-回 波模式)或聲發(fā)射(如果掃描器設(shè)置在被動(dòng)只接收模式)的形式。然后可以處理這樣檢測(cè)到的聲學(xué)性質(zhì)。適當(dāng)?shù)兀刂茊卧治雠c釋放過(guò)程相關(guān)聯(lián) 的聲信號(hào)變化或特性發(fā)射，并產(chǎn)生所釋放藥劑劑量的估計(jì)?？梢詾槎鄠€(gè)空間位置進(jìn)行估計(jì) 并隨著時(shí)間更新所述估計(jì)。可以考慮到每單位量載體的治療藥劑量的先驗(yàn)知識(shí)給出估計(jì)。 在以下范例中簡(jiǎn)言之從特定預(yù)選部位(例如腫瘤及其周圍正常組織)上與每個(gè)小檢測(cè)體 積(由成像空間分辨率決定)之內(nèi)遞送的超聲顆粒相關(guān)聯(lián)的聲信號(hào)強(qiáng)度，可以計(jì)算出有多 少顆粒受到超聲的影響。這樣能夠計(jì)算如果利用相同設(shè)置重復(fù)顆粒施予和超聲激活，在每 個(gè)小的檢測(cè)體積之內(nèi)可以釋放的治療藥劑的最大量。于是在超聲激活期間可以計(jì)算腫瘤和 周圍正常組織之內(nèi)總的治療藥劑釋放(例如每立方毫米)并隨時(shí)間更新。
可以向操作員呈現(xiàn)最近釋放的劑量以及累積的劑量的直觀顯示?？梢詫┝啃畔?疊加在解剖圖像上，解剖圖像可以是2維的或3維的，從而可以將所提供治療的定位與患者 解剖結(jié)構(gòu)配準(zhǔn)?？刂茊卧梢圆扇「鞣N形式。它可以是分立的或集成的硬件裝置，但也可以是運(yùn) 行于掃描器上的軟件部分。作為另一種硬件選擇，可以將施加器(用于向施予顆粒的人發(fā)送超聲波)構(gòu)造為 掃描器的外加部件。如果需要，施加器實(shí)際上可以與掃描器是同一個(gè)?？梢酝ㄟ^(guò)各種方式進(jìn)行聲學(xué)分析和處理所獲信息的方法。通過(guò)示范性描述，可以 設(shè)想操作員使用已遞送劑量信息來(lái)決定最佳行動(dòng)過(guò)程。他或她的選擇包括繼續(xù)治療，響應(yīng) 于治療位置的次最佳放置或?yàn)榱松尚碌闹委熚稽c(diǎn)而在空間上偏移施加器或其超聲束，以 及終止治療。作為選擇，控制單元可以包括激活、去活和控制施加器上各種參數(shù)的功能。然 后可以實(shí)施閉合反饋控制環(huán)路，使得實(shí)際遞送的劑量與操作員(例如醫(yī)生)預(yù)定義的治療 計(jì)劃最佳地匹配。作為另一選擇，可以利用信號(hào)處理從脈沖_回波測(cè)量提取信息，從而能夠 對(duì)超聲介導(dǎo)的遞送進(jìn)行自適應(yīng)控制。例如，可以從作為超聲掃描器的圖像采集一部分而獲 得的脈沖_回波數(shù)據(jù)估計(jì)聲衰減和畸變。這種信息可用于自適應(yīng)地控制施加器以實(shí)現(xiàn)最佳 的藥劑遞送效力和最小的副作用?？梢詾榭刂茊卧佀完P(guān)于邊界的信息。例如，可以向操作員提供遞送劑量的上限 值(例如副作用邊界)以便限制副作用。控制單元可以類似地向操作員提供遞送劑量的下 限(治療)值，以便保證充分的效力。作為另一選項(xiàng)，可以額外施予回波生成造影劑的注射， 以便進(jìn)行治療驗(yàn)證。例如，可以注射靶向(預(yù)計(jì))針對(duì)治療的免疫或其他生物響應(yīng)的造影 劑以揭示療程的精度和質(zhì)量。在另一實(shí)施例中，至少兩組超聲顆粒被施予并受到超聲作用，一組(第一組)進(jìn)行 聲學(xué)性質(zhì)檢測(cè)，另一組(第二組)包括并釋放治療藥劑。