專利名稱：銀離子遞送平臺的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般涉及用于遞送組織壞死劑的平臺。更具體地，本發(fā)明涉及彈性線圈或螺旋等，其承載(bearing)沉積于上的銀離子釋放化合物如硝酸銀，并適用于向哺乳動物子宮的子宮內(nèi)膜遞送組織腐蝕(cauterizing)量的銀離子用于治療月經(jīng)過多。
背景技術(shù)：
使哺乳動物子宮的子宮內(nèi)膜壞死的設(shè)備和方法，用于治療絕育步驟和癌癥治療中的失血過多(月經(jīng)過多)，是本領(lǐng)域所公知的。熱處理和低溫處理已經(jīng)在這樣的壞死技術(shù)中使用，一般涉及對要治療的組織直接或間接應(yīng)用熱或冷處理。除了熱和低溫處理，涉及在人體內(nèi)應(yīng)用腐蝕性化學(xué)物質(zhì)來治療月經(jīng)過多、實(shí)現(xiàn)絕育和治療癌癥的方法也是已知的。使用腐蝕性化學(xué)品作為局部破壞劑已被嘗試，但出于對不同試劑遞送的安全和控制以及由于應(yīng)用方法而帶來的其他缺點(diǎn)(例如盲目放置特定固體化學(xué)品)的考慮而受到限制。例如，如Babcock，W.，Chemical Hysterectomy, JnI. Obstet. & Gyn.，Vol. 7，p. 693(1924)所述，已報(bào)道對子宮壁應(yīng)用在飽和的氯化鋅溶液中浸透的紗布條用于誘發(fā)閉經(jīng)，導(dǎo)致不育和治療腫瘤。但該方法有幾個(gè)缺點(diǎn)。無論如何，紗布條應(yīng)用是一個(gè)盲目的方法。浸透氯化鋅的紗布填入子宮中直到醫(yī)生認(rèn)為腔已滿。將條留置預(yù)定的時(shí)間長度，然后移除。向子宮腔遞送或移除腐蝕性的紗布條必然承受感染和接觸陰道壁的實(shí)質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)，其中腐蝕劑可以破壞不是治療目標(biāo)的陰道和其他組織。因此，成功使用這種方法需要實(shí)質(zhì)上的技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，這限制了該方法僅適用于可接觸到訓(xùn)練有素的醫(yī)務(wù)人員的婦女。已研究腐蝕劑如硝酸銀、氯化鋅和硫酸銅用于通過化學(xué)腐蝕輸卵管來進(jìn)行化學(xué)性絕育的用途° 然而，如 Richart, R. , Female Transcervical Sterilization, Chapter 3, Harper & Row(198 所述，即使通過使用硝酸銀取得了大規(guī)模的輸卵管壞死，仍有相當(dāng)一部分輸卵管維持開放。當(dāng)使用持續(xù)性釋放腐蝕劑的組合物時(shí)，發(fā)現(xiàn)通過控制腐蝕劑的釋放是不足于避免不可接受的副作用。此外，如酸和堿等強(qiáng)腐蝕劑的使用將需要同時(shí)使用相當(dāng)強(qiáng)度的中和劑，它們的使用也充滿了風(fēng)險(xiǎn)。這些試劑(agents)的使用也使醫(yī)生面臨在患者的子宮和輸卵管中滴定中和腐蝕劑的困難處境。Neuwirth描述了治療月經(jīng)過多特別有效的方法，其中涉及給予子宮腔含有硝酸銀的糊劑并將糊劑分布其中。參見，例如，美國專利號6197351，6187346，6165492和5891457 ； 它們的相關(guān)公開在本文引用作為參考。硝酸銀引起子宮內(nèi)膜壞死，從而阻止與月經(jīng)過多有關(guān)的子宮過量出血。治療后，通過向子宮腔給予氯化鈉溶液，通常是生理鹽水來有效中和腐蝕性硝酸銀。氯化鈉與硝酸銀反應(yīng)，形成不溶性的(非腐蝕性)氯化銀。然后，氯化銀與任何在子宮中存在的松動壞死組織一起從子宮中沖洗出來。
