專利名稱：穩(wěn)定的透皮藥物遞送系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種包含穩(wěn)定無定形形式的治療劑和能夠與所述治療劑氫鍵結(jié)合的 聚合穩(wěn)定劑的固體分散體透皮藥物遞送系統(tǒng)，以及所述系統(tǒng)的制造方法。而且，本發(fā)明涉及 聚合穩(wěn)定劑與治療劑的重量比在穩(wěn)定治療劑中的重要性。
背景技術(shù)：
透皮藥物遞送，即藥物通過皮膚遞送，提供了許多優(yōu)點(diǎn)。首先，它是一種舒適、方便 且非侵入性的給藥方式。透皮遞送的藥物直接進(jìn)入皮下血管，通過繞開首過肝臟代謝和分 解而轉(zhuǎn)運(yùn)至靶部位。該方法的藥物生物利用度較高。所述系統(tǒng)要求相對少量的藥物并且是 持續(xù)藥物遞送的有效方法，能夠降低給藥頻率。而且，這種給藥方式提供了不間斷的治療以 及對血中藥物濃度較高程度的控制。這些特點(diǎn)有助于避免伴隨口服劑型和注射劑給藥的藥 物暫時(shí)高血濃導(dǎo)致的副作用。然而，對于幾乎所有化合物而言，稱為角質(zhì)層的皮膚外層形成藥物吸收的屏障，常 常阻止有效量的藥物遞送。由于角質(zhì)層的疏水性，藥物親水鹽的吸收尤其困難。大分子和 極端疏水的藥物通過皮膚吸收也存在困難。一般使用化學(xué)促進(jìn)劑來克服角質(zhì)層屏障。然而，這些促進(jìn)劑可能引入諸如皮膚刺 激和制劑不相容性等副作用，常常仍然不能充分提高藥物吸收以符合藥物的治療劑量要 求。此外，物理方式也是一種用于克服角質(zhì)層屏障功能的常用方法。這些方法包括離 子透入法、電穿孔、超聲促滲和皮膚微擦除。美國專利4，409，206揭示了一種其中包埋有無定形活性藥物成分的聚丙烯酸酯 薄膜形式的制劑。美國專利公開2005/0064022描述了一種特拉唑嗪透皮器件及其使用方法。該專 利公開揭示了先通過噴霧干燥、滾筒干燥、冷凍干燥制備無定形形式的特拉唑嗪，然后摻入 透皮遞送器件中。更具體說，該專利公開揭示了對皮膚給予無定形特拉唑嗪的透皮治療系 統(tǒng)，其包括背襯層、壓敏型粘合劑儲(chǔ)器層和/或基質(zhì)層以及任選的可除去的保護(hù)層。美國專利公開2005/0175678涉及一種適用于羅替戈汀的透皮給藥的聚合物基質(zhì) 及其制備方法。該聚合物基質(zhì)包括過飽和量的羅替戈汀堿，使得在基質(zhì)聚合粘合劑中未溶 解的羅替戈汀部分以無定形顆粒形式分散在粘合劑基質(zhì)中。該專利公開還揭示，基質(zhì)粘合 劑可以是羅替戈汀透皮給藥系統(tǒng)的一個(gè)組分，其中所述系統(tǒng)具有諸如保護(hù)層、背襯層、其它 聚合粘合劑層和/或控制羅替戈汀的釋放的膜等組分。美國專利6，902，741涉及一種透皮系統(tǒng)，其包括含性激素的粘合劑基質(zhì)，含有在 親水非交聯(lián)的聚合物中的性激素包合體。包含在包合體中的活性性激素優(yōu)選在超過50重 量％的活性物質(zhì)的程度上是無定形的。含活性性激素的疊層的特征在于，活性性激素包合
5體包含在溶解或分散形式的粘合劑基質(zhì)中，并且在摻入粘合劑基質(zhì)之前預(yù)先制備活性性激 素包合體。因此，該過程要求預(yù)先制備活性性激素的步驟，然后將包合體摻入粘合劑基質(zhì) 聚合物溶液中的另一步驟。制備藥物過飽和的透皮系統(tǒng)的各種方法是已知的。美國專利4，409，206， 4，490，322,4，797，284,4，880，633,5，352，4575，869，089,5，906，830,6，153，216, 6，156，335和6，623，763描述了制造透皮系統(tǒng)的方法。U. S.美國專利4，490，332揭示了一 種制造長時(shí)間透皮給藥的聚丙烯酸酯薄膜的方法，該方法包括在溶劑中形成藥物和冷凍干 燥的膠乳聚丙烯酸酯共聚物的溶液。美國專利5，906，830揭示了一種制造過飽和透皮系統(tǒng) 的方法，該方法包括加熱未溶解的藥物和儲(chǔ)器基質(zhì)材料的混合物至預(yù)定溫度，然后冷卻。東莨菪堿是一種透皮給藥困難的分子，因?yàn)榉肿釉诏B層和貼片遞送系統(tǒng)中發(fā)生 重結(jié)晶。因?yàn)檫@種重結(jié)晶的發(fā)生，遞送率降低。一些美國專利(4，832，953，5，662，928， 6，569，448,6, 238，700)描述了使疊層和貼片退火以去除或防止結(jié)晶東莨菪堿或其水合物 的形成的退火方法。這些方法非常復(fù)雜，并且成本很高。奧昔布寧也是一種對于透皮遞送而言較麻煩的分子。美國專利5，164，190揭示了 經(jīng)擴(kuò)散機(jī)制透皮給予疏水藥物，其中，所述藥物以飽和濃度的20% -80%的濃度溶解在載 體中。美國專利申請2004/0057985揭示了一種透皮系統(tǒng)，其中，基質(zhì)層包含相互不混溶的 兩相，即內(nèi)相和外相。美國專利申請2004/0081683揭示了 一種透皮系統(tǒng)，其包含由粘合劑聚合物和包 括奧昔布寧的胺官能性藥物構(gòu)成的自粘合的基質(zhì)，不含吸收胺官能性藥物的鹽的顆粒。納曲酮透皮吸收較差，因而開發(fā)了它的前藥以提高皮膚吸收。然而，前藥的吸收率 仍然不足以實(shí)現(xiàn)治療劑量。睪酮的皮膚吸收也較差，即使在高水平促進(jìn)劑的存在下。雖然所需的治療劑量較低，結(jié)晶雌二醇的透皮遞送率常常不能實(shí)現(xiàn)治療水平。因此，仍然需要一種穩(wěn)定的透皮系統(tǒng)，該系統(tǒng)能夠改善各種治療劑的透皮吸收率。發(fā)明_既述根據(jù)本發(fā)明，提供了一種固體分散體透皮藥物遞送系統(tǒng)，其對于各種治療劑具有 改善的穩(wěn)定性和皮膚吸收率。本發(fā)明的透皮藥物遞送系統(tǒng)包括穩(wěn)定無定形形式的治療劑和 聚合穩(wěn)定劑，聚合穩(wěn)定劑也是能夠與治療劑形成氫鍵結(jié)合的分散劑。本發(fā)明的透皮藥物遞 送系統(tǒng)的特征還在于治療劑的長期穩(wěn)定性，取決于治療劑與聚合穩(wěn)定劑的比率。本發(fā)明的透皮藥物遞送系統(tǒng)進(jìn)一步包括至少三層背襯薄膜、粘合劑層和保護(hù)性 可釋放襯里(release liner)。粘合劑層包含粘合劑、無定形形式的治療劑以及包含氫鍵形 成官能團(tuán)的組合聚合穩(wěn)定和分散劑及保護(hù)性可釋放襯里。本發(fā)明尤其適用于以下透皮藥物遞送系統(tǒng)，其中治療劑例如可以是(i)東 莨菪堿、奧昔布寧、納曲酮、睪酮、雌二醇、羅替戈汀、芬太尼、乙炔雌二醇或甲基孕妥 (norelgestral), (ii)⑴中任一種的任何藥學(xué)上可接受的鹽，或(i)、(ii)中任一種或⑴ 和(ii)的任意組合。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式包括第四層。該第二粘合劑層或皮膚接觸的粘合劑層也 包括粘合劑、無定形形式的治療劑、包含氫鍵形成官能團(tuán)的組合聚合穩(wěn)定和分散劑。第二粘 合劑層位于第一粘合劑層(藥物儲(chǔ)器粘合劑層)和保護(hù)性可釋放襯里之間。