專利名稱：用于將藥物釋放至頭發(fā)和頭皮的膜形成液體制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于制備藥物，或醫(yī)療設(shè)備，或衛(wèi)生產(chǎn)品，或化妝品的含有殼聚糖、殼 聚糖衍生物或其生理可接受的鹽的液體組合物，在將該液體組合物施用至頭皮上或頭發(fā)上 之后其形成膜，可用于將活性物傳遞至頭皮表面上和頭發(fā)上。
背景技術(shù)：
包含于藥物、衛(wèi)生產(chǎn)品、洗滌劑或化妝品中的活性成分向頭皮或頭發(fā)的傳遞常常 構(gòu)成問題，原因是如霜、藥膏、凝膠、粉末或泡沫的普通制劑不允許與頭皮或頭發(fā)表面長時 間持續(xù)接觸。殼聚糖及其衍生物為衍生自從甲殼綱動物的外骨骼提取的甲殼素的氨基-多糖， 在本領(lǐng)域中已知其可用于不同的制劑。KR20020084672公開了殼聚糖作為可用作分離蛋白 質(zhì)或多肽的載體的微球的成分；KR20020048534報道了殼聚糖作為用于皮膚按摩的包含石 蠟作為有效組分的撕裂式面膜(pack)組合物的成分JP2005306746教導(dǎo)了使用殼聚糖獲 得作為肉毒桿菌毒素的凝膠狀或海綿狀制劑的成分的皺紋治療劑。W02005055924報道了殼 聚糖衍生物作為可用于腔填充傷口敷料的水凝膠的成分。JP2004231604教導(dǎo)了具有高脫乙 酰程度的殼聚糖組合物作為具有多孔海綿狀結(jié)構(gòu)的載體片的成分。W003042251公開了包含 納米尺寸纖維的網(wǎng)絡(luò)形式的殼聚糖的組合物。W002057983公開了一種具有規(guī)則層狀結(jié)構(gòu)的 殼聚糖的多層氣隙片，其將藥物保留持久的時間JP11060605教導(dǎo)了可用作施用至皮膚的 藥物中的分散體穩(wěn)定劑或乳化劑的兩親性殼聚糖衍生物。最后，EP1303249公開了含有至 少一種抗真菌劑和羥基烷基或羧基烷基殼聚糖的指甲油組合物，而W02004/112814公開了 一種基于來自木賊屬的一種草藥提取物以及羥基丙基殼聚糖的指甲重組組合物?，F(xiàn)在令人驚訝地發(fā)現(xiàn)殼聚糖衍生物的液體制劑除了可用于施用至指甲之外，還可 在施用至頭皮之后和在揮發(fā)性溶劑蒸發(fā)之后形成彈性膜，該彈性膜適于保持與頭皮和/或 頭發(fā)表面緊密接觸的藥物和其他活性物。含有殼聚糖、藥物活性試劑和揮發(fā)性溶劑的膜形 成溶液可通過提供揮發(fā)性溶劑的快速蒸發(fā)以及彈性膜的容易形成而容易地噴霧至頭皮或 頭發(fā)表面，相比于霜、洗液和藥膏，其可避免例如油性頭皮的不適感，并且當(dāng)待處理大的頭 皮表面時，其避免等待干燥的長時間。殼聚糖或殼聚糖衍生物的膜形成溶液也可通過輕揉 按摩或通過噴霧施用至頭皮。殼聚糖的膜形成溶液允許活性物快速滲入頭皮深層，由此可 用于需要活性成分滲透至毛囊的頭皮癥狀和/或疾病(如脫發(fā))的安全治療和/或預(yù)防。 此外，在液體殼聚糖組合物的溶劑蒸發(fā)之后形成的表膜能夠持久緊密接觸頭皮和/或頭發(fā) 表面，并在施用之后持續(xù)釋放藥物或其他活性物達(dá)很多小時。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為一種液體制劑形式的組合物，其含有殼聚糖、殼聚糖衍生物或其 生理可接受的鹽，可用于將活性物傳遞至頭皮和/或頭發(fā)。在殼聚糖衍生物中，優(yōu)選如羥基 丙基殼聚糖的羥基烷基殼聚糖，或其他水溶性殼聚糖。
