專利名稱：用于治療帕金森病的包含mGluR調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)品的制作方法
用于治療帕金森病的包含mGluR調(diào)節(jié)劑的組合產(chǎn)品本發(fā)明涉及藥物組合產(chǎn)品，其包含作為代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑(“mGluR調(diào)節(jié) 齊U”)的化合物以及以下至少一種L-多巴、多巴胺調(diào)節(jié)劑(例如多巴胺激動劑)、多巴脫羧 酶抑制劑或兒茶酚-ο-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，所述代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑包括代謝型谷氨 酸受體拮抗劑(“mGluR拮抗劑”)。具體而言，本發(fā)明涉及含有代謝型谷氨酸5型受體拮抗劑(“mGluR5拮抗劑”)的
新組合產(chǎn)品。WO 2005/079802、WO 2003/047581、WO 2004/000316、W02005/044265、WO 2005/044266, WO 2005/044267, WO 2006/114262 和 W02007/071358 公開了 mGluR5 拮抗劑 及它們作為藥物的用途。目前已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)，包含代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑(例如下文定義的那 些)與以下至少一種L-多巴、多巴胺激動劑、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶 抑制劑的組合產(chǎn)品具有有益的作用，且可用于治療可通過調(diào)節(jié)代謝型谷氨酸受體而治療的 障礙或病癥/障礙。因此，本發(fā)明涉及組合產(chǎn)品，諸如組合制劑或藥物組合物，其分別包含代謝型谷氨 酸受體調(diào)節(jié)劑或其可藥用鹽以及以下至少一種i) L-多巴，或ii)多巴脫羧酶抑制劑，或iii)兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑iv)多巴胺激動劑或者在任何情況下其可藥用鹽。 多巴脫羧酶抑制劑是例如卡比多巴或芐絲胼。兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是例如，托卡朋或恩他卡朋。多巴胺激動劑是例如溴隱亭、培高利特、普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡 或利舒脲。所述組合產(chǎn)品優(yōu)選是藥物組合物或組合藥物制劑。在該藥物組合物中，組合搭檔即代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑或其可藥用鹽與以下至 少一種i) L-多巴，或ii)多巴脫羧酶抑制劑，或iii)兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑iv)多巴胺激動劑可以一起、相繼或分別以一種聯(lián)合的單位劑型或以兩種單獨的單位劑型施用。該 單位劑型也可以是固定組合產(chǎn)品。用于本文的術(shù)語“組合產(chǎn)品”應(yīng)被理解為一種或多種可以一起、相繼或分別以一種 聯(lián)合的單位劑型或以兩種單獨的單位劑型施用的物質(zhì)。劑型可以相互伴隨、同時、部分-同時、分別地或依次施用。所述組合的各劑型不必是相同的劑型，且可包括以下一種或多種經(jīng)腸口服(膠囊劑、片劑、溶液劑)、經(jīng)直腸(栓劑)胃腸外靜脈注射劑、皮下注射、肌肉注射、腹膜內(nèi)注射、乳房內(nèi)注射經(jīng)呼吸道吸入、鼻內(nèi)、氣管內(nèi)局部經(jīng)粘膜施用、經(jīng)皮膚施用。此外，所述各藥物的釋放特性可能不同，例如組合產(chǎn)品的一種或多種組分可以是 延長釋放劑型。近來已發(fā)現(xiàn)具有mGluR調(diào)節(jié)活性、特別是拮抗活性的化合物，可用于帕金森病和 與帕金森病相關(guān)的障礙的治療。具體而言，已發(fā)現(xiàn)mGluR調(diào)節(jié)劑可用于治療運動障礙，這是一種與帕金森病及其 治療相關(guān)的障礙。