第二粘合劑可以與第一粘合劑相同或者不同，第二無定形形式的治療劑可以與第一治療劑相同或不同。 第二組合聚合穩(wěn)定和分散劑可以與所述第一組合聚合穩(wěn)定和分散劑相同或不同。本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方式包括第五層。第五層包括位于藥物儲(chǔ)器粘合劑層和皮膚 接觸粘合劑層之間的膜。在本發(fā)明的另一實(shí)施方式中，粘合劑層(藥物儲(chǔ)器粘合劑層和/或皮膚接觸粘合 劑層)可以額外包括皮膚滲透促進(jìn)劑、增粘劑和/或粘結(jié)促進(jìn)劑。根據(jù)本發(fā)明，當(dāng)分散到也包含至少一個(gè)氫鍵形成基團(tuán)的聚合材料基質(zhì)中時(shí)，包含 至少一個(gè)氫鍵形成基團(tuán)的無定形形式的治療劑長時(shí)間保持穩(wěn)定。治療劑分子與聚合材料間 的氫鍵締合也提供了額外的分散容量。較大的分散容量匹敵不具有聚合穩(wěn)定/分散劑的相 同藥物遞送系統(tǒng)。較大的分散容量可包括例如，與無氫鍵結(jié)合的分散體相比，提高量的治療 劑分散在聚合材料中或者通過聚合材料分散的治療劑更高的均一性。根據(jù)本發(fā)明，如果包含至少一個(gè)氫鍵形成基團(tuán)的聚合材料與治療劑的重量比至少 為0.5，治療劑的穩(wěn)定性提高。根據(jù)本發(fā)明，透皮藥物遞送系統(tǒng)中治療劑的穩(wěn)定性的特征在于，治療劑能夠長時(shí) 間保持無定形而不形成結(jié)晶。在本發(fā)明的一方面，室溫下儲(chǔ)存至少6個(gè)月后至少95%的所述治療劑為無定形形 式。根據(jù)本發(fā)明，室溫下儲(chǔ)存至少6個(gè)月后至少99%的所述治療劑是無定形形式。根據(jù)本 發(fā)明的又一方面，室溫下儲(chǔ)存至少18個(gè)月后至少99%的所述治療劑是無定形形式。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，與不含所述聚合穩(wěn)定/分散劑的相同透皮藥物遞送中治 療劑的皮膚吸收率相比，治療劑的皮膚吸收率提高至少25%。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，吸收 率提高至少50%。在本發(fā)明的另一方面，皮膚吸收率提高至少75%。此外，如果治療劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度較低，分散無定形形式的治療劑所需的聚合 材料與無定形形式的治療劑的重量比為2或更高。在本發(fā)明的一方面，低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度 是小于50°C。在本發(fā)明的另一方面，低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是小于40°C。穩(wěn)定具有高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的無定形形式的治療劑所需的聚合材料與無定形形 式的治療劑的重量比為0. 5或更高。在本發(fā)明一方面，高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是至少60°C。在本 發(fā)明的另一方面，高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是至少70°C。在本發(fā)明的一方面，穩(wěn)定具有高玻璃化轉(zhuǎn) 變溫度的無定形形式的治療劑所需的聚合材料與無定形形式的治療劑的重量比為0. 5-10 ； 在另一方面，為0. 5-2。附圖簡要說明

圖1是本發(fā)明三層透皮遞送器件的放大橫截面示意圖。圖2是本發(fā)明四層透皮遞送器件的放大橫截面示意圖。圖3是本發(fā)明五層透皮遞送器件的放大橫截面示意圖。
具體實(shí)施例方式本發(fā)明涉及一種固體分散體透皮藥物遞送系統(tǒng)，其中，所述系統(tǒng)包括穩(wěn)定無定形 形式的治療劑和能夠與治療劑形成氫鍵的聚合穩(wěn)定劑和分散劑。并且，可以通過優(yōu)化治療 劑與聚合穩(wěn)定劑的重量比來提高本發(fā)明固體分散體透皮藥物遞送系統(tǒng)中治療劑的穩(wěn)定性。 意外地發(fā)現(xiàn)，通過優(yōu)化治療劑與聚合穩(wěn)定劑的重量比可提高穩(wěn)定性，并且該最優(yōu)比取決于治療劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。如本文所述，“透皮”表示活性藥物成分遞送進(jìn)入或通過皮膚或 粘膜組織。附圖顯示了本發(fā)明的一些實(shí)施方式，其中透皮遞送器件是皮膚貼片的形式，一旦 施用于皮膚，能夠透皮遞送活性藥物成分。如本文所用，術(shù)語“玻璃化轉(zhuǎn)變溫度”或Tg表示在標(biāo)準(zhǔn)大氣壓下測量，材料從液 態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)椴ＡB(tài)的溫度。具有高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的藥物包括例如，Tg至少為60°C (例如， 80°C )的藥物。具有低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的藥物包括例如，Tg小于50°C (例如，30°C)的藥 物。如本文所用，術(shù)語治療劑的“結(jié)晶”和“結(jié)晶性”表示治療劑的X射線衍射圖顯示不 同于無定形化合物漫廣泛散射X射線的有序尖銳圖?；蛘?，可通過校正至X射線結(jié)晶性的 技術(shù)，例如FT-IR、密度柱或DSC來測量結(jié)晶性。如本文所述，術(shù)語“無定形”表示治療劑不 是結(jié)晶。參見例如，《雷明登藥物科學(xué)》(Remington' s Pharmaceutical kiences)，第18 版，第173頁；《美國藥典》，第23版(1995)，第1843-1844頁。通常，通過X射線衍射測定， 本發(fā)明的無定形治療劑的結(jié)晶性小于約5%，優(yōu)選小于約2%，更優(yōu)選小于約1%，最優(yōu)選約 0.5% -0%的結(jié)晶性。本發(fā)明的固體分散體透皮藥物遞送系統(tǒng)包括至少三層圖1描繪了一種三層透皮 遞送器件10，包括背襯層11、包含無定形形式的治療劑的粘合劑層12、以及具有能夠與治 療劑形成氫鍵結(jié)合的氫鍵形成官能團(tuán)的穩(wěn)定劑和保護(hù)性可釋放襯里13。圖2描繪了一種 四層透皮遞送器件20，包括藥物儲(chǔ)器層22、皮膚接觸層23、背襯層21和保護(hù)性可釋放襯里 M，所述藥物儲(chǔ)器層22和皮膚接觸層23各自包含無定形形式的治療劑以及具有能夠與治 療劑形成氫鍵結(jié)合的氫鍵形成官能團(tuán)的穩(wěn)定劑。