專利名稱：焦慮癥的治療的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及焦慮癥的治療。本發(fā)明還涉及包含治療有效量的化合物外 型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或治療有效量的化合 物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮和苯二氮雜革藥 物的新穎的藥物組合物。
背景技術(shù)：
焦慮癥代表了顯著的公共衛(wèi)生問題并且對社會(huì)造成了經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。已經(jīng)或正在研發(fā) 大量藥物治療焦慮癥。在優(yōu)選的藥物中，有苯二氮雜革藥物。這些藥物有效地快速減輕焦 慮癥狀。然而，身體對這些藥物的治療效果快速產(chǎn)生耐受性并且誘導(dǎo)有益性所需的劑量通 常需要增加，從而產(chǎn)生不需要的副作用。重要的是，長期用這些藥物治療通常導(dǎo)致依賴性。 作為結(jié)果，苯二氮雜革藥物對短期幫助而言是良好的，但一般不應(yīng)用于較長期限。因此，對 具有最佳藥理學(xué)特性的化合物或藥物組合物存在持續(xù)需求。此外，對找到?jīng)]有與目前可得 到藥物相關(guān)的不需要副作用的有效化合物或藥物組合物存在強(qiáng)烈需求。WO 2006/035034 (NeuroSearch A/S)公開了新穎的苯并吡喃_2_酮衍生物及其作 為單胺類神經(jīng)遞質(zhì)攝取抑制劑的應(yīng)用。所公開的化合物之一是外型-7-(8-H-8-氮雜-二 環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮。發(fā)明_既述令人意外地顯示化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯 并吡喃-2-酮可以用于治療焦慮癥。本發(fā)明在其第一個(gè)方面中提供了治療焦慮癥的方法，該方法包括給予人包含治療 有效量的化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及藥物組合物，該組合物包含治療有效量的(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學(xué)上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；與一種或多種佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑。本發(fā)明的其他方面對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言從如下詳細(xì)描述和實(shí)施例中顯而易見。本發(fā)明的詳細(xì)公開內(nèi)容本發(fā)明在其第一個(gè)方面中提供了治療焦慮癥的方法，該方法包括給予人包含治療 有效量的化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學(xué)上可接受的鹽的組合物。本發(fā)明在第二個(gè)方面中涉及用于治療人焦慮癥的藥物組合物，該組合物包含治療 有效量的化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或其藥學(xué)上可接受的鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑的混 合物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及治療有效量的化合物外型-7-(8-H_8-氮雜-二環(huán) [3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療焦慮癥的藥物 中的用途。本發(fā)明在另一個(gè)方面中提供了藥物組合物，該組合物包含治療有效量的(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學(xué)上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；與一種或多種佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及如下的組合在制備治療、預(yù)防或減輕焦慮癥的藥物中 的用途 (i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學(xué)上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及藥盒，該藥盒包含至少兩種單獨(dú)的單位劑型(A)和 ⑶(A)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(B)苯二氮雜革藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和任選的(C)用于對有此需要的患者同時(shí)、依次或單獨(dú)給予化合物(A)和苯二氮雜革藥物 ⑶的說明書。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及治療、預(yù)防或減輕包括人的活動(dòng)物體的焦慮癥的方 法，該方法包含對有此需要的這種活動(dòng)物體給予治療有效量的如下組合的步驟(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(ii)苯二氮雜革藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及如下的組合 (i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(ii)苯二氮雜革藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；用作藥物。本發(fā)明在另一個(gè)方面中涉及如下的組合(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮 或其藥學(xué)上可接受的鹽；和(ii)苯二氮雜革藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；用于治療、預(yù)防或減輕包括人的活動(dòng)物體的焦慮癥?；衔锿庑?7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮
用于本發(fā)明應(yīng)用的化合物外型-7-(8-H_8-氮雜-二環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧 基)-苯并吡喃-2-酮描述在WO 2006/035034 (NeuroSearch A/S)中?？梢酝ㄟ^用于化學(xué)合 成的常規(guī)方法例如WO 2006/035034(方法D)中所述的那些制備該化合物。在一個(gè)實(shí)施方 案中，使用化合物外型-7-(8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2.1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮 的鹽，例如外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮的鹽酸
Τττ . ο苯二氮雜革藥物用于本發(fā)明應(yīng)用的苯二氮雜革藥物及其藥學(xué)上可接受的鹽是本領(lǐng)域公知的并且 可以在不同商標(biāo)名下商購或可以如文獻(xiàn)中所述得到。苯二氮雜萆藥物的實(shí)例包括溴西泮、氯氮萆、氯巴占、氯硝西泮、氯萆酸鉀 (cloraz印ate)、地西泮、氟硝西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、美達(dá)西泮、尼美西泮、硝西泮、去甲 西泮、奧沙西泮和普拉西泮。苯二氮雜革藥物的其他實(shí)例包括三環(huán)苯二氮雜革衍生物阿普 唑侖、咪達(dá)唑侖和三唑侖。藥學(xué)上可接受的鹽用于本發(fā)明應(yīng)用的活性化合物可以任意適合于指定給藥的形式提供。適合的形式 包括本發(fā)明式I化合物在藥學(xué)(即生理學(xué))上可接受的鹽和前藥(pre-drug)或前體藥物 (prodrug)形式。藥學(xué)上可接受的加成鹽的實(shí)例非限制性地包括無毒的無機(jī)和有機(jī)酸加成鹽， 例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硝酸鹽、高氯酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、甲酸鹽、乙酸鹽、阿康酸鹽、 抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、肉桂酸鹽、檸檬酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)，庚酸鹽 (enantate)，富馬酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺 酸鹽、萘-2-磺酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、水楊酸鹽、山梨酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、 甲苯-對-磺酸鹽等?？梢越柚绢I(lǐng)域熟知的和已描述過的工藝生成這類鹽。用于本發(fā)明應(yīng)用的式I化合物的藥學(xué)上可接受的陽離子鹽的實(shí)例包括但不限于 包含陰離子基團(tuán)的用于本發(fā)明應(yīng)用的式I化合物的鈉、鉀、鈣、鎂、鋅、鋁、鋰、膽堿、賴氨酸 鐺(Iysinium)和銨的鹽等。這種陽離子鹽可以通過眾所周知的和本領(lǐng)域中描述的方法形 成。在本發(fā)明上下文中，含N化合物的“鐺鹽”也被認(rèn)為是藥學(xué)上可接受的鹽。優(yōu)選的 “鐺鹽”包括烷基-鐺鹽、環(huán)烷基-鐺鹽和環(huán)烷基烷基-鐺鹽。用于本發(fā)明應(yīng)用的化合物的前藥或前體藥物形式的實(shí)例包括在母體化合物的一 個(gè)或多個(gè)反應(yīng)性或可衍生基團(tuán)上被修飾的化合物的適合的前體藥物的實(shí)例。特別關(guān)注在羧 基、羥基或氨基上被修飾的化合物。適合的衍生物的實(shí)例為酯類或酰胺類?？梢杂糜诒景l(fā)明應(yīng)用的化合物與藥學(xué)上可接受的溶劑例如水、乙醇等制成可溶性 或不溶性形式?？扇苄孕问竭€可以包括水合形式，例如一水合物、二水合物、半水合物、三水 合物、四水合物等。一般就本發(fā)明的目的而言，可溶性形式被視為與不溶性形式等效?；衔锿庑?7-(8-H_8-氮雜-二環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮的 劑量 將化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮?jiǎng)┝繙y定為API (活性藥物成分)即作為游離堿計(jì)算。在本發(fā)明的方法中，對有此需要的人給予治療有效量的化合物外型-7-(8-H_8-氮 雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽，其范圍為約每 日 0. l-2mg API。各活性成分的實(shí)際劑量取決于所治療疾病的性質(zhì)和嚴(yán)重性、確切給藥方式、給藥 形式并且在臨床醫(yī)師判定范圍內(nèi)，且可以將劑量根據(jù)本發(fā)明的具體情況遞增改變，以產(chǎn)生 期望的治療效果。然而，每日劑量范圍約每日0. 1-aiig API，例如每日約0.25-lmg API，例 如每日0. 25、0. 5或0. 75或l.Omg API是適合于治療的。