如Neuwirth所述，遞送以糊劑形式的硝酸銀需要一定程度的小心以確保糊劑不與那些不需要腐蝕的組織如輸卵管長時(shí)間接觸。因此，這就需要有改善的載體用于將硝酸銀更精確地遞送到子宮腔以實(shí)現(xiàn)子宮內(nèi)膜的化學(xué)腐蝕。本發(fā)明提供這種改善的遞送載體。發(fā)明簡述適用于組織壞死，如用于治療月經(jīng)過多的銀離子釋放化合物如硝酸銀的遞送載體，該載體包括有彈性的、生理相容的平臺，該平臺承載組織壞死量的硝酸銀并且被配置為引入女性患者的子宮腔。在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，該遞送載體包括生理相容的空心彈性線圈，該線圈具有通常螺旋構(gòu)型并且承載組織壞死量的固體銀離子釋放組合物。該平臺可以由任何生理相容材料，如聚合物組成。固體銀離子釋放組合物可以是水溶性無機(jī)銀鹽，水溶性有機(jī)銀鹽，或類似的水溶性氧化劑。一種優(yōu)選的水溶性無機(jī)銀鹽是硝酸銀，其可作為基本上純的硝酸銀或作為與生理耐受的粘合劑或稀釋劑組合的硝酸銀給予。一種優(yōu)選的水溶性有機(jī)銀鹽是醋酸銀等，其單獨(dú)或與生理耐受的粘合劑或稀釋劑組合使用。合適的粘合劑包括生理相容的合成聚合粘合劑，例如，聚乙烯吡咯烷酮等，多糖粘合劑，明膠等。稀釋劑可以包括其他水溶性鹽，如硝酸鉀等。 優(yōu)選的通常螺旋線圈具有約2至約10毫米范圍的外徑，更優(yōu)選是約6至約8毫米。 形成線圈的中空桿或管的外徑優(yōu)選地不超過約4毫米。優(yōu)選地，線圈攜帶組合物，其含有如硝酸銀、醋酸銀等的銀離子釋放化合物，所述銀離子釋放化合物為至少約20毫克，更優(yōu)選地約25毫克/平方厘米子宮內(nèi)膜至約150毫克/平方厘米子宮內(nèi)膜，更優(yōu)選的是約50毫克/平方厘米子宮內(nèi)膜到約100毫克/平方厘米子宮內(nèi)膜。攜帶銀離子釋放組合物的生理相容平臺可用于治療哺乳動物子宮月經(jīng)過多。線圈以延伸的構(gòu)型被引入到子宮，引入后恢復(fù)到它的通常螺旋構(gòu)型。通過用線圈在適當(dāng)位置進(jìn)行子宮，銀離子被遞送到子宮內(nèi)膜并導(dǎo)致子宮內(nèi)膜組織和一些子宮肌層壞死。子宮腔內(nèi)剩余的銀離子隨后可被中和，通常使用通過導(dǎo)管遞送到子宮的氯化鈉溶液。之后線圈通過機(jī)械移除或相類似的措施從子宮回收。


附圖中，圖1是具有涂布于線圈外表面的含硝酸銀組合物的中空線圈平面圖；圖2是圖1所示的中空線圈沿平面2-2的橫斷面視圖。優(yōu)選實(shí)施方式詳述本文中所使用的術(shù)語“壞死”及其語法上的變化指組織中細(xì)胞的死亡。術(shù)語“化學(xué)性壞死”及其語法上的變化指由接觸腐蝕性化學(xué)試劑造成的壞死。如本文及所附權(quán)利要求中有關(guān)本發(fā)明的遞送載體的材料或化學(xué)成分中所用的術(shù)語“生理惰性”和“生理相容”指該材料或化學(xué)成分當(dāng)存在于患者的子宮腔中時(shí)不會對患者產(chǎn)生有害的生理反應(yīng)。有害的生理反應(yīng)包括，例如，過敏或其他全身反應(yīng)，不是由硝酸銀所造成的局部炎癥等。本發(fā)明提供了生理相容的平臺，其適用于向患有月經(jīng)過多的患者的子宮腔遞送銀離子源例如硝酸銀等以使子宮內(nèi)膜壞死。該遞送平臺包括有彈性的、塑料的、承載固體銀離子源的載體。固體銀離子源緊緊粘附于載體，但當(dāng)載體與子宮的潮濕內(nèi)膜接觸時(shí)，載體可以容易地釋放出承載銀離子的組合物。固體銀離子源可涂布于載體的外表面，或可以至少部