將殼聚糖的膜形成溶液局部施用至受體，優(yōu)選人類的頭皮和/或頭發(fā)；所述殼聚 糖的膜形成溶液可通過在頭皮上輕柔按摩施用，或可通過形成彈性膜而容易地噴霧。殼聚 糖的膜形成溶液提供了活性物的快速滲透，在施用之后與頭皮的持久緊密接觸以及藥物的 連續(xù)釋放達(dá)很多小時。本發(fā)明的液體制劑目的為溶液、乳液、膠體或懸浮體形式，其中殼聚糖衍生物的含 量為0. 1至10重量％ (重量百分比相對于整個制劑給出)，更優(yōu)選0. 2至5重量％，最優(yōu)選 0. 25至2. 0重量％ ；所述液體制劑含有0. 001至25重量％，更優(yōu)選0. 2至10重量％，最優(yōu) 選0. 4至5. 0重量％的至少一種活性藥物或化妝品試劑，或植物提取物；該液體制劑適于在 溶劑蒸發(fā)之后形成彈性膜，所述膜與頭皮表面和/或頭發(fā)緊密接觸，并提供可用于治療頭 皮和/或頭發(fā)癥狀和/或疾病(如脫發(fā)、禿發(fā)、禿頭、雄性禿、頭發(fā)脆弱和其他頭發(fā)癥狀)的 所述活性物的快速和持久的滲入；所述液體制劑也含有含量為25至90重量％，優(yōu)選30至 85重量％，更優(yōu)選35至80重量％的至少一種揮發(fā)性溶劑。本發(fā)明的組合物目的優(yōu)于常規(guī)制劑在于可將它們噴霧至表面，從而留下均勻且不 可見的膜。此外，根據(jù)本發(fā)明的組合物不臟，不像凝膠和洗液那樣干燥，且不像其他剛性膜 制劑那樣在施用時產(chǎn)生不適感。藥物組合物根據(jù)常規(guī)技術(shù)，使用可相容的賦形劑和藥物可接受的載體制得，并可 結(jié)合包含具有補(bǔ)充的或在任何情況中可用的活性的其他活性要素。根據(jù)本發(fā)明制得的這些組合物的例子包括溶液、乳液、懸浮體、膠體，從而用于施 用至裸露頭皮或多毛頭皮。根據(jù)本發(fā)明的組合物可含有選自5-α還原酶抑制劑、抗雄性素荷爾蒙、鉀通道激 動劑、氨基酸、植物提取物、抗氧化劑的一種或多種活性試劑，所述活性試劑適于防治或治 療脫發(fā)、禿發(fā)、禿頭，并適于滋養(yǎng)頭發(fā)、增加頭發(fā)體積(volumize)和加強(qiáng)頭發(fā)?？砂诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的5-α還原酶抑制劑的例子包括非那雄胺、度 他雄胺、壬二酸、β-谷留醇、鋅、維生素Β6?？砂诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的抗雄性素荷爾蒙包括螺內(nèi)酯、醋酸環(huán)丙孕酮、 氟他胺、酮康唑、雌激素和它們的鹽。可包含于根據(jù)本發(fā)明的組合物中的鉀通道激動劑的例子包括米諾地爾?？砂诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的氨基酸的例子包括L_半胱氨酸、N-乙酰半胱 氨酸、L-胱氨酸、L-蛋氨酸、二甲基亞砜、L-?；撬帷？砂诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的植物提取物包括鋸葉棕(Serenoa repens), 聲菩(Aloe vera)、問荊草(Equisetum arvense)、稷(Panicum miliaceum)、非洲臀果 木(Pygeum africanum)、大蕁麻(Urtica dioica)、薏該(Coix lachrymal-jobi)、批杷 (EriobotryaJaponica)?？砂诟鶕?jù)本發(fā)明的組合物中的抗氧化劑的例子包括抗壞血酸、谷胱甘 肽、褪黑激素、生育酚和生育三烯酚、包括白藜蘆醇和類黃酮的多酚抗氧化劑、葡萄醇 (viniferol)、包括番茄紅素、胡蘿卜素的類胡蘿卜素。根據(jù)本發(fā)明的組合物可通過所需區(qū)域的輕揉按摩而施用至頭皮表面，或通過噴霧 而施用至頭發(fā)。在蒸發(fā)之后，彈性膜在所處理表面上形成，該彈性膜使得活性物能夠連續(xù)傳 遞至頭皮和/或頭發(fā)達(dá)很多小時或甚至數(shù)天。
4
