專利名稱：三取代嘧啶化合物及其作為pde10抑制劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及具有優(yōu)異的磷酸二酯酶IO(PDElO)抑制活性和用作藥物的新型三取 代嘧啶化合物，和涉及此類化合物的制備方法及其用途。
背景技術(shù)：
環(huán)核苷酸磷酸二酯酶(下文中稱作磷酸二酯酶或PDE)為將作為底物的環(huán)核苷酸 如cAMP (腺苷3’，5’ -環(huán)磷酸)或cGMP (鳥苷3’，5’ -環(huán)磷酸)等中的磷酸二酯鍵水解從 而提供核苷酸如5’ AMP (腺苷5’ -環(huán)磷酸)或5’ GMP (鳥苷5’ -環(huán)磷酸)等的酶。環(huán)核苷酸如cAMP或cGMP作為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞(signaling)的第二信使涉及活體 內(nèi)許多功能的調(diào)節(jié)。響應(yīng)細(xì)胞外信號(hào)而變化的cAMP與cGMP的細(xì)胞內(nèi)濃度通過(guò)涉及cAMP 與cGMP的合成的酶(腺苷酸環(huán)化酶和鳥苷酸環(huán)化酶)和涉及此類酶水解的PDE之間的平 衡而調(diào)節(jié)。對(duì)于哺乳動(dòng)物的PDE，迄今已從哺乳動(dòng)物體內(nèi)分離和鑒定許多種類的PDE，并根據(jù) 氨基酸序列同源性、生物化學(xué)性質(zhì)和抑制劑的表征等將它們分類為多個(gè)家族(Francis等， Prog. Nucleic Acid Res.，vol. 65，pp. 1-52, 2001)。在哺乳動(dòng)物PDE的此類各種家族中，磷酸二酯酶10 (PDElO)[更具體地磷酸二酯酶 IOA(PDE IOA)]識(shí)別cAMP與cGMP兩者作為底物。據(jù)報(bào)道，PDElO對(duì)cAMP具有更大的親合 性。此外，已分離和鑒定人、小鼠和大鼠的PDElOA中的cDNA。此外，已確定PDElO蛋白質(zhì)的 存在(Fuj ishige 等，J. Biol. Chem.，vol. 274，pp. 18438-18445，1999 ；Kotera 等，Biochem. Biophys. Res. Commun. , vol. 261, pp. 551-557,1999 ；Soderling 等，Proc. Natl. Acad. Sci. USA, vol. 96，pp. 7071-7076，1999 ；和 Loughley 等，Gene, vol. 234，pp. 109-117，1999)。關(guān)于PDElO抑制化合物(PDE10抑制劑)，即對(duì)PDElO的酶活性具有抑制作用的化 合物，已報(bào)道如下例如，在EPl25O923 (輝瑞(Pfizer))和 WO2OO5A)82883 (輝瑞(Pfizer))中，公開 了作為PDE 10抑制劑的罌粟堿和各種芳族雜環(huán)化合物如喹唑啉和異喹唑啉化合物。也公開PDE10抑制劑對(duì)于如下疾病或病癥(conditions)的治療或預(yù)防是有用 的精神病性障礙例如，精神分裂癥、精神分裂癥樣障礙、妄想癥、物質(zhì)所致的精神病性障礙、偏執(zhí)型 人格障礙、精神分裂型人格障礙等；焦慮性障礙例如，恐慌癥、廣場(chǎng)恐怖癥、特定恐懼癥、社交恐懼癥、強(qiáng)迫癥、創(chuàng)傷后緊張障礙 (post-traumatic stress disorder)、急性應(yīng)激障石尋(acute stress disorder)、廣泛性焦 慮障礙等；運(yùn)動(dòng)障礙例如，亨廷頓病、與多巴胺激動(dòng)劑治療相關(guān)的運(yùn)動(dòng)障礙、帕金森病、下肢不寧綜合
6癥(restless leg syndrome)等；藥癮例如，對(duì)酒精、安非他明、古柯堿或鴉片劑成癮等；包括認(rèn)知缺失癥狀的障礙例如，癡呆(包括阿爾茨海默氏病、多梗塞性癡呆等)、譫妄、失憶癥、創(chuàng)傷后緊 張障礙(post-traumatic stress disorder)、智力遲鈍、學(xué)習(xí)障礙、注意缺陷多動(dòng)障礙 (ADHD)、與年齡有關(guān)的認(rèn)知衰退等；和情緒病例如，重性抑郁癥(major depressive disorder)、惡劣心境障礙(dysthymic disorder)、輕性抑郁癥、雙相型障礙(包括雙相I型障礙、雙相II型障礙)、循環(huán)性心境障 礙(cyclothymic disorder)等；或者情緒發(fā)作例如，重性抑郁發(fā)作、躁狂或混合情緒性發(fā)作、輕躁狂情緒性發(fā)作等。此外，其中它也公開了 PDE10抑制劑對(duì)于治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病例如帕金森 病和亨廷頓病等是有用的。在Menniti 等的文獻(xiàn)[Menniti 等，Curr. Opin. Investig. Drugs.，2007，8(1) 54-59]中，公開了 PDE10抑制劑具有作為抗精神病藥物的潛能連同改進(jìn)精神分裂癥中認(rèn)知 癥狀的潛能。W02003/000693(拜耳(Bayer))公開了作為PDE10抑制劑的咪唑并三嗪化合物。 它也公開了 PDE10抑制劑對(duì)于治療或預(yù)防神經(jīng)退行性疾病特別對(duì)于帕金森病是有用的。