圖3描繪了一種五層透皮遞送器件30，包 括藥物儲(chǔ)器層32、皮膚接觸層；34、夾在藥物儲(chǔ)器層32和皮膚接觸層34之間的膜33、背襯層 31和保護(hù)性可釋放襯里35，所述藥物儲(chǔ)器層32和皮膚接觸層34各自包含無定形形式的治 療劑以及具有能夠與治療劑形成氫鍵結(jié)合的氫鍵形成官能團(tuán)的穩(wěn)定劑。這些固體分散體透皮遞送器件相對于皮膚的最外層是背襯層11、21或31。背襯 層是一種柔性基質(zhì)，提供了防止活性藥物成分背離藥物遞送的指定方向遷移的屏障并為 器件提供支撐。背襯層的組成不是關(guān)鍵。本發(fā)明可使用任何具有這些品質(zhì)的公知的背襯 層。例如，可采用由以下材料組成的背襯層聚對苯二甲酸乙酯、尼龍、聚丙烯、聚酯、聚酯 /乙烯-乙酸乙酸酯、金屬化的聚酯薄膜、聚偏二氯乙烯、金屬薄膜如鋁箔、聚偏乙烯氟化物 薄膜、或者這些材料的混合物或共聚物或疊層?？墒褂玫木唧w的背襯層包括=Mediflex 1200(得自邁蘭科技有限公司(Mylan Technologies，Inc. ))，Mediflex 1501，Mediflex. 1502，Mediflex 1503和kotchpak 1109。優(yōu)選的是由聚乙烯和聚酯組成的背襯層。最 優(yōu)選使用Mediflex 1501和Mediflex 1200作為背襯層。背襯層的厚度也不是關(guān)鍵。本發(fā)明實(shí)踐中可采用厚度約1密耳至約10密耳的背 襯層。優(yōu)選地，背襯層的厚度約為1.5-6密耳。最優(yōu)選地，背襯層的厚度約為3密耳。至少一個(gè)粘合劑層可以在施用器件時(shí)面向患者的背襯層一側(cè)緊鄰背襯層定位。粘 合劑層包含粘合劑、至少一種無定形形式的治療劑、以及具有能夠與治療劑形成氫鍵結(jié)合 的至少一個(gè)氫鍵形成官能團(tuán)的穩(wěn)定劑。穩(wěn)定劑也可用作分散劑，從而提高粘合劑層對治療 劑的容量。粘合劑層可以是藥物儲(chǔ)器粘合劑層或皮膚接觸粘合劑層，取決于所需的系統(tǒng)結(jié)構(gòu)、遞送的藥物以及透皮器件的釋放特征。而且，器件可包含一個(gè)或多個(gè)藥物儲(chǔ)器粘合劑 層。雖然藥物儲(chǔ)器粘合劑層和皮膚接觸粘合劑層可包含相同的組成成分，但兩層間任一種 組分的量和/或具體類型可以不同。粘合劑層的尺寸和形狀不是關(guān)鍵，取決于器件的結(jié)構(gòu)和釋放特征以及遞送的藥 物。唯一的限制在于，粘合劑層不能延伸超出背襯層。粘合劑層中包含的“粘合劑材料”可以是本領(lǐng)域已知的任何生物相容性聚合物或 聚合物材料。例如，粘合劑材料可選自硅酮、天然和合成橡膠、聚乙烯-苯乙烯-乙烯嵌段 聚合物、聚苯乙烯-丁二烯、聚異丁烯(“PIB”)、聚丁烯、氯丁二烯橡膠、聚丁二烯、聚異丁 烯、聚異戊二烯、聚硅氧烷、包括交聯(lián)和未交聯(lián)丙烯酸共聚物的丙烯酸粘合劑、乙酸乙烯酯 粘合劑、聚丙烯酸酯、乙烯乙酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-異戊二烯共聚物、聚氨酯、增塑權(quán)重 (plasticized weight)的聚醚嵌段酰胺共聚物、增塑的苯乙烯-橡膠嵌段共聚物以及它們 的混合物。在包含超過一個(gè)粘合劑層的實(shí)施方式中，對于每個(gè)粘合劑層選擇的粘合劑材料 的類型可以相同或者不同。優(yōu)選地，粘合劑材料選自聚硅氧烷、PIB和丙烯酸類。最優(yōu)選 地，粘合劑材料是一種或多種聚硅氧烷。至少一個(gè)粘合劑層中存在的粘合劑材料的量占粘合劑層重量約30% -95%，優(yōu)選 占粘合劑層重量約35% -90%，最優(yōu)選占粘合劑層重量約36% -80%。在包含超過一個(gè)粘 合劑層的實(shí)施方式中，對于每個(gè)粘合劑層粘合劑材料的量可以相同或者不同。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，粘合劑材料是PIB。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中， 使用包含低分子量PIB(粘均分子量約25，000-50, 000)和高分子量PIB(粘均分子量約 700，000-1, 500, 000)的PIB摻混物。在使用PIB摻混物的實(shí)施方式中，低分子量PIB與高 分子量PIB的比率約為95 5至約55 45。粘合劑層中包含的穩(wěn)定劑包括能夠與器件內(nèi)的治療劑形成氫鍵結(jié)合的至少一個(gè) 氫鍵形成官能團(tuán)。粘合劑層的穩(wěn)定劑上存在的氫鍵形成官能團(tuán)的非限制性例子包括羥基、 低級烷氧基、醚、氨基、氟和羰基。穩(wěn)定劑是降低儲(chǔ)存環(huán)境條件下治療劑降解速率的化合物或中性藥物堿。穩(wěn)定劑可 改善治療劑的長期穩(wěn)定性，其中術(shù)語“長期”包括至少6個(gè)月。在一個(gè)方面，至少12個(gè)月的 穩(wěn)定性得到改善。在一個(gè)方面，至少18個(gè)月的穩(wěn)定性得到改善。在一個(gè)方面，至少M(fèi)個(gè)月 的穩(wěn)定性得到改善。在一個(gè)實(shí)施方式中，改善的穩(wěn)定性表示小于5%的治療劑是結(jié)晶。在另 一個(gè)實(shí)施方式中，改善的穩(wěn)定性表示小于的治療劑是結(jié)晶。粘合劑層中使用的穩(wěn)定劑的非限制性例子包括聚乙烯吡咯烷酮、聚(乙烯基吡 咯烷酮-乙酸乙烯酯)共聚物、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維 素或它們的組合。在優(yōu)選實(shí)施方式中，穩(wěn)定劑是聚乙烯吡咯烷酮或聚(乙烯基吡咯烷酮-乙 酸乙烯酯)共聚物。更優(yōu)選地，穩(wěn)定劑是聚乙烯吡咯烷酮。粘合劑層中穩(wěn)定劑的量可變化，取決于穩(wěn)定劑的身份以及粘合劑材料和/或治療 劑的用量和身份。通常，以粘合劑材料的重量計(jì)，穩(wěn)定劑的用量約為2-40重量％。優(yōu)選地， 用量約為5-30重量％。最優(yōu)選地，用量約為5-20重量％，或者約為10-20重量％。術(shù)語“治療劑”或“活性藥物成分”用于描述固體透皮遞送器件的主要活性成分， 它是對器件的使用者具有治療、預(yù)防和/或生理學(xué)作用的生物活性化合物或化合物的混合 物。它以穩(wěn)定的無定形形式存在，與能夠與治療劑氫鍵結(jié)合的聚合物穩(wěn)定劑形成固體分散體?；钚运幬锍煞值姆窍拗菩岳影寡孜镔|(zhì)、阿片受體拮抗劑、抗膽堿能藥、冠 狀擴(kuò)張劑、腦血管擴(kuò)張劑、外周血管擴(kuò)張劑、α -腎上腺素能阻斷劑、抗感染藥、擬精神藥物、 抗狂躁藥、興奮藥、抗組胺劑、解充血藥、胃腸鎮(zhèn)靜劑、抗心絞痛藥、血管擴(kuò)張劑、抗心律不齊 藥、抗高血壓藥、血管收縮藥、偏頭痛治療、抗凝藥和抗血栓形成藥、鎮(zhèn)痛藥、解熱藥、安眠 藥、鎮(zhèn)靜藥、止吐藥、止惡心藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉藥、升血糖藥和降血糖藥、甲狀腺和抗甲 狀腺制劑、利尿劑、解痙藥、止吐藥、子宮松弛藥、減肥藥、組織代謝藥、紅細(xì)胞生成藥物、抗 哮喘藥、支氣管擴(kuò)張劑、祛痰劑、粘液溶解藥、抗尿酸藥等。