具體而言，已發(fā)現(xiàn)mGluR5調(diào)節(jié)劑、例如mGluR5拮抗劑可用于治療帕金森 病和相關(guān)障礙例如帕金森運動障礙，例如，帕金森病左旋多巴(L-多巴)誘導(dǎo)的帕金森運動 障礙。目前已經(jīng)令人驚訝地發(fā)現(xiàn)包含代謝型谷氨酸受體調(diào)節(jié)劑(例如如下文所定義的 那些)與至少一種選自L-多巴、多巴胺激動劑、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移 酶抑制劑的化合物的組合產(chǎn)品具有有益的作用，且可用于治療可通過調(diào)節(jié)代謝型谷氨酸受 體而治療的障礙或病癥/障礙，例如帕金森病和/或與此相關(guān)的障礙。因此，本發(fā)明的第一個方面涉及mGluR調(diào)節(jié)劑與第二種活性劑組合用于帕金森病 和/或與此相關(guān)的障礙的治療(無論是治療性的或預(yù)防性的)、預(yù)防和/或延緩其進展的應(yīng) 用。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及mGluR調(diào)節(jié)劑、例如拮抗劑與第二種活性劑組合 用于帕金森運動障礙、例如帕金森病左旋多巴(L-多巴)誘導(dǎo)的運動障礙(PD-LID)的治 療、預(yù)防和/或延緩其進展的應(yīng)用。在本發(fā)明的一個實施方案中使用了特定的組合產(chǎn)品。所述組合產(chǎn)品包含本發(fā)明的活性劑、尤其是mGluR5調(diào)節(jié)劑；和L-多巴；至少一種選自卡比多巴、芐絲胼、托卡朋、恩他卡朋、溴隱亭、培高利特、普拉克索、 羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡或利舒脲的活性劑。在本發(fā)明的另一個實施方案中使用了特定的組合產(chǎn)品。所述組合產(chǎn)品包含本發(fā)明的活性劑、尤其是mGluR5調(diào)節(jié)劑；和至少一種選自L-多巴、卡比多巴、芐絲胼、托卡朋、恩他卡朋、溴隱亭、培高利特、 普拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡或利舒脲的活性劑。本發(fā)明的又一個方面涉及需要所述治療的個體的帕金森病和/或與帕金森病相 關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進展的方法，其包括向所述個體施用治療有效量的mGluR 調(diào)節(jié)劑、例如mGluR5調(diào)節(jié)劑以及第二種活性劑，所述第二種活性劑為例如至少一種選自 L-多巴、多巴胺激動劑、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的化合物。在一個實施方案中，所述方法用于帕金森運動障礙、例如帕金森病左旋多巴 (L-多巴)誘導(dǎo)的運動障礙(PD-LID)的治療、預(yù)防和/或延緩其進展。本發(fā)明的又一個方面涉及藥物組合物，其包含用于帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進展的mGluR調(diào)節(jié)劑、例如mGluR5調(diào)節(jié)劑、以及第二種活性 劑，所述第二種活性劑為例如至少一種選自L-多巴、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基 轉(zhuǎn)移酶抑制劑的化合物。在一個實施方案中，該組合物用于帕金森運動障礙、例如帕金森病 左旋多巴(L-多巴)誘導(dǎo)的運動障礙(PD-LID)的治療、預(yù)防或延緩其進展。在一個實施方 案中，該藥物組合物用于帕金森病的治療、預(yù)防或延緩帕金森病的進展。本發(fā)明的又一個方面涉及mGluR調(diào)節(jié)劑、例如mGluR調(diào)節(jié)劑與第二種活性劑在 制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或 延緩其進展，所述第二種活性劑為例如至少一種選自L-多巴、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶 酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的化合物。在一個實施方案中，所述藥物用于帕金森運動障礙、例 如帕金森病左旋多巴(L-多巴)誘導(dǎo)的運動障礙(PD-LID)的治療、預(yù)防或延緩其進展。mGluR調(diào)節(jié)劑可以是mGluR5調(diào)節(jié)劑。