本發(fā)明的組合物目的也可含有包括吸收促進(jìn)劑的滲透改進(jìn)體系，或者含有改進(jìn)活 性物進(jìn)入上皮的滲透速率并在真皮-上皮交界產(chǎn)生儲層(reservoir)的改進(jìn)傳遞體系，從 而提供活性物在毛囊處增加且持續(xù)的可用性。可包含于根據(jù)本發(fā)明的組合物中的吸收促進(jìn) 劑的例子包括Transcutol P (二乙二醇單乙醚)。可包含于根據(jù)本發(fā)明的組合物中的改 進(jìn)傳遞體系的例子包括微囊?，F(xiàn)在通過如下實(shí)施例更完全地描述本發(fā)明的藥物組合物和用途。然而，應(yīng)注意這 種實(shí)施例以說明的方式而非限制的方式給出。
具體實(shí)施例方式實(shí)施例1制備具有如下組成重量/重量％的膜形成溶液1)非那雄胺0.25%2)乙醇 96°55. 00%3)丙二醇5.00%4)羥基丙基殼聚糖1.00%5)純化水38.75%制備在室溫下混合乙醇、丙二醇和水。然后加入并混合非那雄胺直至獲得透明溶液。加 入羥基丙基殼聚糖作為最終成分，在室溫下攪拌該混合物24小時或直至溶解。所得制劑為透明無色溶液，即使在持久儲存之后外觀也是均勻的。此外，該液體能 夠形成無光澤、非粘性且彈性的膜，所述膜可牢固粘附至頭皮表面。實(shí)施例2制備具有如下重量/重量％組成的液體制劑1)度他雄胺0.25%2)乙醇 96°55. 00%3)丙二醇5.00%4)羥基丙基殼聚糖2.00%5)純化水37.75%制備該制劑通過使用如實(shí)施例1所述的相同方法制得。加入羥基丙基殼聚糖作為最終成分，在室溫下攪拌該混合物24小時或直至溶解。所得制劑為透明無色溶液，即使在持久儲存之后外觀也是均勻的。此外，該液體能 夠形成無光澤、非粘性且彈性的膜，所述膜可牢固粘附至頭皮表面。實(shí)施例3制備具有如下重量/重量％組成的液體制劑1)米諾地爾2.00%2)乙醇 96°55. 00%3)丙二醇5.00%4)羥基丙基殼聚糖1.00%
5)純化水37.00%制備該制劑通過使用如實(shí)施例1所述的相同方法制得。加入羥基丙基殼聚糖作為最終成分，在室溫下攪拌該混合物24小時或直至溶解。所得制劑為透明無色溶液，即使在持久儲存之后外觀也是均勻的。此外，該液體能 夠形成無光澤、非粘性且彈性的膜，所述膜可牢固粘附至頭皮表面。實(shí)施例4制備具有如下重量/重量％組成的液體制劑1)螺內(nèi)酯1.00%2)乙醇 96°55. 00%3)丙二醇5.00%4)羥基丙基殼聚糖2.00%5)純化水37.00%制備該制劑通過使用如實(shí)施例1所述的相同方法制得。加入羥基丙基殼聚糖作為最終成分，在室溫下攪拌該混合物24小時或直至溶解。所得制劑為透明無色溶液，即使在持久儲存之后外觀也是均勻的。此外，該液體能 夠形成無光澤、非粘性且彈性的膜，所述膜可牢固粘附至頭皮表面。實(shí)施例5通過將根據(jù)實(shí)施例1的膜形成溶液施用至離體無毛大鼠皮膚而進(jìn)行體外滲透試 驗(yàn)，所述離體無毛大鼠皮膚獲自雄性無毛大鼠的背部或腹部皮膚。在去除粘附的脂肪和皮 下組織之后，將皮膚部分(大約9平方厘米)作為隔層放置于兩個Gummer滲透垂直細(xì)胞區(qū) 室(Gummer, C. L.等人，The skin penetration cell :design update. Int. J. Pharm. 1987, 40,101-104)之間。將接收相(receiving phase)引入較低區(qū)室，并將1. 0或0. 5毫升的 根據(jù)實(shí)施例1的組合物定期分布于暴露的皮膚表面上。在預(yù)定的時間間隔(2、4、8、12、16、 20和24小時)，收集5. 0毫升接收溶液以用于分析，并立即用相等體積的新鮮緩沖液代替 該接收溶液。該實(shí)驗(yàn)重復(fù)3次。在3次實(shí)驗(yàn)中滲透無毛大鼠皮膚的非那雄胺在

圖1中報道。滲透大鼠無毛皮膚的 總百分量(Q% )對于1.0毫升劑量為6. 59士 1.90%，對于0.5毫升劑量為8. 78士 1.33%。結(jié)論是在施用根據(jù)實(shí)施例1的羥基丙基殼聚糖的膜形成溶液之后，非那雄胺能夠 以快速且持久的方式滲透大鼠皮膚。實(shí)施例6制備具有如下組成重量1、非那雄胺0. 25% 2、純化水19. 25% 3、丙二醇10. 00%4、異丙醇70. 00% 5、殼聚糖0. 50%制備