粘合劑層的治療劑是包含氫鍵形成官能團(tuán)的任何藥學(xué)活性成分。這種官能團(tuán)包括 但不限于羥基、低級烷氧基、醚、氨基、氟和羰基。能夠在粘合劑層中使用的優(yōu)選治療劑的 非限制性例子包括東莨菪堿、奧昔布寧、納曲酮、睪酮、雌二醇、羅替戈汀、芬太尼、乙炔雌 二醇、哌甲酯、甲基孕妥和吡羅昔康。治療劑也包括它們的鹽、溶劑合物、水合物、前藥以及 任何前述物質(zhì)的衍生化合物。例如，東莨菪堿包括衍生化合物丁基東莨菪堿。粘合劑層中治療劑的含量可變化，取決于其身份、器件的指定劑量、存在的粘合劑 層的數(shù)量以及治療劑的用量和身份等其它因素。通常，以粘合劑材料的重量計(jì)，治療劑的用 量約為0.5-40重量％。優(yōu)選地，用量約為1-25重量％。最優(yōu)選地，用量約為5-15重量％。在包含單一粘合劑層的實(shí)施方式中，例如圖1所示，粘合劑層中活性藥物成分的 含量占粘合劑材料重量約1_25%，優(yōu)選占粘合劑材料重量約5-20%，最優(yōu)選占粘合劑材料 重量約7-9%。在包含兩個(gè)粘合劑層的實(shí)施方式中，例如圖2和3所示，藥物儲(chǔ)器粘合劑層中活性 藥物成分的含量占藥物儲(chǔ)器粘合劑材料重量約1-30 %，優(yōu)選占藥物儲(chǔ)器粘合劑材料重量約 4-20%,最優(yōu)選占藥物儲(chǔ)器粘合劑材料重量約5-15%。類似地，在包含兩個(gè)粘合劑層的實(shí)施 方式中，例如圖2和3所示，皮膚接觸粘合劑層中活性藥物成分的含量占皮膚接觸粘合劑材 料重量約0-5%，優(yōu)選占皮膚接觸粘合劑材料重量約2-4%，最優(yōu)選占皮膚接觸粘合劑材料 重量約1-2.5%。在一個(gè)實(shí)施方式中，穩(wěn)定劑與治療劑的重量比約為0. 5或更高。采用的具體比率 取決于治療劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。當(dāng)穩(wěn)定劑與治療劑的比率為2或更高時(shí)，具有較低玻璃 化轉(zhuǎn)變溫度的治療劑在透皮藥物遞送系統(tǒng)中保持穩(wěn)定。這種具有較低玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的治 療劑，例如東莨菪堿和奧昔布寧，要求提高量(以重量計(jì))的穩(wěn)定劑以分散和穩(wěn)定治療劑。 當(dāng)穩(wěn)定劑與治療劑的比率為0. 5或更高時(shí)，具有較高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的治療劑在透皮藥物 遞送系統(tǒng)中保持穩(wěn)定。這種具有較高玻璃化轉(zhuǎn)變溫度的治療劑，例如納曲酮，要求較少量的 穩(wěn)定劑(以重量計(jì))以分散和穩(wěn)定治療劑。因此，透皮藥物遞送系統(tǒng)中治療劑的穩(wěn)定性是 基于治療劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度與穩(wěn)定劑和治療劑的重量比之間反比形式的相關(guān)性。在東莨菪堿的情況下，以粘合劑材料的重量計(jì)，通常穩(wěn)定劑的用量最高達(dá)約18%。 優(yōu)選地，用量最高達(dá)約13重量％。最優(yōu)選地，用量約為1-12重量％。而且，穩(wěn)定劑與東莨 菪堿的重量比約為0. 5或更高。優(yōu)選地，重量比約為2或更高。在奧昔布寧的情況下，以粘合劑材料的重量計(jì)，通常穩(wěn)定劑的用量最高達(dá)約25%。 優(yōu)選地，用量最高達(dá)約20重量％。最優(yōu)選地，用量約為1-15重量％。而且，穩(wěn)定劑與奧昔 布寧的重量比約為0. 5或更高。優(yōu)選地，重量比約為2或更高。
在納曲酮的情況下，以粘合劑材料的重量計(jì)，通常穩(wěn)定劑的用量約為5-25重 量％。優(yōu)選地，用量約為7. 5-20重量％。最優(yōu)選地，用量約為10-15重量％。而且，穩(wěn)定劑 與納曲酮的重量比約為0.5或更高。優(yōu)選地，穩(wěn)定劑與納曲酮的重量比約為1-1.5。在睪酮的情況下，以粘合劑材料的重量計(jì)，通常穩(wěn)定劑的用量約為5-25重量％。 優(yōu)選地，用量約為5-20重量％。最優(yōu)選地，用量約為5-15重量％。而且，穩(wěn)定劑與睪酮的 重量比約為0.5或更高。在雌二醇的情況下，以粘合劑材料的重量計(jì)，通常穩(wěn)定劑的用量約為1-10重 量％。優(yōu)選地，用量約為1-8重量％。最優(yōu)選地，用量約為1-6重量％。而且，穩(wěn)定劑與雌 二醇的重量比約為0.5或更高。在羅替戈汀的情況下，以粘合劑材料的重量計(jì)，通常穩(wěn)定劑的用量約為1-20重 量％。優(yōu)選地，用量約為5-15重量％。最優(yōu)選地，用量約為5-10重量％。而且，穩(wěn)定劑與 羅替戈汀的重量比約為0. 5或更高。在芬太尼的情況下，以粘合劑材料的重量計(jì)，通常穩(wěn)定劑的用量約為1-20重 量％。優(yōu)選地，用量約為2-10重量％。最優(yōu)選地，用量約為2-5重量％。而且，穩(wěn)定劑與芬 太尼的重量比約為0.5或更高。在乙炔雌二醇的情況下，以粘合劑材料的重量計(jì)，通常穩(wěn)定劑的用量約為0. 1-10 重量％。優(yōu)選地，用量約為0.2-6重量％。最優(yōu)選地，用量約為0.5-5重量％。在哌甲酯的情況下，以粘合劑材料的重量計(jì)，通常穩(wěn)定劑的用量約為1-25重 量％。優(yōu)選地，用量約為5-20重量％。最優(yōu)選地，用量約為5-15重量％。而且，穩(wěn)定劑與 哌甲酯的重量比約為0. 5或更高。在甲基孕妥的情況下，以粘合劑材料的重量計(jì)，通常穩(wěn)定劑的用量約為0. 5-10重 量％。優(yōu)選地，用量約為0.5-8重量％。最優(yōu)選地，用量約為0.5-5重量％。而且，穩(wěn)定劑 與甲基孕妥的重量比約為0. 5或更高。在吡羅昔康的情況下，以粘合劑材料的重量計(jì)，通常穩(wěn)定劑的用量約為0-18重 量％。優(yōu)選地，用量約為0-13重量％。最優(yōu)選地，用量約為1-12重量％。而且，穩(wěn)定劑與 吡羅昔康的重量比約為0. 5或更高。粘合劑層還可包含一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑。添加劑的非限制性例子包 括粘結(jié)促進(jìn)性添加劑、穿透促進(jìn)劑、增塑劑、增粘劑以及類似的添加劑。適用于該目的的物 質(zhì)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的。粘合劑層中存在的添加劑的量占粘合劑材料重量約0. 05% -40%，優(yōu)選占粘合劑 材料重量約-20%，最優(yōu)選占粘合劑材料重量約3^-20 ^在包含超過一個(gè)粘合劑層 的實(shí)施方式中(即具有第一粘合劑層和至少第二粘合劑層)，每個(gè)粘合劑層中添加劑的用 量和類型可以相同或不同。粘結(jié)促進(jìn)性試劑的非限制性例子包括膠體二氧化硅、氧化鋅、聚乙烯基吡咯烷、 丙烯酸酯共聚物、交聯(lián)聚維酮、乙基纖維素、丙烯酸共聚物、膨潤土、粘土以及它們的混合 物。在優(yōu)選實(shí)施方式中，粘結(jié)促進(jìn)劑是膠體二氧化硅。粘合劑層中存在的粘結(jié)促進(jìn)劑的量占粘合劑材料重量約0% _15%，優(yōu)選占粘合 劑材料重量約3% _10%，最優(yōu)選占粘合劑材料重量約5% -8%。在包含超過一個(gè)粘合劑層 的實(shí)施方式中，每個(gè)粘合劑層中粘結(jié)促進(jìn)劑的用量和/或類型可以相同或者不同。