在某些實施方案中，mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR 拮抗劑、例如mGluR5拮抗劑。特別令人關(guān)注的是的障礙是由L-多巴誘導(dǎo)的帕金森運動障礙。本發(fā)明的活性劑、尤其是mGluR5受體的調(diào)節(jié)劑可用于帕金森運動障礙例如帕金 森病L-多巴誘導(dǎo)的運動障礙的治療、預(yù)防或延緩其進展。帕金森運動障礙通常常作為使用 左旋多巴(L-多巴)(一種多巴胺的前體)治療帕金森病的副作用而發(fā)生，盡管其并非僅僅 由此而出現(xiàn)。帕金森運動障礙的特性包括運動功能損傷，例如緩慢與不協(xié)調(diào)的不自主運動、 搖晃、僵直與行走困難的外觀表現(xiàn)。用L-多巴治療的患者帕金森病的癥狀通常減輕，但他 們保持站立甚或坐立的困難度增加了。在長期使用L-多巴后，大部分患者發(fā)生了運動障 礙。在用L-多巴治療周期期間運動障礙可能在任何時間發(fā)生。在一個實施方案中，本 文所述的mGluR調(diào)節(jié)劑如本文所述以組合的形式或單獨地用于在患者中L-多巴血漿峰濃 度時發(fā)生的運動障礙的治療。在一個實施方案中，本文所述的mGluR調(diào)節(jié)劑如本文所述以 組合的形式或單獨地用于當患者中L-多巴升高或下降時發(fā)生的運動障礙(雙相型運動障 礙)的治療。運動障礙亦可發(fā)生在未服用L-多巴的帕金森病患者中。在一個實施方案中，所述 的化合物用于非L-多巴誘導(dǎo)的帕金森運動障礙的治療。使用本發(fā)明的活性劑與第二種活性劑組合治療可包括與帕金森運動障礙相關(guān)特 性的減輕，包括例如但不限于不自主運動的幅度的降低、不自主運動次數(shù)的減少、進行正常 任務(wù)能力的改善、行走能力的改善、運動障礙發(fā)作的間隔的延長，所述第二種活性劑為例如 至少一種選自L-多巴、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的化合物。在預(yù)防性治療的情況下，本發(fā)明的活性劑、尤其是列表P中所定義的的活性劑可 用于帕金森運動障礙發(fā)作的延緩或預(yù)防。在本說明書中，如果沒有給出特定其他定義，應(yīng)適用以下定義“烷基”表示直鏈或支鏈烷基基團，優(yōu)選表示直鏈或支鏈Ch2烷基，特別優(yōu)選表示 直鏈或支鏈Cp6烷基，例如甲基、乙基、正-或異-丙基、正_、異_、仲-或叔丁基、正戊基、 正己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正i^一烷基、正十二烷基，特別優(yōu)選甲基、乙基、正 丙基和異丙基?！巴槎北硎局辨溁蛑ф溚槎ㄟ^兩個不同碳原子連接至分子，其優(yōu)選表示直鏈或支鏈(V12烷二基，特別優(yōu)選表示直鏈或支鏈CV6烷二基；例如甲烷二基(-CH2-)、I， 2-乙烷二基(-CH2-CH2-) ,1,1-乙烷二基((-CH (CH3) -)、1，1_、1，2_、1，3-丙烷二基和 1，1_、 1，2_、1，3_、1，4- 丁烷二基，特別優(yōu)選甲烷二基、1，1-乙烷二基、1，2-乙烷二基、1，3-丙烷二 基或1，4_ 丁烷二基?！巴檠趸?、“烷氧基烷基”、“烷氧基羰基”、“烷氧基羰基烷基”和“鹵素烷基”的每一 烷基部分應(yīng)具有如上述定義“烷基”中所述相同的含義。“鏈烯基”表示直鏈或支鏈鏈烯基，優(yōu)選C2_6鏈烯基，例如乙烯基、烯丙基、1-丙烯 基、異丙烯基、2- 丁烯基、2-戊烯基、2-己烯基等，優(yōu)選表示C2_4鏈烯基?！跋┒北硎局辨溁蛑ф溝┒?，通過兩個不同碳原子連接至分子，其優(yōu)選表 示直鏈或支鏈 C2-6 烯二基；例如-CH = CH-、-CH = C(CH3)-、-CH = CH-CH2-、-C(CH3)= CH-CH2-、-CH = C (CH3)-CH2-、-CH = CH-C (CH3) H-、-CH = CH-CH = CH-、-C (CH3) = CH-CH = CH-、-CH = C (CH3) -CH = CH-,特別優(yōu)選-CH = CH-CH2-, -CH = CH-CH = CH-?！叭不北硎局辨溁蛑ф溔不?，優(yōu)選C2_6炔基，例如乙炔基、炔丙基、1-丙炔基、異丙 烯基、1-(2-或幻丁炔基、1-(2-或幻戊烯基、1-(2-或幻己烯基等，優(yōu)選表示C2_4炔基，特 別優(yōu)選表示乙炔基?！胺蓟北硎痉甲鍩N基，優(yōu)選C6_1(l芳族烴基；例如苯基、萘基，尤其是苯基。“芳烷基”表示結(jié)合于“烷基”的“芳基”(均如上所定義)，代表例如芐基、α -甲 基芐基、2-苯基乙基、α，α-二甲基芐基，尤其是芐基。