W02003/014117(拜耳(Bayer))等公開了作為PDE10抑制劑的各種吡咯并異喹啉 化合物。它也公開了對(duì)PDE10活性具有抑制作用的這些化合物顯示抗增殖活性和對(duì)于治癌 是有用的。此外，它公開了那些化合物對(duì)于治療疼痛病癥和/或?qū)τ诮档桶l(fā)燒狀態(tài)下的體 溫是有用的。W02005/12485 (拜耳(Bayer))公開了 PDE10抑制劑對(duì)于激發(fā)從胰腺細(xì)胞釋放胰 島素是有用的。此外，它公開了 PDE10抑制劑對(duì)于治療或預(yù)防糖尿病和與其下述相關(guān)的疾 病是有用的例如，1型或2型糖尿病、青少年的成年發(fā)病型糖尿病(MODY)、成人隱匿性自身 免疫性糖尿病(LADA)、糖耐量減低(IGT)、空腹血糖異常(IGF)、妊娠糖尿病、代謝綜合征X寸。也參見(jiàn)W02005/120514(輝瑞(Pfizer))，其公開了據(jù)說(shuō)在治療肥胖患者時(shí)對(duì)降低 體重和/或體脂肪有用的PDE10抑制劑。此外，其中它公開了那些PDE10抑制劑對(duì)于治療 非胰島素依賴型糖尿病(NIDDM)、代謝綜合癥和葡萄糖耐受不良等是有用的。此外，一些嘧啶化合物是已知的。參見(jiàn)例如W02002/38551(羅氏(Roche))，其公開 了具有作為神經(jīng)肽Y受體配體的活性的三取代嘧啶化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供具有優(yōu)異的PDE10抑制活性的新型化合物、此類化合物的制備方法、 所述化合物的用途和包含所述化合物的藥物組合物等。本發(fā)明人進(jìn)行研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)某些三取代的嘧啶化合物具有優(yōu)異的PDE10抑制活性。即，本發(fā)明涉及由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1. 一種三取代的嘧啶化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，所述嘧啶化合物由式[I]表示
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中當(dāng)A為*-CH= CH-或*-C(Alk) = CH-時(shí)，A中 的雙鍵為E型異構(gòu)形式。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為由式[X]表示的基團(tuán)其中
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中Xa為N。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為由下式表示的基團(tuán)
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4任一項(xiàng)所述的化合物，其中R2為由下式表示的基團(tuán)
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物，其中A為*-CH= CH-、*-C(Alk) = CH-或*-ch2-ch2-。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物，其中A為*-CH= CH-。
9.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物，其中X1為N、X2為CH和A為=CH-0
10.根據(jù)權(quán)利要求1至6任一項(xiàng)所述的化合物，其中A為*-0-CH2-。
11.一種化合物或者其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自以下N，N- 二甲基-3- {(E) -2- [4-吡咯烷-1-基-6-(四氫-2H-吡喃_4_基氨基)嘧 啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺；3-((E)-2-{4-[(2-甲氧基乙基)氨基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)_N， N-二甲基喹喔啉-2-胺；3- [ (E) -2- (4- {[ (3R) -1，1- 二氧四氫_3_噻吩基]氨基} -6-吡咯烷基嘧啶_2_基)(CH2)m乙烯基]-N, N- 二甲基喹喔啉-2-胺；N-環(huán)丙基-N-甲基-3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)嘧 啶-2-基]乙烯基}喹喔啉-2-胺；反式-1-甲基-4-({2-[(E)-2-(3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧 啶_4_基}氨基)環(huán)己醇；[反式-4- ({2- [ (E) -2- (3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-基} 氨基)環(huán)己基]甲醇；6-吡咯烷-1-基-N-[(3R)-四氫呋喃-3-基]-2-[(E)-2-(3，6，7-三甲基喹喔 啉-2-基)乙烯基]嘧啶-4-胺；2- [ (E) -2- (6-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-N-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)_6_吡 咯烷-1-基嘧啶-4-胺；2- [ (E) -2- (7-氟-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氫-2H-吡 喃-4-基)嘧啶-4-胺；反式-4- ({2- [ (E) -2- (3，7- 二甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基嘧 啶-4-基}氨基)-1-甲基環(huán)己醇；N-[(3R)-1，1-二氧四氫-3-噻吩基]-2-{(E)-2-[3-甲基_7_(三氟甲基)喹喔 啉-2-基]乙烯基} -6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；2-[(E)-2-(7-甲氧基-3-甲基喹喔啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四 氫-2H-吡喃-4-基)嘧啶-4-胺；反式-4-[ {(E)-2-[3-甲基-7-(三氟甲氧基)喹喔啉-2-基]乙烯基}-6_吡咯 烷-1-基嘧啶-4-基)氨基]環(huán)己醇；2-[ (E) -2- (3-甲基喹啉-2-基)乙烯基]-6-吡咯烷-1-基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基) 嘧啶-4-胺；N- [ (3R) -1，1- 二氧四氫-3-噻吩基]-2- [ (E) -2- (3-甲基喹啉_2_基)乙烯基]-6-吡 咯烷-1-基嘧啶-4-胺；3-{(E)-2-[4-吡咯烷-1-基-6-(四氫-2H-吡喃-4-基氨基)嘧啶_2_基]乙烯基} 喹喔啉-2-醇；N，N-二甲基-3-[(E)-2-(4-嗎啉-4-基-6-吡咯烷-1-基嘧啶-2-基)乙烯基]喹 喔啉-2-胺；3-((E)-2-{4-[環(huán)丙基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]_6_吡咯烷-1-基嘧啶-2-基} 乙烯基)-N, N- 二甲基喹喔啉-2-胺；N-環(huán)丙基-N-甲基-3-((E)-2-{4-[甲基(四氫-2H-吡喃-4-基)氨基]_6_吡咯 烷-1-基嘧啶-2-基}乙烯基)喹喔啉-2-胺；N-(反式-4-甲氧基環(huán)己基)-2-{2-[3_甲基-7-(三氟甲基)喹喔啉-2-基]乙 基} -6-吡咯烷-1-基嘧啶-4-胺；N-甲基-2- {[ (3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基} -6-吡咯烷-1-基-N-(四氫-2H-吡 喃-4-基)嘧啶-4-胺；和6- {[ (3-甲基喹喔啉-2-基)氧]甲基} -2-吡咯烷-1-基-N-(四氫-2H-吡喃-4-基) 嘧啶-4-胺。
12. —種抑制患者體內(nèi)磷酸二酯酶10的活性的方法，所述方法包括向所述患者給藥有 效量的由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，所述方法用于通過(guò)抑制患者體內(nèi)磷酸二酯酶10的活 性而治療或預(yù)防疾病或病癥，所述疾病或病癥預(yù)期通過(guò)磷酸二酯酶10活性的抑制而改善。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中所述預(yù)期通過(guò)磷酸二酯酶10活性的抑制而改善 的疾病或病癥為選自由以下組成的組的疾病或病癥精神分裂癥、焦慮性障礙、藥癮、包括 認(rèn)知缺失癥狀的疾病、情緒病和情緒發(fā)作。
15.根據(jù)權(quán)利要求12所述的由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的 鹽用于制造抑制磷酸二酯酶10的活性用藥物的用途。
16.一種用于抑制磷酸二酯酶10的活性的藥物組合物，其包括作為活性成分的根據(jù)權(quán) 利要求12所述的由式[1°]表示的三取代嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
全文摘要
本發(fā)明提供具有優(yōu)異的PDE10抑制活性的三取代嘧啶化合物。本發(fā)明涉及由式[I0]表示的三取代嘧啶化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、其制備方法、所述化合物用于PDE10抑制劑的用途和包括作為活性成分的所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的藥物組合物其中X1和X2的其中之一為N，X1和X2的另一個(gè)為CH；A為*-CH＝CH-、*-C(Alk)＝CH-、*-CH2-CH2-或者*-O-CH2-(*為與R1的鍵)；Alk為低級(jí)烷基；環(huán)B為任選取代的含氮脂族雜環(huán)基團(tuán)；R1為任選取代的喹喔啉基或者任選取代的喹啉基；Y0為單取代或雙取代的氨基。
文檔編號(hào)A61P25/30GK102143951SQ20098013475
公開日2011年8月3日 申請(qǐng)日期2009年9月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月4日
發(fā)明者川西英治, 松村岳彥 申請(qǐng)人:田邊三菱制藥株式會(huì)社