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滲透促進(jìn)劑的非限制性例子包括月桂酸甲酯、油酸乙酯、單油酸甘油酯、油酸、油 醇、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸異丙酯、辛基十二烷醇、ω-十五內(nèi)酯、環(huán)十五酮、丙二醇單月 桂醇酯、桉葉腦、Ceraphyl 31、1_十二醇、乙二醇單乙基醚P (transcutol P)、三醋汀、丙二 醇、二丙二醇、丁二醇、乙醇、辛醇、苧烯、去水山梨糖醇單油酸酯、η-烷基酚醚乙氧基化物、 η-烷基醚乙氧基化物以及它們的混合物。粘合劑層中存在的滲透促進(jìn)劑的量占粘合劑材料重量約0% _40%，優(yōu)選占粘合 劑材料重量約0% -30%，最優(yōu)選占粘合劑材料重量約0^-20 ^在包含超過一個(gè)粘合劑 層的實(shí)施方式中，每個(gè)粘合劑層中滲透促進(jìn)劑的用量和/或類型可以相同或者不同。增塑劑的非限制性例子包括礦物油、硅酮液體以及它們的混合物。粘合劑層中存在的增塑劑的量占粘合劑材料重量約0% _40%，優(yōu)選占粘合劑材 料重量約0 % -30 %，最優(yōu)選占粘合劑材料重量約0 % -20 %。在包含超過一個(gè)粘合劑層的 實(shí)施方式中，每個(gè)粘合劑層中增塑劑的用量和/或類型可以相同或者不同。增粘劑的非限制性例子包括娃酮液體、礦物油、聚丁烯以及它們的混合物。粘合劑層中存在的增粘劑的量占粘合劑材料重量約0% _40%，優(yōu)選占粘合劑材 料重量約0 % -30 %，最優(yōu)選占粘合劑材料重量約0 % -10 %。在包含超過一個(gè)粘合劑層的 實(shí)施方式中，每個(gè)粘合劑層中增粘劑的用量和/或類型可以相同或者不同。這些固體分散體透皮遞送器件的最內(nèi)層是保護(hù)性可釋放襯里13、對或35。該層緊 鄰背離背襯層的粘合劑層一側(cè)定位。在施用和使用固體分散體透皮遞送器件之前，從粘合 劑層/皮膚接觸層12、23或34剝?nèi)ケＷo(hù)性可釋放襯里并丟棄。它提供了在器件施用之前 防止藥物遷移的屏障并且容易從粘合劑層去除。保護(hù)性可釋放襯里的組成不是關(guān)鍵。本發(fā) 明可使用任何具有這些品質(zhì)的任何公知的可釋放襯里層。通常，可釋放襯里包括用硅酮或 氟聚合物涂覆的基質(zhì)薄膜，在光敏引發(fā)劑/催化劑的存在下熱固化或用紫外光固化。在圖1所示三層固體透皮遞送器件中，只有一個(gè)粘合劑層，即藥物儲(chǔ)器粘合劑層 12，該層位于背襯層11和保護(hù)性可釋放襯里13之間。在該實(shí)施方式中，去除可釋放襯里13 并施用器件后，藥物儲(chǔ)器粘合劑層12接觸并粘附于皮膚。在圖2的四層固體透皮遞送器件中，存在藥物儲(chǔ)器粘合劑層22和皮膚接觸粘合劑 層23并且它們相互緊鄰。藥物儲(chǔ)器粘合劑層22位于背襯層21和皮膚接觸粘合劑層23之 間，而皮膚接觸粘合劑層23位于藥物儲(chǔ)器粘合劑層22和保護(hù)性可釋放襯里M之間。在該 實(shí)施方式中，去除可釋放襯里M并施用器件后，皮膚接觸粘合劑層23接觸并粘附于皮膚。在圖3的五層固體透皮遞送器件中，存在藥物儲(chǔ)器粘合劑層32和皮膚接觸粘合劑 層34，但它們被膜層33隔開。藥物儲(chǔ)器粘合劑層位于背襯層31和膜層33之間，而皮膚接 觸粘合劑層位于膜層33和保護(hù)性可釋放襯里35之間。在該實(shí)施方式中，去除可釋放襯里 35并施用器件后，皮膚接觸粘合劑層34接觸并粘附于皮膚。如五層固體透皮遞送器件中所示，包含兩個(gè)粘合劑層的實(shí)施方式還可包括膜、織 造網(wǎng)或非織造物33。膜33位于藥物儲(chǔ)器粘合劑層32和皮膚接觸粘合劑層34之間。膜層 可用作各種目的，例如控制活性藥物成分的擴(kuò)散和提供活性藥物成分的受控釋放。選擇膜 層以實(shí)現(xiàn)速率控制，即與不具有膜的類似器件相比，器件中膜層的存在可改變器件的皮膚 滲透特征。膜、織造網(wǎng)或非織造物也可用作兩個(gè)粘合劑層制劑之間的錨定層以減少粘合劑 轉(zhuǎn)移。
合適的膜包括連續(xù)薄膜和微孔膜，可以是織造或非織造材料。膜優(yōu)選由本領(lǐng)域 技術(shù)人員常規(guī)使用的柔性、聚合材料構(gòu)成?？捎糜谥苽淠拥木酆衔锉∧ぐǖ幌?于包含低密度聚乙烯、高密度聚乙烯、乙基乙烯基乙酸酯共聚物(ethyl vinyl acetate copolymer)、聚丙烯和其它合適的聚合物的那些。在一個(gè)實(shí)施方式中，膜層是由包含約 0. 5- 重量％乙酸乙烯酯的乙烯乙酸乙烯酯共聚物制成的微孔薄膜。合適的織造網(wǎng)包括 Saatifil PES，例如薩蒂科技有限公司(Saatitech，Inc.)出品的PES 105/52。合適的非 織造物是從杜邦非織造索塔科技公司(DuPont Nonwovens Sontara Technologies)購得的 Sontara0在優(yōu)選實(shí)施方式中，膜層是微孔聚丙烯膜，例如Celgard 2400 (得自蘇普塞爾格 特有P艮公司(Celgard, Inc.，Solupor) ；Cotran 9702, Cotran 9705, Cotran 9706, Cotran 9707，Cotran 9712，Cotran 9715，Cotran 9716，Cotran 97 (得自 3M 公司(3M ))和 Solupor 10P05A (得自DSM蘇普科技公司(DSM SoluiTech))。膜厚度通常約為10-100 μ m， 優(yōu)選厚度約為15-50 μ m。本發(fā)明也涉及制造本文所述固體透皮遞送器件的方法。一個(gè)實(shí)施方式涉及一種制造三層透皮器件10的方法，所述器件包括背襯層11、粘 合劑層12和保護(hù)性可釋放襯里13，所述粘合劑層12包含無定形形式的治療劑以及具有能 夠與治療劑氫鍵結(jié)合的氫鍵形成基團(tuán)的穩(wěn)定劑。首先，制備藥物儲(chǔ)器粘合劑層，包括將治療 劑和聚合穩(wěn)定劑完全溶解在溶劑中以形成均一溶液，將該溶液與粘合劑或粘合劑溶液混合 以形成新的溶液或懸浮液，然后用該溶液或懸浮液涂覆可釋放襯里。溶液或懸浮液也可包 含任選成分如滲透促進(jìn)劑。然后，干燥涂覆的可釋放襯里以形成干燥粘合劑。然后將干燥 粘合劑層壓至背襯薄膜以形成三層薄膜。從疊層沖切出包含三層的各器件(或貼片)?？?