于是，第一組超聲顆粒實(shí)際上充當(dāng) 成像示蹤劑，另一組超聲顆粒充當(dāng)包括和釋放治療藥劑的遞送賦形劑。優(yōu)選地，將本實(shí)施例作為兩階段過(guò)程來(lái)執(zhí)行，包括作為第一階段的規(guī)劃階段(其 中成像示蹤劑被施予并進(jìn)行聲學(xué)性質(zhì)檢測(cè))以及作為第二階段的治療階段，其中施予攜帶 藥物的聲學(xué)活性顆粒(典型地為超聲劑型)并進(jìn)行治療藥劑釋放。應(yīng)當(dāng)指出，術(shù)語(yǔ)“階段”未必是指單次施予。實(shí)際上，在規(guī)劃階段中，將成像示蹤劑 一次或多次精確地注射到血流中，最佳地設(shè)計(jì)出示蹤劑分布和治療超聲束的放置，以確定 實(shí)際的治療區(qū)。本發(fā)明就這樣描述了將一種或多種聲學(xué)示蹤劑用于超聲輔助藥物遞送的新方法。 圖1中給出了示范性方案。在這里，先后向血流中注射(或灌注)至少兩種已知超聲藥劑。 第一種是給定數(shù)量的穩(wěn)定柔性微泡(例如帶脂質(zhì)外殼、填充全氟碳化物氣體的微泡)，充當(dāng) 成像示蹤劑，以進(jìn)行連續(xù)對(duì)比成像。這種示蹤劑提供了接下來(lái)施予的藥物的分布信息，還將 用于設(shè)計(jì)和調(diào)節(jié)后續(xù)治療波束。第二種藥劑將充當(dāng)藥物遞送賦形劑(超聲劑型)并包含規(guī) 劃量的微型膠囊、納米顆?；蛑|(zhì)體或其他聲學(xué)活性顆粒(超聲顆粒)作為藥物載體，用于 精確靶向的藥物遞送。還可以采用多種示蹤劑和/或多種藥物載體的組合。通常，在規(guī)劃階段中，利用較小已知量(注射前校準(zhǔn))的第一種造影劑注射來(lái)估計(jì) 感興趣區(qū)域中所需的藥物量。該第一步驟提供了關(guān)于感興趣區(qū)域中造影劑微泡的量、濃度和造影劑動(dòng)力學(xué)(例如，流入、排出以及分?jǐn)?shù)血容量)的信息。通常利用(不限于)低振幅 (即低MI)診斷超聲場(chǎng)實(shí)現(xiàn)第一步驟。MI (機(jī)械指數(shù))是針對(duì)有關(guān)超聲誘發(fā)的機(jī)械生物效 應(yīng)(尤其是有害的慣性空化)的可能性的度量。利用同一注射(灌注)或在新的造影劑注 射之后，打開(kāi)同一成像設(shè)備或新治療裝置的治療超聲場(chǎng)，從而可以顯現(xiàn)出每個(gè)治療超聲束 的焦點(diǎn)，而微泡破壞是有限的或聲輻射力誘發(fā)造影劑微泡位移。通過(guò)這種方式，與低MI診 斷超聲場(chǎng)相比，可以調(diào)節(jié)感興趣區(qū)域之內(nèi)治療超聲焦點(diǎn)的強(qiáng)度。可以將造影劑分布(如攜 帶藥物的顆粒的預(yù)測(cè)分布那樣)和治療超聲場(chǎng)的實(shí)際焦點(diǎn)位置與底層解剖結(jié)構(gòu)的超聲圖 像(例如，用于大血管界標(biāo)的常規(guī)或諧波B模式甚至是多普勒成像)相關(guān)并配準(zhǔn)。在造影劑注射剛剛結(jié)束時(shí)或在短時(shí)間之后，利用來(lái)自先前用造影劑群體進(jìn)行的低 MI對(duì)比成像的信息，根據(jù)估計(jì)的局部濃度和速率，可以激活流向同一感興趣區(qū)域的較大校 準(zhǔn)量的帶藥顆粒。一旦檢測(cè)到攜帶藥物的超聲活性顆粒或在注射部位和感興趣區(qū)域之間校 準(zhǔn)時(shí)間過(guò)去之后，激活治療波束并在解剖超聲成像的指導(dǎo)下掃描靶向區(qū)域，解剖超聲成像 利用了針對(duì)造影劑分布和超聲焦點(diǎn)位置兩者的配準(zhǔn)圖。