專利名稱：包含cdks抑制劑和抗腫瘤劑的治療組合的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及癌癥治療領(lǐng)域，更具體地，提供一種具有協(xié)同或加和抗腫瘤效果 的抗腫瘤組合物，包含Cdks抑制劑和烷化劑或類烷化劑和/或抗代謝劑和/或拓?fù)洚悩?gòu)酶 I抑制劑。
背景技術(shù)：
眾所周知，整個(gè)細(xì)胞周期的進(jìn)程是由一系列的檢查點(diǎn)控制(checkpoint controls)、也稱作限制點(diǎn)來支配的，所述控制是由一族稱作周期蛋白依賴激酶(cdks)的 酶調(diào)節(jié)的。接著，在很多水平上、例如與細(xì)胞周期蛋白結(jié)合來調(diào)節(jié)cdks本身。不同的細(xì)胞周期蛋白/cdk復(fù)合物的協(xié)調(diào)性的活化和滅活對于整個(gè)細(xì)胞周期的正 常進(jìn)程是必要的。通過不同的細(xì)胞周期蛋白/cdk活化控制關(guān)鍵性的Gl-S和G2-M轉(zhuǎn)變。人 們認(rèn)為，在Gl中，細(xì)胞周期蛋白D/cdk4和細(xì)胞周期蛋白E/cdk2介導(dǎo)S-期開始。整個(gè)S-期 的進(jìn)程需要細(xì)胞周期蛋白A/cdk2的活性，而細(xì)胞周期蛋白A/CdC2(Cdkl)和細(xì)胞周期蛋白 B/cdc2的活化是引發(fā)有絲分裂所需的。對于細(xì)胞周期蛋白和周期蛋白依賴激酶的一般參 考，參見例如 Kevin R. Webster 等人，Exp. Opin. Invest. Drugs, 1998，Vol. 7 (6)，865—887。部分由于cdk活性的失調(diào)，檢查點(diǎn)控制在腫瘤細(xì)胞中是有缺陷的。例如已經(jīng)觀察 至IJ，在腫瘤細(xì)胞中細(xì)胞周期蛋白E和cdks的表達(dá)改變，小鼠中cdk抑制劑p27 KIP基因的 缺失也顯示出會導(dǎo)致癌癥的發(fā)病率升高。越來越多的證據(jù)支持下列觀點(diǎn)在細(xì)胞周期過程中，cdks是限速酶，因此代表了 治療介入的分子靶點(diǎn)。特別地，直接抑制cdk/細(xì)胞周期蛋白激酶活性應(yīng)該是有助于限制腫 瘤細(xì)胞無節(jié)制增殖的。W02007090794 (Nerviano Medical Sciences)披露了 cdk 抑制劑和單克隆抗 體或抗有絲分裂劑例如epothilone或紫杉烷類例如多西紫杉醇或紫杉醇的治療組合。 W02004110455、W02004041308 和 W02003077999 (Cyclacel Ltd.)涉及 cdk 抑制劑分別和 CPT-11、吉西他濱或5-氟尿嘧啶的組合。W02005094830 (Pfizer，Inc.)描述了信號轉(zhuǎn)導(dǎo)抑 制劑例如cdks抑制劑的組合，W02003020272 (Bristol-MyersSquibb Co.)描述了蛋白激酶 抑制劑和治療劑的組合。仍然需要已知抗癌藥的組合，以優(yōu)化治療性治療。某些吡唑喹唑啉類(pyrazoloquinazolines)已經(jīng)顯示出是細(xì)胞周期蛋白依賴性 激酶、特別是Cdk2的有效抑制劑。這些化合物中的一種現(xiàn)在已經(jīng)研制成為抗癌藥。應(yīng)當(dāng)理 解，Cdks抑制劑阻斷細(xì)胞從細(xì)胞周期G2/M期的傳代(block passage) 0本發(fā)明提供Cdks抑制劑與已知藥劑的新組合，特別適用于治療增殖性疾病，尤其 是癌癥。更具體地，本發(fā)明的組合作為抗腫瘤劑在治療中是特別有用的，沒有毒性和副作 用，而毒性和副作用正是與當(dāng)前使用的抗腫瘤藥有關(guān)的缺點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
在第一個(gè)方面，本發(fā)明提供一種治療組合，包含(a)式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.一種治療組合，包含(a)式(I)的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中烷化劑或類烷化劑選自氮芥類、氮丙啶類、亞硝基脲 類、三氮烯類和鉬衍生物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合，其中所述烷化劑或類烷化劑是替莫唑胺、奧沙利鉬或卡鉬。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中所述抗代謝劑選自5-氟尿嘧啶、卡培他濱、吉西他濱、 培美曲塞、甲氨蝶呤和依達(dá)曲沙。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合，其中所述抗代謝劑是5-氟尿嘧啶、吉西他濱或培美曲塞。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑選自托泊替康、伊立替康、 SN-38和9-硝基喜樹堿。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的組合，其中所述拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑是伊立替康或托泊替康。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合，包含如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物、卡鉬和培美曲塞。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的組合，其是用于同時(shí)、分別或連續(xù)使用的組合制劑。
10.在治療增殖性疾病或延遲增殖性疾病進(jìn)程的方法中的根據(jù)權(quán)利要求1-8任一的組 合，其中所述方法包括給需要的個(gè)體同時(shí)、連續(xù)或分別施用所述治療組合。
11.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1-8任一的組合與藥學(xué)可接受的載體、稀釋劑或賦 形劑的混合。
12.如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物在制備治療增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用，其中 所述治療包括給個(gè)體同時(shí)、連續(xù)或分別施用上述定義的式(I)的化合物和一種或多種選自 烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的抗腫瘤劑。
13.如權(quán)利要求1定義的式(I)的化合物和一種或多種選自烷化劑或類烷化劑、抗代謝 劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的抗腫瘤劑在制備治療增殖性疾病的藥物中的應(yīng)用。
14.一種在有此需要的哺乳動(dòng)物包括人中減輕用抗腫瘤劑的抗腫瘤治療導(dǎo)致的副作用 的方法，所述方法包括以有效產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果的量給所述哺乳動(dòng)物施用組合制劑，所 述組合制劑包含權(quán)利要求1的式(I)的化合物和一種或多種選自烷化劑或類烷化劑、抗代 謝劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的抗腫瘤劑。
15.一種商業(yè)包裝，在適當(dāng)?shù)娜萜餮b置中包含(a)如上述定義的式(I)的化合物和(b) 一種或多種選自烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的抗腫瘤劑，其中在 各情況下所述活性成分以游離形式或以其藥學(xué)可接受的鹽或任意的水合物的形式存在，以 及用于同時(shí)、分別或連續(xù)使用其的說明書。
全文摘要
本發(fā)明提供治療組合，包含(a)如說明書所述的式(I)的化合物和(b)一種或多種選自烷化劑或類烷化劑、抗代謝劑和拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑的抗腫瘤劑，其中在各情況下活性成分以游離形式或以其藥學(xué)可接受的鹽或任意的水合物的形式存在。
文檔編號A61P35/00GK102105152SQ200980129267
公開日2011年6月22日 申請日期2009年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月29日
發(fā)明者A·馬斯格里奧, E·派森逖, M·塞歐梅, V·D·克羅西 申請人:內(nèi)爾維阿諾醫(yī)學(xué)科學(xué)有限公司