采用本領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)方法從疊層沖切各層。另一個(gè)實(shí)施方式涉及一種制造透皮藥物遞送 器件的方法，該方法包括a)將包含無定形形式的第一治療劑和具有氫鍵形成官能團(tuán)的第 一組合聚合穩(wěn)定和分散劑的第一均一溶液與(ii)第一粘合劑或粘合劑溶液混合以形成第 二溶液或懸浮液，(b)用所述第二溶液或懸浮液涂覆可釋放襯里以形成第一涂覆的可釋放 襯里，和(c)干燥第一涂覆的可釋放襯里。另一個(gè)實(shí)施方式涉及一種制備四層透皮遞送器件20的方法，所述器件包括藥物 儲(chǔ)器層22、皮膚接觸層23、背襯層21和保護(hù)性可釋放襯里M，所述藥物儲(chǔ)器層22和皮膚接 觸層23各自包含無定形形式的治療劑以及具有能夠與治療劑形成氫鍵結(jié)合的氫鍵形成官 能團(tuán)的穩(wěn)定劑。首先，在可釋放襯里上制備藥物儲(chǔ)器粘合劑層。藥物儲(chǔ)器粘合劑層的制備 包括將治療劑和聚合穩(wěn)定劑完全溶解在溶劑中以形成均一溶液，將該溶液與粘合劑或粘 合劑溶液混合以形成新的溶液或懸浮液，然后用該溶液或懸浮液涂覆可釋放襯里。溶液或 懸浮液也可包含任選成分，例如滲透促進(jìn)劑。然后，干燥涂覆的可釋放襯里以形成干燥粘合 劑。然后將干燥粘合劑層壓至背襯薄膜以形成三層薄膜。其次，在可釋放襯里上制備皮膚接觸粘合劑層。皮膚接觸粘合劑層的制備包括將 治療劑和聚合穩(wěn)定劑完全溶解在溶劑中以形成均一溶液，將該溶液與粘合劑或粘合劑溶液 混合以形成新的溶液或懸浮液，然后用該溶液或懸浮液涂覆可釋放襯里。溶液或懸浮液也 可包含任選成分，例如滲透促進(jìn)劑。然后，干燥涂覆的可釋放襯里以形成干燥粘合劑。最后，為形成四層疊層，將皮膚接觸粘合劑層和藥物儲(chǔ)器層的可用側(cè)層壓到一起。
13從疊層沖切出包含四層的各器件(或貼片)。采用本領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)方法從疊層沖切各層。另一個(gè)實(shí)施方式包括一種制造透皮藥物遞送器件的方法，該方法包括該方法包 括a)將(i)包含無定形形式的第一治療劑和具有氫鍵形成官能團(tuán)的第一組合聚合穩(wěn)定和 分散劑的第一均一溶液與(ii)第一粘合劑或粘合劑溶液混合以形成第二溶液或懸浮液， (b)用所述第二溶液或懸浮液涂覆可釋放襯里以形成第一涂覆的可釋放襯里，和(c)干燥 第一涂覆的可釋放襯里。另一個(gè)實(shí)施方式涉及一種制造五層透皮遞送器件30的方法，所述器件包括藥物 儲(chǔ)器層32、皮膚接觸層34、夾在藥物儲(chǔ)器層32和皮膚接觸層34之間的膜33、背襯層31和 保護(hù)性可釋放襯里35，所述藥物儲(chǔ)器層32和皮膚接觸層34各自包含無定形形式的治療劑 以及具有能夠與治療劑形成氫鍵結(jié)合的形成氫鍵的官能團(tuán)的穩(wěn)定劑。首先，在可釋放襯里 上制備藥物儲(chǔ)器粘合劑層。藥物儲(chǔ)器粘合劑層的制備包括將治療劑和聚合穩(wěn)定劑完全溶 解在溶劑中以形成均一溶液，將該溶液與粘合劑或粘合劑溶液混合以形成新的溶液或懸浮 液，然后用該溶液或懸浮液涂覆可釋放襯里。溶液或懸浮液也可包含皮膚滲透促進(jìn)劑。然 后，干燥涂覆的可釋放襯里以形成干燥粘合劑。然后將干燥粘合劑層壓至背襯薄膜以形成 三層薄膜。然后剝?nèi)タ舍尫乓r里，在背襯薄膜上留下藥物儲(chǔ)器粘合劑層。另一個(gè)實(shí)施方式包括一種制造透皮藥物遞送器件的方法，該方法包括a)將(i) 包含無定形形式的第一治療劑和具有氫鍵形成官能團(tuán)的第一組合聚合穩(wěn)定和分散劑的第 一均一溶液與(ii)第一粘合劑或粘合劑溶液混合以形成第二溶液或懸浮液，(b)用所述第 二溶液或懸浮液涂覆可釋放襯里以形成第一涂覆的可釋放襯里，和(C)干燥第一涂覆的可 釋放襯里。所述方法還包括(a’)將(i)包含無定形形式的第二治療劑和包含氫鍵形成官 能團(tuán)的第二聚合穩(wěn)定和分散劑的第二均一溶液與(ii)第二粘合劑或粘合劑溶液混合以形 成第三溶液或懸浮液，其中，所述第二治療劑可以和第一治療劑相同或者不同，所述第二聚 合穩(wěn)定和分散劑可以與第一組合穩(wěn)定和分散劑相同或者不同，所述第二粘合劑或粘合劑溶 液可以與第一粘合劑或粘合劑溶液相同或者不同；(b’ )用所述第三溶液或懸浮液涂覆第 二可釋放襯里，所述第二可釋放襯里可以與第一可釋放襯里相同或者不同；(C’ )干燥涂覆 的第二可釋放襯里；(d)將第一干燥的涂覆的可釋放襯里層壓到膜、織造網(wǎng)或非織造網(wǎng)的 一側(cè)；和(e)將第二干燥的涂覆的可釋放襯里層壓到膜、織造網(wǎng)或非織造網(wǎng)的第二側(cè)。皮膚接觸粘合劑層和藥物儲(chǔ)器層可以同時(shí)層壓至膜、織造網(wǎng)或非織造物。為了同 時(shí)層壓，首先制備皮膚接觸粘合劑層，包括將治療劑和聚合穩(wěn)定劑完全溶解在溶劑中以形 成均一溶液。將該溶液與粘合劑或粘合劑溶液混合以形成新的溶液或懸浮液。該溶液或懸 浮液也包含任選成分，例如滲透促進(jìn)劑。然后，將該溶液或懸浮液涂覆到可釋放襯里上。然 后，干燥涂覆的可釋放襯里以形成干燥粘合劑。然后，將膜、織造網(wǎng)或非織造物層壓至皮膚 接觸粘合劑層的可用側(cè)，同時(shí)將藥物儲(chǔ)器粘合劑層層壓至膜、織造網(wǎng)或非織造物的另一側(cè)， 以形成五層疊層。從疊層沖切出包含五層的各器件(或貼片)。對于非同時(shí)層壓，制備具有膜、皮膚接觸粘合劑層和可釋放襯里的疊層。制備皮膚 接觸粘合劑層，包括將治療劑和聚合穩(wěn)定劑完全溶解在溶劑中以形成均一溶液。將該溶液 與粘合劑或粘合劑溶液混合以形成新的溶液或懸浮液。該溶液或懸浮液也可包含任選成 分，例如滲透促進(jìn)劑。然后，將該溶液或懸浮液涂覆到可釋放襯里上。然后，干燥涂覆的可 釋放襯里以形成干燥粘合劑。然后將膜層壓至皮膚接觸粘合劑層的可用側(cè)。最后，為形成五層疊層，將皮膚接觸粘合劑層中膜的可用側(cè)層壓至藥物儲(chǔ)器粘合劑層的可用側(cè)。從疊層 沖切出包含五層的各器件(或貼片)。采用本領(lǐng)域已知的傳統(tǒng)方法從疊層沖切各層。在實(shí)施本發(fā)明的方法時(shí)，當(dāng)然應(yīng)理解，述及具體的緩沖劑、介質(zhì)、試劑、細(xì)胞、培養(yǎng) 條件等并非限制性的，而是應(yīng)解讀為包括本領(lǐng)域普通技術(shù)人員在提供討論的特定內(nèi)容中認(rèn) 為有興趣或有價(jià)值的所有相關(guān)材料。例如，常?？梢杂昧硪环N代替一種緩沖系統(tǒng)或培養(yǎng)基， 仍然能夠?qū)崿F(xiàn)類似(如果不是相同)的結(jié)果。本領(lǐng)域技術(shù)人員對于這種系統(tǒng)和方法具有足 夠的知識，無需過多實(shí)驗(yàn)即可以在使用本文所述方法和過程中進(jìn)行這種替換以最佳地實(shí)現(xiàn) 其目的。現(xiàn)在通過以下非限制性實(shí)施例來進(jìn)一步描述本發(fā)明。