5分地存在于載體的多孔或有凹痕的表面。線圈可以由任何生理相容的材料制成，所述材料是有彈性的，并且符合政府規(guī)定的要求，如美國食品和藥物管理局有關(guān)子宮腔內(nèi)接受醫(yī)療裝置的要求。線圈可以由生理惰性聚合物組成，例如聚乙烯、聚丙烯、尼龍、聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)、聚氨酯、乙烯/醋酸乙烯共聚物等。線圈可以是穿孔的，多孔的或無孔的。當(dāng)線圈上存在穿孔或槽時(shí)，可以增加線圈上攜帶的銀離子釋放化合物如硝酸銀化合物的負(fù)載。在彈性線圈表面可提供腔或凹陷，以在其中容納額外量的銀離子源如硝酸銀晶體。其他適用于銀離子遞送的例證性平臺構(gòu)型是子宮內(nèi)裝置(IUD’ S)，其可提供用于接觸子宮內(nèi)膜的相對較大的表面積，例如Lippes的美國專利號3250271中所示Lippes’ s 環(huán)，Krzaklewski等的美國專利號3957042所示的空間IUD，以及&if-T_Coil等。Lippes的美國專利號3250271和美國專利號3957042通過引用并入本文。本發(fā)明的銀離子遞送平臺可以通過本領(lǐng)域所公知的多種方法生產(chǎn)。例如，熔化的硝酸銀組合物，如基本上純的硝酸銀或硝酸銀與至多約25重量百分比的稀釋劑如硝酸鉀的混合物可用于該平臺，其中優(yōu)選不超過約20重量百分比的硝酸鉀，更優(yōu)選不超過約5重量百分比的硝酸鉀。熔化的硝酸銀可以通過噴涂沉積于平臺上，例如，通過噴涂熔化的硝酸銀組合物于流化床的珠子上。純硝酸銀在約212攝氏度熔化。當(dāng)熔化的硝酸銀組合物沉積于遞送平臺優(yōu)選線圈上時(shí)，，該平臺具有高于硝酸銀組合物熔點(diǎn)的軟化溫度或熔點(diǎn)?？蛇x地，硝酸銀晶體或顆粒可以包埋到熱塑性遞送平臺的軟化表面上?？蛇x地，含有銀離子源如水溶性無機(jī)銀鹽，例如硝酸銀、硫酸銀、高氯酸銀、高錳酸銀等，或水溶性有機(jī)銀鹽，例如醋酸銀、一水乳酸銀等的含水組合物可與粘合劑一起沉積于平臺上，并干燥以提供體現(xiàn)本發(fā)明的銀離子遞送平臺。該水溶性組合物可以是含有增稠粘合劑(例如葡聚糖等)的糊劑或流體，如在Neuwirth的美國專利號6197351中所述，其相關(guān)公開內(nèi)容并入本文作為參考。其他合適的粘合劑包括任何生理相容的粘合劑，如合成的聚合粘合劑和增稠劑(如泊洛沙姆聚合物，卡波姆聚合物，聚乙烯吡咯烷酮等)，明膠，硬化明膠，多糖(如葡聚糖，微晶纖維素，甲基纖維素，黃胞膠，瓜耳膠，樹膠等)，和類似的增稠劑和粘合劑，只要它們是適用于子宮內(nèi)制備物的級別。藥學(xué)上可接受的粘合劑，載體，稀釋劑，崩角軍劑等在 Remington’s Pharmaceutical Science, 14th Ed. ,Mack publishing Co., PP. 1650-1653(1970)中描述，其相關(guān)的公開內(nèi)容通過相關(guān)程度的引入并入本文。在一個(gè)優(yōu)選的涂布方法中，含有硝酸銀的組合物可以是包含硝酸銀和聚合粘合劑如聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇等的含水組合物。該組合物可以任何合適的方式應(yīng)用于彈性線圈。優(yōu)選地，該組合物可以具有相對光滑的表面結(jié)構(gòu)和相對固定的厚度的均勻涂層應(yīng)用。 例如，組合物可通過利用氣動噴槍，浸漬或類似方法應(yīng)用于線圈。在理想的情況下，噴涂是連續(xù)的，伴有實(shí)質(zhì)上同時(shí)的干燥以使線圈不會變得太潮濕(過濕)。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，在線圈的制作過程中，粉末或精細(xì)晶體形式的固體硝酸銀可作為填充劑加入聚合物熔體，其可任選地與發(fā)泡劑一起加入。然后，硝酸銀填充的聚合物可以被擠壓形成硝酸銀分散其中的硝酸銀遞送線圈。