藥物組合物盡管用于本發(fā)明應(yīng)用的化合物可以以原始化合物的形式給藥，不過優(yōu)選將活性成 分(任選為生理學(xué)上可接受的鹽的形式)與一種或多種佐劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑 和/或其它慣用藥物助劑一起制成藥物組合物。一種或多種佐劑、賦形劑、載體、緩沖劑、稀釋劑和/或其他常用藥用助劑必須是 “可接受的”，即與制劑中的其他成分相容且不會(huì)對其接受者有害。本發(fā)明的藥物組合物可以借助任意適宜的途徑給藥，它們適合于所需的療法。優(yōu) 選的給藥途徑包括口服給藥，特別是以片劑、膠囊劑、錠劑、粉劑或液體形式，局部給藥，例 如通過吸入、貼劑，通過腸給藥，例如通過栓劑，和腸胃外給藥，特別是經(jīng)皮、皮下、肌內(nèi)或靜 脈內(nèi)注射。任何技術(shù)人員借助適合于所需制劑的標(biāo)準(zhǔn)方法和常規(guī)技術(shù)可以制備本發(fā)明的藥 物組合物。在需要時(shí)，可以采用持續(xù)釋放活性成分的組合物。有關(guān)用于制劑和給藥的技術(shù)的額外詳細(xì)描述可以在最新版Remington' s Pharmaceutical Sciences (Maack Publishing Co. , Easton, PA)中 戈至Ij0生物活性化合物外型-7- (8-Η-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯并吡喃_2_酮可 以單獨(dú)使用或與苯二氮雜革藥物聯(lián)用-以用于治療焦慮，特別是選自如下的焦慮焦慮、廣 泛性焦慮癥、恐慌癥、恐慌發(fā)作、有廣場恐怖癥的恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、物質(zhì)誘發(fā) 的焦慮癥、恐怖性障礙、恐怖癥、特異性恐怖癥、廣場恐怖癥、無恐慌癥史的廣場恐怖癥、社 交焦慮障礙、社交恐怖癥、廣泛性社交恐怖、特異性社交恐怖癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、 創(chuàng)傷后緊張綜合征和分離焦慮癥。附圖簡述通過參照附圖進(jìn)一步示例本發(fā)明，其中

圖1和2分別顯示化合物外型-7-(8-H_8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛_3_基氧基)-苯 并吡喃-2-酮(化合物I或CpI)和地西泮在小鼠彈球埋藏試驗(yàn)中的效果。測試前60min 口服給予化合物I(0.05-0.aiig/kg)。測試前30mi η通過腹膜內(nèi)(i. p.)途徑注射地西泮 (0. 1-lmg/kg)。與媒介物-處理組相比*P < 0. 05，_P < 0. 001 (斯氏t_檢驗(yàn)，η = 8)。圖3顯示化合物外型-7-(8-H_8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛_3_基氧基)-苯并吡 喃-2-酮(化合物I或CpI)在小鼠彈球埋藏試驗(yàn)中增加地西泮活性。測試前60mi η 口服給 予化合物I (0. 05mg/kg)。測試前30mi η通過腹膜內(nèi)(i. p.)途徑注射地西泮(0. 03-0. 3mg/ kg)。帕羅西汀(10mg/kg, i. p.，-30min)用作陽性對照。與媒介物-處理組相比*P < 0. 05， ***P < 0. 01 (斯氏 t-檢驗(yàn)，η = 8)。實(shí)施例參照下列實(shí)施例進(jìn)一步示例本發(fā)明，這些實(shí)施例并非以任何方式指定限制請求保 護(hù)的本發(fā)明范圍。實(shí)施例1彈球(marble)埋藏試驗(yàn)將小鼠置于新籠子中30mi η (1只小鼠/籠，20x30cm)，其中在5cm鋸屑頂部有5 處4行共20個(gè)玻璃彈球(glass marble) (15mm直徑)。將在30min過程中所埋藏的玻璃彈 球的平均數(shù)士S.E.M.視為“焦慮”指數(shù)，即所埋藏的彈球越多，則小鼠越焦慮-將被鋸屑覆 蓋至少三分之二的彈球分類為埋藏的(Broekkamp CL, Rijk HW, Joly-Gelouin D和Lloyd KL(1986)Major tranquillizers can bedistinguished from minor tranquillizers on the basis of effectson marble burying and swim-induced grooming in mice. EurJPharmacol 126 =223-229) 0在全部研究中實(shí)驗(yàn)者不了解對動(dòng)物給予的治療。從研究單獨(dú)的化合物外型-7-(8-H_8-氮雜-二環(huán)[3.2. 1]辛_3_基氧基)-苯并 吡喃-2-酮(化合物I或Cp I)和與地西泮的組合在彈球埋藏試驗(yàn)中得到的結(jié)果如圖1-3 所示。
權(quán)利要求
1.治療焦慮癥的方法，該方法包括給予人包含治療有效量的化合物外 型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或其藥學(xué)上可接受的 鹽的組合物。
2.權(quán)利要求1的方法，其中焦慮癥選自焦慮、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、恐慌發(fā)作、有廣場 恐怖癥的恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥、恐怖性障礙、恐怖癥、特異性 恐怖癥、廣場恐怖癥、無恐慌癥史的廣場恐怖癥、社交焦慮障礙、社交恐怖癥、廣泛性社交恐 怖、特異性社交恐怖癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后緊張綜合征和分離焦慮癥。
3.權(quán)利要求1或2的方法，其中通過口服、靜脈內(nèi)、血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、吸入、局 部、貼劑或栓劑給予該組合物。
4.權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)的方法，其中該化合物的給藥范圍在每日約0.l-2mg API。