聲學(xué)激活攜帶藥物的藥劑是要利用 超聲(例如，在更高M(jìn)I和/或更大脈沖寬度下)使藥劑瓦解，以便釋放它們的藥品有效載 荷?？梢杂芍委熱t(yī)生手工發(fā)起或利用可編程觸發(fā)器自動(dòng)發(fā)起激活。在注射之前校準(zhǔn)和規(guī)劃帶藥顆粒的總量、濃度和注射速率。選擇成像微泡和藥物 遞送賦形劑之間的比例，從而摻入充分多的藥物，因此比例可以是1 10甚至1 100或 更大?？梢圆捎枚鄠€(gè)載體與多個(gè)交互藥物的組合以實(shí)現(xiàn)最佳治療效果。這種方法有下列好處，即可以反復(fù)查詢成像示蹤劑(利用低MI對(duì)比成像或利用多 次造影劑注射)且可以檢測(cè)其特定識(shí)別標(biāo)志。對(duì)于靶向造影劑而言，都可以利用相同的靶 向半分子對(duì)成像氣泡和藥物遞送賦形劑改性?？梢岳冒邢蛟煊皠┖途劢沽己玫某暤慕M 合來(lái)大大改善靶向精度。非破壞性對(duì)比成像和破壞誘發(fā)的藥物釋放所需的最低和最高超聲能量水平(包 括中心頻率、振幅、脈沖寬度以及脈沖重復(fù)率、頻率或幀率)是由成像示蹤劑和載藥示蹤劑 (例如柔性薄殼和厚殼的微泡、納米顆粒和脂質(zhì)體)兩者的尺寸和組成決定的。也可以通過(guò) 超聲能量水平調(diào)節(jié)局部藥物釋放速率。應(yīng)當(dāng)明了，其他類似實(shí)施例是可能的例如，首先注射示蹤劑藥劑，然后通過(guò)任何 傳統(tǒng)手段，例如破壞和破壞/重新灌注等，顯現(xiàn)出治療區(qū)，然后細(xì)調(diào)治療參數(shù)以調(diào)節(jié)治療波 束，然后接下來(lái)注射帶藥顆粒并通過(guò)后續(xù)治療波束激活。在又一實(shí)施例中，為了增強(qiáng)靶向精度和藥物釋放效率，同時(shí)注射成像藥劑和帶藥 造影劑的混合物(即，超聲顆粒和超聲劑型)并有選擇地激活以進(jìn)行成像和藥物釋放。為了選擇性激活，需要兩種不同顆粒在超聲響應(yīng)性方面彼此不同?？梢詤⒖家韵?示范性實(shí)施例解釋這一點(diǎn)。于是，將至少兩種微泡群體很好地混合并同時(shí)注射(或灌注)到血流中少量的柔 性微泡(例如脂質(zhì)微泡)用于成像，而較大量的相對(duì)不柔軟的微型膠囊(例如，攜帶藥物的 具有更大激活閾值的聚合物微泡)用于靶向藥物遞送。為了估計(jì)感興趣區(qū)域中所需的藥物量(即，載藥微型膠囊的數(shù)目)，使用少量的柔 性微泡連同連續(xù)低MI對(duì)比成像，通過(guò)評(píng)估感興趣區(qū)域處柔性微泡的濃度和造影劑動(dòng)力學(xué) (例如流入、排出以及分?jǐn)?shù)血容量)來(lái)估計(jì)和確定一段時(shí)間內(nèi)的造影劑量。同時(shí)，較大量的載藥微型膠囊(激活閾值更大)到達(dá)靶標(biāo)區(qū)域，在治療醫(yī)生發(fā)起時(shí)，可以利用強(qiáng)度高于激活 閾值的超聲(振幅和脈沖寬度都更大)打開(kāi)微型膠囊以釋放它們的藥品有效載荷?？梢杂?治療醫(yī)生手工發(fā)起或利用可編程觸發(fā)器自動(dòng)發(fā)起激活。也可以將具有不同外殼厚度(但直徑相似)或不同殼厚直徑比的聚合物微泡用作 不同微泡群體。這是因?yàn)橥鈿ぽ^厚的聚合物微型膠囊(擁有相同的外殼材料)通常更難以 激活(破壞)。