該制劑的制備方法如下在丙二醇中溶解殼聚糖和非那雄胺，然后加入其它成分， 攪拌該混合物直至溶解。所得液體能夠形成可牢固粘附至皮膚表面的彈性膜。實(shí)施例7制備具有如下重量/重量％組成的液體制劑1 枇杷葉提取物 CA ；2 Transcutol P制備在室溫下混合乙醇和水。然后加入并混合枇杷葉提取物CA直至獲得透明溶液。加 入二乙二醇單乙醚；加入羥基丙基殼聚糖作為最終成分，在室溫下攪拌該混合物4小時或 直至溶解。所得制劑為透明無色溶液，外觀均勻。此外，該液體能夠形成無光澤、非粘性且彈 性的膜。實(shí)施例8制備具有如下重量/重量％組成的液體制劑1、薏苡 1，3-丁二醇溶液110.00%2、乙醇 96°36. 50%3、二乙二醇單乙醚 20. 50%4、羥基丙基殼聚糖1.00%5、純化水52.00%1水解的薏苡提取物；2 Transcutol P制備在室溫下混合乙醇和水。然后加入并混合水解的薏苡提取物直至獲得透明溶液。 加入二乙二醇單乙醚；加入羥基丙基殼聚糖作為最終成分，在室溫下攪拌該混合物4小時 或直至溶解。所得制劑為透明微黃溶液，外觀均勻。此外，該液體能夠形成無光澤、非粘性且彈 性的膜。實(shí)施例9制備具有如下重量/重量％組成的液體制劑1)枇杷葉1，3-丁二醇提取物溶液110.00%2)乙醇 96°36. 50%3) 二乙二醇單乙醚 20. 50%4)殼聚糖1.00%5)純化水52.00%1 枇杷葉提取物 CA ；2 Transcutol P制備1、枇杷葉1，3_ 丁二醇提取物2、乙醇 96°3、二乙二醇單乙醚24、羥基丙基殼聚糖5、純化水
10. 00% 36. 50%
0.50%
1.00% 52. 00%
在pH 3. 0下用乙酸酸化之后將殼聚糖溶解于水中。然后加入乙醇，攪拌該混合物 直至獲得透明粘性溶液。在此時，PH升高直至5. 5。加入二乙二醇單乙醚，最后加入草藥提取物。所得制劑為透明無色溶液，外觀均勻且略粘性。實(shí)施例10進(jìn)行開放對比試驗(yàn)以評估根據(jù)實(shí)施例9的溶液對年齡為20-45歲的4個健康女性 志愿者(所述志愿者知情同意)的頭發(fā)的作用。所有的女性具有光滑頭發(fā)，受試者1為天 然頭發(fā)，受試者2和3為染色頭發(fā)，受試者4的頭發(fā)具有條痕。在用標(biāo)準(zhǔn)洗發(fā)精洗滌頭發(fā)之 后，從每個女性自相同頭皮區(qū)域取樣兩束(wisp)，并進(jìn)行如下程序?qū)γ總€女性的一束施用根據(jù)實(shí)施例9的溶液，然后吹干。另一束吹干，用作未處理的對照。測量如下參數(shù)1、體積0 =稀少；1 =差；2 =中等，3 =高體積2、抗?fàn)恳?根據(jù) UNI EN IS02062 1997)3、分光光度法(光亮度根據(jù) CIE，Commission Internationale del，Eclairage 測 得)4、通過3D Hirox KH-770在2100x和350x下進(jìn)行的數(shù)碼3D視頻顯微鏡檢查結(jié)果如下所得的經(jīng)處理的束具有比對照束高12%的更高的平均體積、高6%的 通過分光光度法測得的更高光亮度以及高11%的抗?fàn)恳?。根?jù)數(shù)碼視頻顯微鏡檢查，經(jīng) 處理的頭發(fā)顯得更光滑，并具有更規(guī)則外貌的角質(zhì)層。總之，根據(jù)實(shí)施例9的制劑能夠增加人類頭發(fā)體積、增強(qiáng)人類頭發(fā)并改進(jìn)人類頭 發(fā)的光亮度和光滑性。
權(quán)利要求