優(yōu)選地，線圈是水可膨脹或水可滲透的，以使當(dāng)在珠子接觸到子宮中的子宮內(nèi)膜時(shí)，線圈內(nèi)部的硝酸銀可被釋放?？蛇x地， 硝酸銀水溶液可被吸入預(yù)制的、多孔的、水可膨脹的或水可滲透的聚合物線圈。圖1是實(shí)質(zhì)上平面的硝酸銀遞送線圈10的平面圖，包括通常卷曲的頭部分12，其由聚丙烯或聚苯乙烯制成，和尾部分例如桿14。頭部分12優(yōu)選地在其遠(yuǎn)端具有擴(kuò)大的旋鈕(knob) 18。分散于聚乙烯吡咯烷酮中的硝酸銀被沉積于卷曲的頭部分12。圖2是硝酸銀遞送線圈10的橫斷面視圖，其顯示了定義為腔16的中空的內(nèi)部，用于在引入子宮腔時(shí)接受硬化桿(未顯示)用于暫時(shí)性的延伸或拉直頭部分12。線圈10提供了遞送到子宮的足量的銀離子，以產(chǎn)生由進(jìn)行治療的臨床醫(yī)生所期望的子宮內(nèi)膜壞死水平。被釋放的銀離子(Ag+)在細(xì)胞中與對細(xì)胞代謝至關(guān)重要的部分例如蛋白質(zhì)、硫化物、氯化物等反應(yīng)，從而引發(fā)壞死。本發(fā)明的另一個(gè)方面是治療月經(jīng)過多的方法，其包括以下步驟向患有月經(jīng)過多的患者子宮腔內(nèi)引入中空的、有彈性的平臺，如線圈等，其承載組織腐蝕量的固體銀離子源，如硝酸銀等；按摩子宮以使銀離子源分布于子宮內(nèi)膜上；保持平臺與子宮內(nèi)膜 (endometrial lining)接觸足夠長的時(shí)間以使子宮內(nèi)膜組織壞死；用鹽水溶液沖洗子宮腔以中和子宮腔中存在的銀離子；以及以任何便利的方式從患者的子宮中回收平臺。承載硝酸銀的平臺可使用引入器以類似于本領(lǐng)域所公知的插入IUD的方式引入子宮腔。實(shí)施例1 制備承載AgNO3的螺旋線圈A.制備涂布溶液通過將約1克硝酸銀溶解于約4毫升水中，并向其加入約0. 4克聚乙烯吡咯烷酮 (K-120)在約4毫升水中的溶液來制備涂布溶液A。通過將約4毫升70%的變性乙醇加入到約8毫升涂布溶液A中來制備涂布溶液 B0B.涂布線圈(i)將直徑約五毫米的中空的聚丙烯線圈浸入到涂布溶液A中約2分鐘，從涂布溶液中移除，并在室溫下干燥約30分鐘。(ii)使如上(i)中所述的線圈的表面粗糙，然后用如上(i)中所述的涂布溶液A 進(jìn)行涂布。通過將線圈在金剛砂板下滾動，將延伸的線圈在銼刀下滾動來使線圈表面粗糙。上述說明僅作為示例性的，但不是限制性的。另外其它在本發(fā)明的精神和范圍之內(nèi)的變化，包括承載硝酸銀的珠子的其他用途，將被認(rèn)為對本領(lǐng)域技術(shù)人員是顯而易見的。
權(quán)利要求
1.一種用于治療月經(jīng)過多的銀離子釋放化合物的遞送平臺，其包括生理惰性的、有彈性的載體，所述載體具有適于引入女性患者子宮腔的尺寸并承載組織壞死量的水溶性銀離子釋放化合物。
2.權(quán)利要求1所述的遞送平臺，其中所述平臺是由聚合材料制成的中空線圈。
3.權(quán)利要求2所述的遞送平臺，其中所述聚合材料選自聚乙烯、聚丙烯、尼龍、聚氨酯、 乙烯/醋酸乙烯共聚物和聚對苯二甲酸乙二醇酯。
4.權(quán)利要求2所述的遞送平臺，其中所述銀離子釋放化合物是硝酸銀，并沉積在所述線圈的表面上。
5.權(quán)利要求4所述的遞送平臺，其中至少一部分所述硝酸銀被包含在線圈中。
6.權(quán)利要求2所述的遞送平臺，其中所述銀離子釋放化合物是水溶性無機(jī)銀鹽。
7.權(quán)利要求6所述的遞送平臺，其中所述水溶性無機(jī)銀鹽是硝酸銀。
8.權(quán)利要求6所述的遞送平臺，其中所述水溶性無機(jī)銀鹽是高氯酸銀。
9.權(quán)利要求2所述的遞送平臺，其中所述水溶性無機(jī)銀鹽是高錳酸銀。
10.權(quán)利要求2所述的遞送平臺，其中所述銀離子釋放化合物是水溶性有機(jī)銀鹽。