薄殼藥劑已經(jīng)在低MI下產(chǎn)生回波或被理想地破壞(在給定時(shí)間內(nèi)斷斷續(xù)續(xù) 被破壞)了，以便進(jìn)行流入/排出灌注動(dòng)力學(xué)測(cè)量而不破壞更厚外殼的帶藥藥劑。這樣能 夠進(jìn)行多次評(píng)估或甚至進(jìn)行“高M(jìn)l”成像，其中高M(jìn)I是指MI大到足以破壞薄殼氣泡而對(duì)厚 殼氣泡影響最小。因此，通過(guò)仔細(xì)設(shè)計(jì)各種氣泡群體的尺寸和殼厚，可以針對(duì)特定微泡群體 設(shè)計(jì)特定的超聲激活壓力?？梢詫⒈こ上袼巹┗虻谌N超聲造影劑微泡群體(例如中等厚度聚合物外殼、 填充氣體的微型膠囊，其聲學(xué)破壞大于薄殼成像氣泡但小于厚殼帶藥微型膠囊)用于治療 超聲束焦點(diǎn)的可視化。第三群體用于增大周圍組織的通透性。在僅有薄殼成像藥劑的情況下，可以將每個(gè)治療超聲束焦點(diǎn)區(qū)域周圍有限的氣泡 破壞或輻射力誘發(fā)的氣泡運(yùn)動(dòng)用于治療波束的可視化。在既有薄殼藥劑又有中等厚殼藥劑 的情況下，可以通過(guò)發(fā)射兩個(gè)超聲脈沖并比較它們的相應(yīng)回波來(lái)實(shí)現(xiàn)可視化具有較低振 幅的第一脈沖僅在一會(huì)兒時(shí)間內(nèi)破壞薄殼成像藥劑，而具有稍大振幅的第二脈沖破壞薄殼 和中等厚殼以及氣體微型膠囊。進(jìn)一步可以利用具有明確破壞閾值的中等厚度造影劑校準(zhǔn) 治療區(qū)上所需的治療超聲強(qiáng)度可以在不同深度上調(diào)節(jié)超聲強(qiáng)度，使得開(kāi)始發(fā)生藥劑破壞。非破壞性對(duì)比成像和破壞誘發(fā)的藥物釋放所需的最低和最高超聲能量水平是由 薄、中等厚度和厚外殼微泡的尺寸和組成決定的。用于檢測(cè)氣泡存在的微泡在低機(jī)械指數(shù)下對(duì)所施加超聲做出反作用，而填充藥物 的微型膠囊不會(huì)在低MI下做出反應(yīng)，而是僅在高M(jìn)I下給出信號(hào)。這需要有脂質(zhì)外殼的、 或者薄白蛋白外殼的氣泡作為成像氣泡，而硬外殼氣泡作為可用超聲激活的藥物遞送賦形 劑。厚殼微型膠囊具有非常低的散射能力(即散射截面)，因此在通常用于低MI對(duì)比 成像中的低聲壓聲學(xué)激活(即破裂或瓦解)微型膠囊之前，是“看不見(jiàn)”的(尤其是在諧波 成像模式下)。因此，厚殼微型膠囊的存在帶來(lái)了無(wú)關(guān)緊要的衰減，對(duì)于用薄殼微泡進(jìn)行低 MI對(duì)比成像而言僅導(dǎo)致成像靈敏度很小的降低。選擇薄殼成像微泡和厚殼藥物遞送藥劑之間的比例，從而摻入充分多的藥物，因 此比例可以是1 10甚至1 100或更大。對(duì)于藥物遞送應(yīng)用而言，并非總是需要將強(qiáng)度 限制到成像范圍。因此，打開(kāi)厚殼微型膠囊所需的更高壓力不一定帶來(lái)問(wèn)題。理想地，用于對(duì)比成像和藥物釋放的微泡和微型膠囊具有相同的表面特性(但外 殼厚度不同)。在這一實(shí)施例中，載藥藥劑是硬殼微型膠囊，例如聚合物外殼的微泡，這意味 著為了使表面特性相同，成像藥劑也可以是聚合物氣泡。這里的優(yōu)點(diǎn)是，成像氣泡的生物分 布與載藥氣泡完全相同，由此允許使用成像氣泡來(lái)推斷回波產(chǎn)生性能更小的藥物釋放氣泡 的量和存在。可以參考造影劑的現(xiàn)有制造實(shí)現(xiàn)本發(fā)明，現(xiàn)有制造具有明確的尺寸分布(窄的或 單一散布的)，具有可重復(fù)的和魯棒的外殼特性(化學(xué)成分、厚度)。