在應(yīng)用這些實(shí)施例的描述 時(shí)，應(yīng)清楚認(rèn)識到根據(jù)本發(fā)明所述方法的其它且不同的實(shí)施方式將毫無疑問提示相關(guān)領(lǐng)域 的技術(shù)人員其本身。本發(fā)明引用的所有申請、專利和公開出版物的全部內(nèi)容都參考結(jié)合入本文中。以下實(shí)施例進(jìn)一步說明本發(fā)明及其獨(dú)特特征。這些實(shí)施例并不以任何方式限制本 發(fā)明。實(shí)施例實(shí)施例1-9 包含穩(wěn)定的無定形形式東莨菪堿和能夠與東莨菪堿形成氫鍵的聚合 分散和穩(wěn)定劑的東莨菪堿透皮系統(tǒng)的固體分散體。實(shí)施例1 在玻璃瓶中加入Plastone 29/32 (12g)和乙醇(7. 56g)。用刮刀混合 該混合物，在45°C的水浴中加熱并超聲處理直到形成粘稠溶液。向該溶液中加入東莨菪堿 (4. 00g) 0用刮刀混合該混合物，加熱、超聲處理、渦旋混合直到形成澄清粘稠溶液。溶液冷 卻一段時(shí)間之后，加入道康寧硅酮粘合劑7-4302 GO. 82g，60%固體)和乙酸乙酯(8. 34g)。 材料在高剪切下快速混合以提供乳膏狀均一懸浮液。輥壓過夜去除氣泡之后，將懸浮液涂 覆至可釋放襯里，室溫干燥5分鐘，在40°C的烘箱中干燥5分鐘，在85°C的烘箱中干燥5分 鐘，可釋放襯里上形成粘合劑薄層。將背襯薄膜Mediflex 1502層壓至粘合劑側(cè)。沖切各 貼片并裝袋。顯微鏡分析觀察可知，所得背襯層和可釋放襯里之間的粘合劑層不透明且不 含東莨菪堿結(jié)晶。沖切貼片的DSC分析表明，東莨菪堿以無定形形式分散在Plastone (PVP) 基質(zhì)中，所述Plastone (PVP)基質(zhì)分散在硅酮粘合劑基質(zhì)中。貼片中分散的無定形東莨菪 堿的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)為^TC。未分散的無定形東莨菪堿的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度約為10°C。 分散的無定形東莨菪堿較高的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度是分散劑PVP和包括氫鍵結(jié)合的東莨菪堿 分子之間分子間相互作用的結(jié)果。X-射線衍射表明，貼片中東莨菪堿為無定形形式。體外 通量研究表明，72小時(shí)內(nèi)遞送211 μ g/cm2。這種包含穩(wěn)定的無定形形式東莨菪堿的固體透 皮系統(tǒng)的通量比結(jié)晶東莨菪堿制劑(88 μ g/cm2)高得多。將獨(dú)立裝袋的貼片在40°C和室溫儲(chǔ)存。在40°C儲(chǔ)存8個(gè)月或在室溫儲(chǔ)存19個(gè)月 之后，顯微鏡、DSC和X射線粉末衍射分析均未觀察到結(jié)晶，表明貼片中東莨菪堿保持無定 形形式。表1 固體分散體東莨菪堿透皮系統(tǒng)總結(jié)
權(quán)利要求
1.一種透皮藥物遞送器件，其包括(a)背襯薄膜；(b)包含固體分散體的第一粘合劑層，所述分散體包含第一粘合劑，無定形形式的第一治療劑，和包含氫鍵形成官能團(tuán)的第一組合聚合穩(wěn)定和分散劑；和(c)保護(hù)性可釋放襯里。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述聚合穩(wěn)定/分散劑與所述無定 形形式的治療劑的重量比至少為0. 5。
3.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，室溫下儲(chǔ)存至少6個(gè)月后至少 95 %的所述治療劑為無定形形式。
4.如權(quán)利要求3所述的藥物遞送器件，其特征在于，室溫下儲(chǔ)存至少6個(gè)月后至少 99 %的所述治療劑為無定形形式。
5.如權(quán)利要求4所述的藥物遞送器件，其特征在于，室溫下儲(chǔ)存至少18個(gè)月后至少 99 %的所述治療劑為無定形形式。
6.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，與不含所述聚合穩(wěn)定/分散劑的 相同透皮藥物遞送中所述治療劑的皮膚吸收率相比，所述治療劑的皮膚吸收率提高至少 50%。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述治療劑選自(i)東莨菪堿、奧 昔布寧、納曲酮、睪酮、雌二醇、羅替戈汀、芬太尼、乙炔雌二醇或甲基孕妥，(ii)(i)中任一 種的任何藥學(xué)上可接受的鹽，或(i)、(ii)中任一種或(i)和(ii)的任意組合。
8.如權(quán)利要求1所述的透皮藥物遞送器件，其特征在于，所述器件還包括(d)所述第一粘合劑層和所述保護(hù)性可釋放襯里之間的第二粘合劑層，所述第二粘合 劑層包含第二粘合劑和無定形形式的第二治療劑，所述第二粘合劑可以與所述第一粘合劑相同 或者不同，所述第二治療劑可以與所述第一治療劑相同或者不同，和第二組合聚合穩(wěn)定和分散劑，所述第二聚合穩(wěn)定和分散劑可以與所述第一組合聚合穩(wěn) 定和分散劑相同或者不同，所述試劑包含氫鍵形成官能團(tuán)。
9.如權(quán)利要求8所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述器件還包括(e)所述第一和第二粘合劑層之間的膜。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述第一粘合劑層還包含選自下 組的成分皮膚滲透促進(jìn)劑、增粘劑、粘結(jié)促進(jìn)劑以及任何上述物質(zhì)的任意組合。
11.如權(quán)利要求8所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述第一、第二、或者第一和第二 粘合劑層還獨(dú)立地包含選自下組的成分皮膚滲透促進(jìn)劑、增粘劑、粘結(jié)促進(jìn)劑以及任何上 述物質(zhì)的任意組合。
12.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述無定形形式的治療劑包含至 少一個(gè)氫鍵形成基團(tuán)。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述無定形形式的治療劑與所 述聚合穩(wěn)定/分散劑之間存在一個(gè)或多個(gè)氫鍵，與不含所述聚合穩(wěn)定/分散劑的相同透皮藥物遞送器件相比，所述藥物遞送器件具有較高的分散容量。
14.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述聚合穩(wěn)定/分散劑與所述無 定形形式的治療劑的重量比為0. 5或更高。
15.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述聚合穩(wěn)定劑與所述無定形形 式的治療劑的重量比為2或更高，所述無定形形式的治療劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度小于50°C。