“雜環(huán)，，表示飽和、部分飽和或芳族環(huán)系，其含有至少一個雜原子。優(yōu)選地，雜環(huán)由 3至11個環(huán)原子組成，其中1-3個環(huán)原子是雜原子。雜環(huán)可以作為單環(huán)系或作為雙環(huán)或 三環(huán)環(huán)系存在，優(yōu)選作為單環(huán)環(huán)系或作為苯并稠和環(huán)系。雙環(huán)或三環(huán)環(huán)系可以通過稠和兩 個或多個環(huán)、通過橋連原子、例如氧、硫、氮或通過橋連基團如烷二基或烯二基而形成。雜 環(huán)可以被一個或多個選自下組的取代基取代氧代(=0)、鹵素、硝基、氰基、烷基、烷二 基、烯二基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、商素烷基、芳基、芳氧基和 芳基烷基。雜環(huán)部分的實例包括吡咯、吡咯啉、吡咯烷、吡唑、吡唑啉、吡唑烷、咪唑、咪唑 啉、咪唑烷、三唑、三唑啉、三唑烷、四唑、呋喃、二氫呋喃、四氫呋喃、呋咱(巧i二唑)、二氧 戊環(huán)、噻吩、二氫噻吩、四氫噻吩、巧1唑、巧悉唑啉、巧惡唑烷、異唑、異唑啉、異巧惡唑烷、 噻唑、噻唑啉、噻唑烷、異噻唑、異噻唑啉、異噻唑烷、噻二唑、噻二唑啉、噻二唑烷、吡啶、哌 啶、噠嗪、吡嗪、哌嗪、三嗪、吡喃、四氫吡喃、噻喃、四氫噻喃、巧 1嗪、噻嗪、二巧悉烯、嗎啉、嘌 呤、蝶呤和相應(yīng)的苯并稠和的雜環(huán)，例如吲哚、異吲哚、香豆素、cumaronecinoline、異喹啉 (isochinoline)、噌啉等?！半s原子”是不是碳和氫的原子，優(yōu)選氮(N)、氧(0)或硫⑶?！胞u素”表示氟、氯、溴或碘，優(yōu)選表示氟、氯或溴，特別優(yōu)選表示氯。各種具有mGluR、特別mGluR5調(diào)節(jié)活性的化合物在本文描述。當說明書提及本 發(fā)明的化合物、活性劑或活性成分時，通常意指具有mGluR調(diào)節(jié)活性的化合物，除非另外說 明。在本發(fā)明的實施方案中，mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5拮抗劑。當本說明書提及mGluR拮抗 劑時，一般指包括能夠與mGluR相互作用以抑制例如mGluR天然配體的作用的化合物，例如 因此mGluR表達細胞的響應(yīng)通路是未受激發(fā)的。在一個實施方案中，mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5拮抗劑。
本文所述的mGluR調(diào)節(jié)劑可存在游離或酸加成鹽形式。在本說明書中，除外另外 指出，對“本文所述的mGluR調(diào)節(jié)劑”的稱謂應(yīng)理解為包括化合物的任意形式，例如游離堿 或酸加成鹽形式。也包括不適合藥用但可用于例如分離或純化游離的本文所述的mGluR調(diào) 節(jié)劑的鹽，如苦味酸鹽或高氯酸鹽。對于治療用途，僅應(yīng)用可藥用的鹽或游離化合物(適合 時以藥物制劑形式)，因此是優(yōu)選的。應(yīng)該理解，方法的任意討論或?qū)钚猿煞值姆Q謂還包括可藥用的鹽。如果這些 活性成分具有例如至少一個堿性中心，它們可以形成酸加成鹽。如果需要，也可以形成相 應(yīng)的具有另外的堿性中心的酸加成鹽。具有酸性基團(例如C00H)的活性成分也可以與 堿形成鹽。活性成分或其可藥用的鹽也可以以水合物形式使用或可包括其他用于結(jié)晶的 溶劑。mGluR5調(diào)節(jié)劑、例如拮抗劑的實例和它們的制備是已知的，例如WO 03/047581和 W02006/11似62，其并入本文作為參考。由于可能存在于本文所述的mGluR調(diào)節(jié)劑及其鹽中的不對稱碳原子，化合物可以 存在旋光活性形式或光學(xué)異構(gòu)體混合物形式，例如外消旋混合物或非對映異構(gòu)混合物形 式。所有光學(xué)異構(gòu)體和它們的混合物、包括外消旋混合物是本發(fā)明的一部分。在一個實施方案中，mGluR調(diào)節(jié)劑是游離堿或酸加成鹽形式的式(I)化合物〇 產(chǎn)) N Z、 (I)
其中
R1表示任選取代的烷基或任選取代的芐基；且
R2表示氫(H)、任選取代的烷基或任選取代的芐基；或
R1和R2與它們連接的氮原子一起形成任選取代的具有少于14個環(huán)原子的雜環(huán)；
R3表示商素、烷基、烷氧基、烷基氨基或二烷基氨基；
R4表示羥基(OH)、鹵素、烷基或烷氧基；
Q表示CH、CR4或N ；
V表示CH、CR4或N ；
W表示CH、CR4或N ；
X表示CH或N ；