在圖2中給出了兩種聚合物微型膠囊樣本的尺寸分布。對(duì)微泡尺寸和外殼特性的這種認(rèn)真控制確保了存在尖銳 的壓力轉(zhuǎn)變點(diǎn)，在該點(diǎn)，微泡從完全封裝的顆粒成為具有可用藥物或遺傳物質(zhì)的空殼。這種 技術(shù)的另一優(yōu)點(diǎn)是微泡全都含有已知量的藥物(簡(jiǎn)單的數(shù)量密度乘以每個(gè)顆粒的藥物)， 這使得藥品介入遞送的量化更加簡(jiǎn)單。優(yōu)選在額外的油相中摻入諸如藥物的治療藥劑，產(chǎn)生部分填充油、部分填充氣體 的膠囊?？梢源嬖谟谶@種油相中的藥物范例是能夠在低濃度使用的紫杉醇或其他抗癌藥 劑。有了填充氣體的聚合物外殼示蹤劑膠囊和部分填充包含治療藥劑的油的治療用聚合物 外殼膠囊，就可以實(shí)現(xiàn)優(yōu)選實(shí)施例。如果將同樣的制備方法(噴墨式印刷或預(yù)先混合乳化) 用于合成部分填充油或完全填充氣體的膠囊，膠囊的尺寸分布不受影響。不過(guò)，如果如圖5 所示，膠囊是部分填充油的，聲學(xué)閾值受到影響。要理解，本發(fā)明不限于上述實(shí)施例和公式。還要理解，在權(quán)利要求書中，“包括”一 詞不排除其他元件或步驟。在因涉及單數(shù)名詞而采用了諸如“一”、“一個(gè)”、“該”的不定冠 詞和定冠詞的情況下，其仍然包括該名詞的復(fù)數(shù)形式，除非另行明確說(shuō)明。


將參考以下非限制性范例和所附非限制性附圖來(lái)例示說(shuō)明本發(fā)明。圖1示出了用于例示說(shuō)明上述兩階段過(guò)程中規(guī)劃和治療階段的流程圖。圖2示出了兩個(gè)微型膠囊噴墨樣本的尺寸分布。圖3提供了范例中論述的試驗(yàn)裝置的示意圖。首先混合成像造影劑MP1950 和聚合物外殼的微型膠囊藥劑IJ05232 (作為藥物賦形劑)，然后將其注入去離子化水 中。IJ05232是基于聚合物的薄殼微型膠囊藥劑(聚合物/內(nèi)核=4;90nm外殼厚度， 在MI中閾值為0.25，低但尖銳)?？梢栽贐ohmer等人在Colloids and Surfaces A, 2006(289)96-104中針對(duì)單分散聚合物外殼膠囊的文章找到制備這些微型膠囊的描述。還 參考 WO 2006/003581A1。圖4示出了兩個(gè)連續(xù)圖像幀(a)在_22dB的極低發(fā)射功率(對(duì)應(yīng)于顯示器上的 “降級(jí)"MR = 0. 1)的監(jiān)測(cè)模式下，僅看到成像藥劑MP1950微泡具有80dB的高接收增益；以 及(b)在-12dB的更大發(fā)射功率(對(duì)應(yīng)于顯示器上“降級(jí)”MI = 0. 4)的脈沖模式下，成像 藥劑MP1950微泡和聚合物藥劑IJ05232微型膠囊都被觀察到具有60dB的更低接收增益， 因?yàn)樗鼈冊(cè)诿}沖模式下被強(qiáng)烈超聲破壞。圖5針對(duì)空心和封入油的微型膠囊樣本根據(jù)IMHz的機(jī)械指數(shù)、32個(gè)周期聲波作用 脈沖示出了百分比事件計(jì)數(shù)。將每次微型膠囊激活計(jì)為一個(gè)事件。根據(jù)對(duì)4%以上的實(shí)測(cè) 百分比事件計(jì)數(shù)的線性擬合(藍(lán)色短劃線)，針對(duì)填充空氣的微型膠囊的尖銳激活閾值在 0. 5的MI附近。根據(jù)線性擬合(綠色實(shí)線)將封入油的微型膠囊的激活閾值增加到0. 55。