16.如權(quán)利要求15所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述聚合穩(wěn)定劑與所述無定形 形式的治療劑的重量比為2-10，所述無定形形式的治療劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度小于40°C。
17.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述聚合穩(wěn)定劑與所述無定形 形式的治療劑的重量比為0. 5或更高，所述無定形形式的治療劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度至少為 60 "C。
18.如權(quán)利要求17所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述聚合穩(wěn)定劑與所述無定 形形式的治療劑的重量比為0. 5-10，所述無定形形式的治療劑的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度至少為 70 "C。
19.如權(quán)利要求18所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述聚合穩(wěn)定劑與所述無定形 形式的治療劑的重量比至少為0. 5-2。
20.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述無定形形式的治療劑包含小 于1.0%的結(jié)晶度。
21.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述粘合劑層包含約0.05-40重 量％的所述治療劑。
22.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述粘合劑層包含約1-20重量％ 的所述無定形形式的治療劑。
23.如權(quán)利要求1所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述粘合劑選自聚硅氧烷、聚異 丁烯、丙烯酸粘合劑或任何上述物質(zhì)的任意組合。
24.一種制造透皮藥物遞送器件的方法，所述方法包括(a)混合(i)包含無定形形式的第一治療劑和具有氫鍵形成官能團(tuán)的第一組合聚合穩(wěn)定和分散 劑的第一均一溶液與( )第一粘合劑或粘合劑溶液以形成第二溶液或懸浮液，(b)用所述第二溶液或懸浮液涂覆可釋放襯里以形成第一涂覆的可釋放襯里，和(c)干燥所述第一涂覆的可釋放襯里。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，所述方法還包括以下步驟(d)將所述干燥涂覆的可釋放襯里層壓到背襯薄膜上。
26.如權(quán)利要求M所述的方法，所述方法還包括以下步驟(e)從所述疊層沖切一個(gè)或多個(gè)單位劑型。
27.如權(quán)利要求M所述的藥物遞送器件，其特征在于，所述均一溶液、粘合劑、粘合劑 溶液、第二溶液或懸浮液中的一個(gè)或多個(gè)還獨(dú)立包含選自下組的成分皮膚滲透促進(jìn)劑、增 粘劑、粘結(jié)促進(jìn)劑以及任何上述物質(zhì)的組合。
28.如權(quán)利要求M所述的方法，其特征在于，還包括(a’ )混合(i)包含無定形形式的第二治療劑和具有氫鍵形成官能團(tuán)的第二組合聚合穩(wěn)定和分散 劑的第二均一溶液，所述無定形形式的第二治療劑與所述第一治療劑相同或者不同，所述 第二組合聚合穩(wěn)定和分散劑與所述第一組合聚合穩(wěn)定和分散劑相同或者不同，與(ii)第二粘合劑或粘合劑溶液以形成第三溶液或懸浮液，所述第二粘合劑或粘合劑溶 液可以與所述第一粘合劑或粘合劑溶液相同或者不同，(b’)用所述第三溶液或懸浮液涂覆第二可釋放襯里，所述第二可釋放襯里可以與所述 第一可釋放襯里相同或者不同，(C’ )干燥涂覆的第二可釋放襯里，(d)將所述第一干燥的涂覆的可釋放襯里層壓至背襯薄膜，(e)從所述第一涂覆的可釋放襯里去除所述第一可釋放襯里以形成第一干燥的涂覆 層，和(f)將第二干燥的涂覆的可釋放襯里層壓至所述第一干燥的涂覆層。
29.如權(quán)利要求觀所述的方法，其特征在于，所述第一均一溶液、第一粘合劑或粘合劑 溶液、第二溶液或懸浮液、第二均一溶液、第二粘合劑或粘合劑溶液、或第三溶液或懸浮液 中的一個(gè)或多個(gè)還獨(dú)立包含選自下組的成分皮膚滲透促進(jìn)劑、增粘劑、粘結(jié)促進(jìn)劑以及任 何上述物質(zhì)的任意組合。
30.如權(quán)利要求M所述的方法，其特征在于，還包括 (a’ )混合(i)包含無定形形式的第二治療劑和具有氫鍵形成官能團(tuán)的第二組合聚合穩(wěn)定和分散 劑的第二均一溶液，所述無定形形式的第二治療劑與所述第一治療劑相同或者不同，所述 第二組合聚合穩(wěn)定和分散劑與所述第一組合聚合穩(wěn)定和分散劑相同或者不同，與( )第二粘合劑或粘合劑溶液以形成第三溶液或懸浮液，所述第二粘合劑或粘合劑溶 液可以與所述第一粘合劑或粘合劑溶液相同或者不同，(b’)用所述第三溶液或懸浮液涂覆第二可釋放襯里，所述第二可釋放襯里可以與所述 第一可釋放襯里相同或者不同，(C’ )干燥涂覆的第二可釋放襯里，(d)將所述第一干燥的涂覆的可釋放襯里層壓至膜、織造網(wǎng)或非織造物的一側(cè)，和(e)將所述第二干燥的涂覆的可釋放襯里層壓至所述膜、織造網(wǎng)或非織造物的第二側(cè)。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，步驟(d)和(e)同時(shí)發(fā)生。
32.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，步驟(d)在步驟(e)之前發(fā)生。
33.如權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，所述第一均一溶液、第一粘合劑或粘合劑 溶液、第二溶液或懸浮液、第二均一溶液、第二粘合劑或粘合劑溶液、或第三溶液或懸浮液 中的一個(gè)或多個(gè)還獨(dú)立包含選自下組的成分皮膚滲透促進(jìn)劑、增粘劑、粘結(jié)促進(jìn)劑以及任 何上述物質(zhì)的任意組合。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種固體分散體透皮藥物遞送系統(tǒng)，其包含穩(wěn)定無定形形式的治療劑和具有氫鍵形成官能團(tuán)的組合聚合穩(wěn)定和分散劑，以及制造該系統(tǒng)的方法。也揭示了組合聚合穩(wěn)定和分散劑與治療劑的重量比。
文檔編號A61K47/48GK102099020SQ200980128926
公開日2011年6月15日 申請日期2009年5月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年5月30日
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