Y表示CH、CR3或N ；
Z表示CH2、NH或0 ；且
條件是Q、V和W不同時是N。
在另--個實施方案中，mGluR調(diào)節(jié)劑是游離堿或酸加成鹽形式的式(II)化合物，
其中式(II)化合物是其中的Q、V和W中至少一個是N的式(I)化合物。在另一個實施方案中，mGluR調(diào)節(jié)劑是游離堿或酸加成鹽形式的式(III)化合物， 其中式(III)化合物是其中的Y是CR3的式(II)化合物。式(I)、(II)和(III)和相應(yīng)的中間體化合物中存在的優(yōu)選取代基、優(yōu)選的數(shù)值范 圍或優(yōu)選的基團范圍定義如下。
X優(yōu)選表示CH。Y優(yōu)選表示CH或CR3，其中R3優(yōu)選表示鹵素，特別優(yōu)選氯。Z優(yōu)選表示NH。R3優(yōu)選表示氟、氯、C"烷基例如甲基。R3特別優(yōu)選表示氯。 R1和R2優(yōu)選與它們所連接的氮原子一起形成未取代或取代的雜環(huán)，其具有3-11個 環(huán)原子和1-4個雜原子；雜原子選自N、0、S，取代基選自氧代(=0)、羥基、鹵素、氨基、硝 基、氰基、 Ci-4 焼基、C^4 烷氧基、Cp4烷氧基烷基、Cp4烷氧基羰基、Cp4烷氧基羰基烷基、(V4 鹵素?zé)6_10芳基、鹵素-c6_10芳基、c6_10芳氧基禾口 c6_10-芳基-C 1-4焼基。R1和R2與它們所連接的氮原子一起形成未取代、單或二取代的具有5-9個環(huán)原子 和1-3個雜原子的雜環(huán)；其中雜原子選自N和0 ；取代基選自鹵素和CV4烷基。R1和R2優(yōu)選與它們所連接的氮原子一起形成未取代、單或雙取代的雜環(huán)，所述雜 環(huán)選自
權(quán)利要求
1 LmGluR調(diào)節(jié)劑與以下至少一種化合物或在任何情況下其可藥用鹽組合用于帕金森病 和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進展的應(yīng)用 i)L-多巴，或 )多巴脫羧酶抑制劑，或iii)兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，iv)多巴胺激動劑。
2.依據(jù)權(quán)利要求1的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是mGluR5調(diào)節(jié)劑。
3.依據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是mGluR拮抗劑。
4.依據(jù)權(quán)利要求2或權(quán)利要求3的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是mGluR5拮抗劑。
5.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是游離堿或酸加成鹽形式的式 ⑴化合物其中
6.依據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是游離堿或酸加成鹽形式的式 (II)化合物，其中式(II)化合物是其中的Q、V和W中的至少一個是N的式⑴化合物。
7.依據(jù)權(quán)利要求1至4中任意一項的應(yīng)用，其中調(diào)節(jié)劑是游離堿或酸加成鹽形式的式 (IV)或式(V)化合物
8.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中所述障礙是帕金森病相關(guān)的左旋多巴 (L-多巴)誘導(dǎo)的運動障礙。
9.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中所述障礙是帕金森病非L-多巴誘導(dǎo)的 運動障礙。
10.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中多巴脫羧酶抑制劑是卡比多巴或芐絲胼。
11.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑是托卡 朋或恩他卡朋。
12.依據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項的應(yīng)用，其中多巴胺激動劑是溴隱亭、培高利特、普 拉克索、羅匹尼羅、卡麥角林、阿樸嗎啡或利舒脲。
13.需要所述治療的個體的帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延 緩其進展的方法，其包括向所述個體施用治療有效量的mGluR調(diào)節(jié)劑。