具體實(shí)施例方式如圖3所示，首先混合基于脂質(zhì)的成像藥劑(MP1950，弗吉尼亞大學(xué))和基于聚合 物的厚殼微型膠囊藥劑(直徑為3. 26 μ m的IJ05232，PhilipsResearCh)的混合物，然后將 其注入水箱中。垂直定位連接到Sonos 7500超聲掃描器的扇形超聲探頭S3并在底部上放 置一塊雙層吸聲材料。利用由用于連續(xù)對(duì)比成像的低MI監(jiān)測(cè)模式和用于造影劑破壞的脈沖模式OO高得多)構(gòu)成的對(duì)比度模態(tài)操作超聲掃描器。如圖4a所示，在-22dB的極低發(fā) 射功率(對(duì)應(yīng)于顯示器上的“降級(jí)”MI = 0.1或水中3cm處實(shí)際MI 0. 16)的監(jiān)測(cè)模式 下，僅看到成像藥劑MP1950微泡具有SOdB的高接收增益。在圖4b中，在-12dB的更大發(fā) 射功率(對(duì)應(yīng)于顯示器上的“降級(jí)”MI =0.4或水中3cm處MI 0.52)的脈沖模式下，觀 察到成像藥劑MP1950微泡和聚合物藥劑IJ05232微型膠囊都具有60dB的更低接收增益， 因?yàn)樗鼈兌急幻}沖模式下的強(qiáng)烈超聲破壞。降低接收增益以補(bǔ)償發(fā)射功率的增大。
這種方法有下列好處，即可以反復(fù)查詢成像氣泡且可以檢測(cè)其特定識(shí)別標(biāo)志。對(duì) 于靶向氣泡而言，可以利用同樣的靶向半分子對(duì)成像氣泡和藥物遞送賦形劑改性，或在獨(dú) 立實(shí)施例中，治療藥劑可以不是靶向的而是在與被靶向成像微泡相鄰的流中。
權(quán)利要求
1.一種用于向哺乳動(dòng)物、特別是人遞送治療藥劑的方法，包括(i)施予超聲顆粒，在受 到超聲作用時(shí)所述超聲顆粒發(fā)生物理變化，(ii)施予超聲劑型的所述治療藥劑能夠通過(guò)施 加超聲實(shí)現(xiàn)所述治療藥劑的釋放，(iii)施加超聲以實(shí)現(xiàn)所述超聲顆粒中的至少一些的物 理變化，以及(iv)施加超聲以刺激所述治療藥劑的釋放，其中，所述超聲顆粒經(jīng)受對(duì)其包 括回波和/或發(fā)射的聲響應(yīng)的檢測(cè)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中，以包括所述藥劑的載體形式施予所述治療藥劑， 所述載體為超聲顆粒。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其中，至少兩組超聲顆粒被施予并受到超聲作用， 一組充當(dāng)經(jīng)受聲學(xué)性質(zhì)檢測(cè)的成像示蹤劑，另一組充當(dāng)包括和釋放所述治療藥劑的遞送賦 形劑。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，包括作為第一階段的規(guī)劃階段以及作為第二階段的治 療階段，在所述規(guī)劃階段中，所述成像示蹤劑被施予并經(jīng)受聲學(xué)性質(zhì)檢測(cè)，在所述治療階段 中，所述遞送賦形劑被施予并經(jīng)受所述治療藥劑的釋放。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中，所述成像示蹤劑和所述遞送賦形劑被同時(shí)施予 并被有選擇地激活以進(jìn)行成像和治療藥劑釋放。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的方法，其中，充當(dāng)成像示蹤劑的超聲顆粒包括即使在低超聲 強(qiáng)度下也產(chǎn)生回波的顆粒，并且充當(dāng)遞送賦形劑的所述超聲顆粒包括在低于激活超聲閾值 時(shí)最小限度產(chǎn)生回波的顆粒。
