專利名稱：用作激酶抑制劑的磷衍生物的制作方法
用作激酶抑制劑的磷衍生物
背景技術(shù)：
蛋白激酶代表一大家族蛋白質(zhì)，其在多種細(xì)胞過程的調(diào)控中以及細(xì)胞功能的維持 控制中起著重要作用。非限制性的列出一部分的這類激酶，包括ALK、abl、Akt、bcr-abl、 B1k、Brk、c-ki t、c-met、c-src、CDK1、CDK2、CDK3、CDK4、CDK5、CDK6、CDK7、CDK8、CDK9、CDK10、 bRaf、cRafl、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk, Pak, fes、FGFRl、FGFR2、FGFR3、FGFR4、 FGFR5、Fgr, flt-1、flt_3、Fps, Frk, Fyn, Hck、IGF-1R、INS-R、Jakl、Jak2、Jak3、KDR、Lck、 Lyn, FAK、MEK、p38、PDGFR、PIK、PKC, PYK2、ros、tie、tie2、Pim-1、P13k、TRK 和 Zap70。異 常蛋白激酶活性已經(jīng)與某些疾病建立了聯(lián)系，這些疾病從無生命危險(xiǎn)的疾病如牛皮癬到極 度嚴(yán)重的疾病如癌癥?？紤]到如此大數(shù)量的蛋白激酶和眾多與蛋白激酶相關(guān)的疾病，因此一直存在提供 具有增加的選擇性的新種類化合物的需求，這些化合物可以用作蛋白激酶抑制劑并由此用 于治療與蛋白酪氨酸激酶有關(guān)的疾病。本發(fā)明涉及一類新的磷化合物，以及它們?cè)谥委煱┌Y和其他疾病中的用途。發(fā)明詳述1.本發(fā)明化合物的概述本發(fā)明的化合物可具有廣泛的有用的生理學(xué)和藥理學(xué)活性，這使得它們可用于藥 物組合物和治療癌癥(包括淋巴癌、實(shí)體腫瘤和白血病等其他癌癥)的方法，其中包括晚期 病例和對(duì)于一種或多種其他治療抵抗或不應(yīng)激的病例。本發(fā)明包括式I的化合物，及其互變異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽和溶劑合物
權(quán)利要求
1.式VIa化合物
2.權(quán)利要求1的化合物，其中X1為N。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中X3為N且X4為CRe。
4.權(quán)利要求2的化合物，其中X3為CRd且X4為CRe。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中X1為CRb。
6.權(quán)利要求5的化合物，其中X3為N且X4為CRe。
7.權(quán)利要求5的化合物，其中X3為CRd且X4為CRe。
8.權(quán)利要求1、2、4、5或7中任一項(xiàng)的化合物，其中Rd選自Cl、F、C1-C4烷基、三鹵代 烷基、環(huán)烷基、C2-C4烯基和炔基。
9.權(quán)利要求1的化合物，其中X3為CRd且X4為CR%其中Rd和R%與和它們相連的原子 一起形成稠合的5-、6_或7-元飽和、部分飽和或不飽和環(huán)，其含有0-4個(gè)選自N、0和S(O) r的雜原子，且其可帶有至多4個(gè)取代基。
10.權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的化合物，其中s為1、2、3或4，且各個(gè)取代基Rli立地選 自鹵素、-RVOI^-NR1R2和-P( = 0) (R3)2，其中每個(gè)R1和R2基團(tuán)可進(jìn)一步被取代或未被取 代。
11.權(quán)利要求10的化合物，其中至少一個(gè)取代基1^為-( 2，且1 2選自(1義6烷基丄2-〇6 烯基和C2-C6炔基。
12.權(quán)利要求10或11的化合物，其中至少一個(gè)取代基RaS5-、6_或7-元雜環(huán) 基或5-或6-元雜芳基基團(tuán)，其直接或通過醚鍵連接至環(huán)A，且其可進(jìn)一步被1-3個(gè) 獨(dú)立選自下列的取代基所取代鹵素、-CN、-NO2, -R1、-OR2、-O-NR1R2, -NR1R2, -NR1-NR1R2 、-NR1-OR2、-C (0) YR2、-OC (0) YR2、-NR1C (0) YR2、-SC (0) YR2、-NR1C ( = S) YR2、-OC ( = S) YR2、-C( = S) YR2,-YC ( = NR1) YR2>-YC ( = N-OR1) YR2、-YC ( = N-NR1R2) YR2、-YP ( = 0) (YR3) (YR3)、-Si (R3a) 3> -NR1SO2R2, -S(0)rR2、-SO2NR1R2 和-NI^SANRiR2 ；其中各個(gè) Y 獨(dú)立地為化學(xué) 鍵、-0-、-S-或-NR1-。
13.權(quán)利要求12的化合物，其中所述雜環(huán)基或雜芳基取代基Ra選自下列基團(tuán)
14.權(quán)利要求10-13的化合物，其中至少一個(gè)取代基Ra為_P(= 0) (R3)2,其中各自R3 獨(dú)立地為C1-C4烷基基團(tuán)。
15.權(quán)利要求1-14的化合物，其中L為NH，環(huán)E為芳基，且各個(gè)Rg獨(dú)立地選自商 素、-R1、-OR2、-S (0) rR2 和-P ( = 0) (R3) 2。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中環(huán)E在相對(duì)于連接至L的環(huán)原子的鄰位包含至少一個(gè) 基團(tuán)Rg。
17.權(quán)利要求15的化合物，其中環(huán)E在相對(duì)于連接至L的環(huán)原子的間位包含至少一個(gè)基團(tuán)Rg。
18.權(quán)利要求15的化合物，其中環(huán)E在相對(duì)于連接至L的環(huán)原子的對(duì)位包含至少一個(gè)基團(tuán)Rg。
19.權(quán)利要求15-18的化合物，其中至少一個(gè)基團(tuán)『為_P(= 0) (R3)2，且-P ( = 0) (R3)2 為-P ( = 0) (CH3) 2 或-P ( = 0) (CH2CH3) 2。
20.權(quán)利要求13的化合物，其中L為NHJ1為N ；X3為CRd ；X4為CRe ；環(huán)A為芳基，且任 選地包含至多2個(gè)另外的Ra基團(tuán)；環(huán)E為芳基，且包含1-3個(gè)Rg基團(tuán)，其中的一個(gè)為鄰、間 或?qū)P( = 0) (R3)2基團(tuán)。
21.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物或其可藥用鹽，和可藥用載體。
22.一種在患者中抑制細(xì)胞增殖的方法，所述方法包括向所述患者給藥有效抑制所述 細(xì)胞增殖的量的權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及通式(I)化合物，其中變量基團(tuán)如本文中所定義，以及涉及它們的制備和用途。
文檔編號(hào)A61K31/513GK102105150SQ200980128664
公開日2011年6月22日 申請(qǐng)日期2009年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月21日
發(fā)明者R·M·托馬斯, 劉雙瑩, 威廉·C·莎士比亞, 安娜·科爾曼, 戚積緯, 戴維·C·達(dá)爾加諾, 朱笑天, 李峰, 王義漢, 簡(jiǎn)·A·C·羅梅羅, 鄒東, 黃衛(wèi)生 申請(qǐng)人:阿里亞德醫(yī)藥股份有限公司