11.權(quán)利要求10所述的遞送平臺，其中所述水溶性有機(jī)銀鹽是醋酸銀。
12.權(quán)利要求10所述的遞送平臺，其中所述水溶性有機(jī)銀鹽是一水乳酸銀。
13.權(quán)利要求2所述的遞送平臺，其中所述銀離子釋放化合物是硝酸銀，并作為包含至少約75重量百分比的硝酸銀的組合物存在。
14.權(quán)利要求2所述的遞送平臺，其中所述銀離子釋放化合物是硝酸銀，并作為包含至少約95重量百分比的硝酸銀的組合物存在。
15.權(quán)利要求14所述的遞送平臺，其中所述硝酸銀以包含最多約5重量百分比的硝酸鉀的組合物存在。
16.權(quán)利要求2所述的遞送平臺，其中所述銀離子釋放化合物是硝酸銀，并存在于生理相容的粘合基質(zhì)中。
17.權(quán)利要求16所述的遞送平臺，其中粘合基質(zhì)選自合成的聚合粘合劑、明膠粘合劑、 多糖粘合劑及其組合。
18.權(quán)利要求17所述的遞送平臺，其中所述粘合基質(zhì)是多糖。
19.權(quán)利要求18所述的遞送平臺，其中所述多糖是葡聚糖。
20.權(quán)利要求17所述的遞送平臺，其中所述粘合基質(zhì)是合成的聚合物。
21.權(quán)利要求20所述的遞送平臺，其中所述合成的聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
22.權(quán)利要求2所述的遞送平臺，其中所述的生理惰性線圈是多孔的。
23.一種治療月經(jīng)過多的方法，包括以下步驟向患有月經(jīng)過多的患者子宮腔內(nèi)給予生理惰性的、有彈性的、承載組織壞死量的固體銀離子源的載體；按摩所述子宮以使所述固體銀離子源分布在其中，并保持所述載體與子宮的子宮內(nèi)膜接觸足夠長的時(shí)間以使子宮內(nèi)膜組織壞死；用鹽溶液沖洗所述子宮腔以中和所述子宮腔中存在的任何銀離子；以及從所述患者的子宮中回收所述載體。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述銀離子源是水溶性無機(jī)銀鹽。
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述銀離子源是水溶性有機(jī)銀鹽。
26.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述銀離子源是硝酸銀。
27.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中銀離子以約25毫克/平方厘米子宮內(nèi)膜至約 150毫克/平方厘米子宮內(nèi)膜范圍的量給予。
28.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中銀離子以約50毫克/平方厘米子宮內(nèi)膜到約 100毫克/平方厘米子宮內(nèi)膜范圍的量給予。
29.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述載體是線圈。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于治療哺乳動物子宮月經(jīng)過多的銀離子承載載體，其包含生理惰性的、有彈性的、承載組織腐蝕量的銀離子的載體，例如線圈。銀離子被遞送至子宮內(nèi)膜并引起子宮內(nèi)膜組織壞死。隨后在子宮腔內(nèi)剩余的銀離子可以通過例如導(dǎo)管被遞送到子宮的氯化鈉溶液中和，并從子宮中回收載體。
文檔編號A61K33/38GK102176917SQ200980134240
公開日2011年9月7日 申請日期2009年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月2日
發(fā)明者R·S·諾伊維爾特 申請人:摘除器材有限責(zé)任公司