7.根據(jù)權(quán)利要求5或6所述的方法，其中，充當(dāng)成像示蹤劑的所述超聲顆粒包括具有較 低激活閾值的顆粒，并且充當(dāng)遞送賦形劑的所述超聲顆粒包括具有較高激活閾值的顆粒。
8.根據(jù)權(quán)利要求5到7中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，充當(dāng)成像示蹤劑的所述超聲顆粒 包括較薄外殼的超聲顆粒，并且充當(dāng)遞送賦形劑的所述超聲顆粒包括具有相同外殼組成和 結(jié)構(gòu)的較厚外殼的超聲顆粒。
9.根據(jù)權(quán)利要求5到7中的任一項(xiàng)所述的方法，其中，充當(dāng)成像示蹤劑的所述超聲顆粒 包括填充氣體的微球，并且所述治療藥劑包含在由聚焦超聲波提供的熱所激活的顆粒中。
10.一種治療患者體內(nèi)腫瘤的方法，包括向所述腫瘤的部位靶向遞送抗腫瘤藥劑，其 中，通過(guò)應(yīng)用根據(jù)權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)所述的方法來(lái)執(zhí)行所述靶向遞送。
11.一種治療患者體內(nèi)血栓的方法，包括向所述血栓的部位靶向遞送抗血栓形成藥劑， 其中，通過(guò)應(yīng)用根據(jù)權(quán)利要求1-9中的任一項(xiàng)所述的方法來(lái)執(zhí)行所述靶向遞送。
12.一種適于執(zhí)行根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法的系統(tǒng)，包括用于向人體 中發(fā)射超聲波的施加器，用于檢測(cè)包括回波和發(fā)射的聲響應(yīng)的掃描器，以及用于處理從所 述掃描器接收的信息并向所述施加器饋送所處理的信息的控制單元。
13.一種供根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)所述的方法中使用的超聲顆粒。
14.一種供根據(jù)權(quán)利要求1-11中的任一項(xiàng)所述的方法中使用的超聲劑型。
全文摘要
描述了一種用于向哺乳動(dòng)物、特別是人遞送治療藥劑的方法，包括(i)施予超聲顆粒，在受到超聲作用時(shí)所述超聲顆粒發(fā)生物理變化，(ii)施予超聲劑型的治療藥劑能夠通過(guò)施加超聲實(shí)現(xiàn)治療藥劑的釋放，(iii)施加超聲以實(shí)現(xiàn)超聲顆粒中至少一些的物理變化，以及(iv)施加超聲以刺激治療藥劑的釋放。根據(jù)本發(fā)明，超聲顆粒經(jīng)受對(duì)其經(jīng)由回波和/或發(fā)射的聲響應(yīng)的檢測(cè)。處理這樣獲得的信息并使用處理的信息調(diào)整或調(diào)節(jié)超聲介導(dǎo)遞送的治療藥劑。可以使用單組顆粒(既充當(dāng)超聲成像示蹤劑又充當(dāng)給藥遞送賦形劑)或通過(guò)施加分立組的顆粒來(lái)執(zhí)行這一操作。
文檔編號(hào)A61M37/00GK102112176SQ200980128390
公開(kāi)日2011年6月29日 申請(qǐng)日期2009年6月9日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月23日
發(fā)明者B·拉朱, C·T·陳, C·霍爾, M·博默, W·史 申請(qǐng)人:皇家飛利浦電子股份有限公司