5.治療人焦慮癥的藥物組合物，該組合物包含治療有效量的化合物外 型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或其藥學(xué)上可接受的 鹽與一種或多種藥學(xué)上可接受的佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑的混合物。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中焦慮癥選自焦慮、廣泛性焦慮癥、恐慌癥、恐慌發(fā)作、有廣 場恐怖癥的恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥、恐怖性障礙、恐怖癥、特異 性恐怖癥、廣場恐怖癥、無恐慌癥史的廣場恐怖癥、社交焦慮障礙、社交恐怖癥、廣泛性社交 恐怖、特異性社交恐怖癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后緊張綜合征和分離焦慮癥。
7.權(quán)利要求5或6的組合物，其中通過口服、靜脈內(nèi)、血管內(nèi)、腹膜內(nèi)、皮下、肌內(nèi)、吸入、 局部、貼劑或栓劑給予該組合物。
8.權(quán)利要求5-7任一項(xiàng)的組合物，其中式I化合物的劑量為0.l-2mg API。
9.治療有效量的化合物外型-7-(8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡 喃-2-酮或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療焦慮癥的藥物中的用途。
10.藥物組合物，該組合物包含治療有效量的(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學(xué)上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；與一種或多種佐劑、賦形劑、載體和/或稀釋劑。
11.權(quán)利要求10的藥物組合物，其中苯二氮雜革藥物選自溴西泮、氯氮$、氯巴占、氯 硝西泮、氯革酸鉀、地西泮、氟硝西泮、勞拉西泮、氯甲西泮、美達(dá)西泮、尼美西泮、硝西泮、去 甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、阿普唑侖、咪達(dá)唑侖和三唑侖及其藥學(xué)上可接受的鹽。
12.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中苯二氮雜革藥物是地西泮或其藥學(xué)上可接受的鹽. ο
13.如下組合在制備治療、預(yù)防或減輕焦慮癥的藥物中的用途(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學(xué)上可接受的鹽；和( )苯二氮雜$藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
14.權(quán)利要求13的用途，其中焦慮癥是選自如下的障礙或病癥焦慮、廣泛性焦慮癥、 恐慌癥、恐慌發(fā)作、有廣場恐怖癥的恐慌癥、無廣場恐怖癥的恐慌癥、物質(zhì)誘發(fā)的焦慮癥、恐怖性障礙、恐怖癥、特異性恐怖癥、廣場恐怖癥、無恐慌癥史的廣場恐怖癥、社交焦慮障礙、 社交恐怖癥、廣泛性社交恐怖、特異性社交恐怖癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙、創(chuàng)傷后緊張綜 合征和分離焦慮癥。
15.藥盒，該藥盒包含至少兩種單獨(dú)的單位劑型(A)和(B)(A)化合物外型-7-(8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學(xué)上可接受的鹽；和(B)苯二氮雜$藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；和任選的(C)用于對有此需要的患者同時(shí)、依次或單獨(dú)給予化合物(A)和苯二氮雜革藥物(B)的 說明書。
16.治療、預(yù)防或減輕包括人的活動(dòng)物體的焦慮癥的方法，該方法包含對有此需要的這 種活動(dòng)物體給予治療有效量的如下組合的步驟(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學(xué)上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
17.組合(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學(xué)上可接受的鹽；和( )苯二氮雜革藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽；用作藥物。
18.組合(i)化合物外型-7- (8-H-8-氮雜-二環(huán)[3. 2. 1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃_2_酮或 其藥學(xué)上可接受的鹽；和( )苯二氮雜$藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽； 用于治療、預(yù)防或減輕包括人的活動(dòng)物體的焦慮癥。
全文摘要
本發(fā)明涉及焦慮癥的治療。本發(fā)明還涉及包含治療有效量的化合物外型-7-(8-H-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮或治療有效量的化合物外型-7-(8-H-8-氮雜-二環(huán)[3.2.1]辛-3-基氧基)-苯并吡喃-2-酮和苯二氮雜藥物的新穎的藥物組合物。
文檔編號A61K31/5513GK102131508SQ200980132993
公開日2011年7月20日 申請日期2009年8月19日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月21日
發(fā)明者A·N·尼爾森, D·彼得斯, J·P·雷德羅伯 申請人:神經(jīng)研究公司