14.依據(jù)權(quán)利要求13的方法，其中mGluR調(diào)節(jié)劑如在權(quán)利要求2至7中任意一項中所 定義。
15.依據(jù)權(quán)利要求13或權(quán)利要求14的方法，其中mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5調(diào)節(jié)劑。
16.依據(jù)權(quán)利要求14的方法，其中mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5拮抗劑。
17.依據(jù)權(quán)利要求13至16中任意一項的方法，其中所述障礙如在權(quán)利要求8或權(quán)利要 求9中所定義。
18.組合產(chǎn)品，其包含mGluR調(diào)節(jié)劑或其可藥用鹽以及以下至少一種 i)L-多巴，或 )多巴脫羧酶抑制劑，或iii)兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑iv)多巴胺激動劑或者在任何情況下其可藥用鹽。
19.權(quán)利要求15的組合產(chǎn)品，其中mGluR調(diào)節(jié)劑如在權(quán)利要求2至7中任意一項中所定義。
20.權(quán)利要求15或16的組合產(chǎn)品，其中多巴脫羧酶抑制劑、兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑 制劑和多巴胺激動劑如在權(quán)利要求10、11和12中所定義。
21.用于帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進展的藥物組 合物，其包含mGluR調(diào)節(jié)劑與以下至少一種i)L-多巴，或 )多巴脫羧酶抑制劑，或iii)兒茶酚-0-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑，iv)多巴胺激動劑。
22.依據(jù)權(quán)利要求15的組合物，其中mGluR調(diào)節(jié)劑如在權(quán)利要求2至7中任意一項中 所定義。
23.依據(jù)權(quán)利要求15或權(quán)利要求16的組合物，其中mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5調(diào)節(jié)劑。
24.依據(jù)權(quán)利要求16或權(quán)利要求17的組合物，其中mGluR調(diào)節(jié)劑是mGluR5拮抗劑。
25.依據(jù)權(quán)利要求16至18中任意一項的組合物，其中所述障礙如在權(quán)利要求8或權(quán)利 要求9中所定義。
26.依據(jù)權(quán)利要求16至18中任意一項的組合物，其用于帕金森病的治療、預(yù)防或延緩 其進展。
27.藥盒，其包含(a)以第一種單位劑型存在的一定量的mGluR調(diào)節(jié)劑或其可藥用鹽；(b)一定量的至少一種活性成分，其選自L-多巴或多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-0-甲 基轉(zhuǎn)移酶抑制劑或多巴胺激動劑或當適用時其各自的可藥用鹽；和(c)用于裝載所述第一種、第二種等單位劑型的容器；和(d)在帕金森病和/或與帕金森病相關(guān)的障礙的治療、預(yù)防或延緩其進展中使用所述 調(diào)節(jié)劑的說明書。
28.依據(jù)權(quán)利要求27的藥盒，其中mGluR調(diào)節(jié)劑如在權(quán)利要求2至7中任意一項中所 定義，且其中所述障礙如在權(quán)利要求8或權(quán)利要求9中所定義。
全文摘要
本發(fā)明涉及mGluR調(diào)節(jié)劑、例如mGluR5調(diào)節(jié)劑與以下至少一種L-多巴、多巴胺調(diào)節(jié)劑(例如多巴胺激動劑)、多巴脫羧酶抑制劑或兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶抑制劑的組合產(chǎn)品，其用于治療帕金森病和相關(guān)障礙。
文檔編號A61K31/4709GK102131503SQ200980133111
公開日2011年7月20日 申請日期2009年6月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月30日
發(fā)明者B·戈麥斯-曼西利亞, F·加斯帕里尼 申請人:諾瓦提斯公司