1.一種組合物，其含有(a)殼聚糖、殼聚糖衍生物或其生理可接受的鹽，(b)選自5-α還原酶抑制劑、抗雄性素荷爾蒙、鉀通道激動劑、氨基酸、植物提取物或 抗氧化劑的至少一種藥物或化妝品活性成分，以及(c)至少一種揮發(fā)性溶劑，所述組合物用于治療和/或預(yù)防頭皮和/或頭發(fā)癥狀和/或疾病。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組分a)以相對于組合物總重量計0.1至 10%,優(yōu)選0. 2至5%，更優(yōu)選0. 25至2. 0%的含量存在。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組分a)為水溶性殼聚糖衍生物 或其鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的組合物，其中所述水溶性殼聚糖衍生物為羥基烷基-殼聚糖。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其中所述羥基烷基_殼聚糖為羥基丙基_殼聚糖。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組分b)以相對于組合物總重量 計0. 001至25 %，優(yōu)選0. 2至10 %，更優(yōu)選0. 4至5. 0 %的含量存在。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述5-α還原酶抑制劑選自非那雄 胺、度他雄胺、壬二酸、β-谷留醇、鋅、維生素Β6 ；所述抗雄性素荷爾蒙選自螺內(nèi)酯、醋酸環(huán) 丙孕酮、氟他胺、酮康唑、雌激素或它們的鹽；所述鉀通道激動劑為米諾地爾；所述氨基酸 選自L-半胱氨酸、N-乙酰半胱氨酸、L-胱氨酸、L-蛋氨酸、二甲基亞砜、L-?；撬岷?或 所述植物提取物選自鋸葉棕、蘆薈、問荊草、稷、非洲臀果木、大蕁麻、薏苡、枇杷的提取物。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組分c)以相對于組合物總重量 計25%至90%，優(yōu)選30%至85%，更優(yōu)選35%至80%的含量存在。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述組分c)為較低烷醇，優(yōu)選選自乙 醇或異丙醇。
10.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于包含水。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于包含常規(guī)賦形劑和/或佐劑。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于所述組合物為液體，優(yōu)選為溶 液、乳液、懸浮體或膠體。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其特征在于通過噴霧施用所述組合物。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述頭皮和/或頭發(fā)癥狀和/或疾病 選自脫發(fā)、禿發(fā)、禿頭癥、雄性禿和/或頭發(fā)脆弱。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其進(jìn)一步含有優(yōu)選選自二乙二醇單乙醚 或微囊的至少一種滲透改進(jìn)體系。
16.根據(jù)前述權(quán)利要求任一項(xiàng)所述的組合物，其中所述治療和/或預(yù)防頭皮和/或頭發(fā) 癥狀和/或疾病通過將所述組合物施用至人類頭皮和/或頭發(fā)而實(shí)現(xiàn)。
全文摘要
本發(fā)明涉及含有殼聚糖、殼聚糖衍生物或其生理可接受的鹽的液體組合物，在將該液體組合物施用至頭皮和/或頭發(fā)上之后其形成膜，并可用于將活性物傳遞至頭皮表面上和頭發(fā)上。
文檔編號A61K31/585GK102112137SQ200980130605
公開日2011年6月29日 申請日期2009年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月4日
發(fā)明者E·穆拉, F·馬蘭達(dá) 申請人:波利化學(xué)公司