專利名稱：脂肪酸乙?；乃畻钏狨ゼ捌溆猛镜闹谱鞣椒?br> 技術領域：
本發(fā)明涉及脂肪酸乙?；乃畻钏狨パ苌铮舅嵋阴；亩崃苌?， 和脂肪酸乙酰化的三氟柳衍生物(“本發(fā)明化合物”)；包含有效量的脂肪酸乙?；乃畻?酸酯衍生物，脂肪酸乙?；亩崃苌锖?或脂肪酸乙?；娜苌?“本發(fā) 明化合物”)的組合物；和用于治療或預防炎性疾病的方法，其包含投與有效量的本發(fā)明化 合物。本文提到的所有的專利、專利申請案和出版物據(jù)此以引用的方式全部并入。
背景技術：
炎性途徑成為許多慢性和急性疾病的關鍵的病理生理學的基礎。在許多慢性病癥 中未解決的炎癥是重要的，慢性病癥包括但不限于心臟病、動脈粥樣硬化、1型和2型糖尿 病、血脂障礙、哮喘、關節(jié)炎(包括類風濕性關節(jié)炎(RA))、骨關節(jié)炎、囊性纖維化、肌肉萎縮 病(包括肌營養(yǎng)不良)、疼痛、胰島素抵抗性、氧化應激、炎性腸病(IBD)(包括結腸炎和克羅 恩病)和神經(jīng)變性疾病(包括阿爾茲海默病)。在近幾年中，炎癥的研究已經(jīng)深入到細胞。已經(jīng)鑒定了調(diào)節(jié)控制包括促炎癥應答 和抗炎癥應答在內(nèi)的炎癥應答的基因表達的細胞信號傳導分子。平衡編碼抗炎因子和促炎 因子的基因的中樞調(diào)節(jié)子之一是核因子Kappa Beta (NF κ B)。NF κ B是包括p50 (NF κ Bi)、 p52 (NF κ Β2)、ρ65 (RelA)、c-Rel和RelB的轉(zhuǎn)錄因子家族。由于NF κ B抑制因子I κ B的 復合，這些核因子保持為細胞質(zhì)中無活性的狀態(tài)的復合物或二聚體對。IkB蛋白包括 ΙκΒα、ΙκΒβ和ΙκΒε，但也存在其它類型。無活性的NF κ B復合物通過利用激酶如 IKK β磷酸化IkB蛋白從細胞質(zhì)釋放。調(diào)節(jié)NF κ B活性的激酶通過免疫應答或細胞應激 活化。因而，在細胞質(zhì)NFk B復合物如IkB/p65/p50中，IkB通過激酶如IKK β磷酸化并向 細胞核釋放NF κ B的二聚體對，如ρ65/ρ50。在細胞核中，NFkB調(diào)節(jié)促炎因子的基因表達， 促炎因子如像TNFa、IL-6和IL-I β的細胞因子，以及如環(huán)氧化酶_2 (C0X-2)的酶，環(huán)氧化 酶-2是將花生四烯酸轉(zhuǎn)化成前列腺素H2(PGH2)的酶之一。這些因子在多個組織中誘導炎 癥。此外，取決于細胞環(huán)境和NFk B，核因子釋放的NFK B可以引起抗炎基因的表達。水楊酸酯和其它非甾體抗炎藥(NSAID)可以影響NF κ B途徑，使人利用這些藥物 緩解和減輕炎癥。阿司匹林和COX抑制劑通過經(jīng)絲氨酸530 (C0X-1)或絲氨酸516 (C0X-2) 的乙?；赡娴鼗虿豢赡娴刈钄嗍杷ǖ赖耐酚靡詼p輕炎癥。對于具有羧酸酯基團的一 些選擇性NSAID，與精氨酸120存在顯著的電荷-電荷相互作用。這一結合或相互作用阻斷了形成PGH2的環(huán)氧化酶。水楊酸酯不會不可逆地抑制環(huán)氧化酶，因為其缺乏?；疌OX酶的 能力，且如果有的話在體內(nèi)有關的濃度下很少對COX酶產(chǎn)生直接抑制作用。已經(jīng)顯示水楊 酸酯抑制IKK β的活性，從而抑制NF κ B,導致己誘導C0X-2表達的炎性狀態(tài)中C0X-2的表 達減少。NSAID的另一實例是二氟尼柳
權利要求
1.一種式I化合物，
2.如權利要求1所述的化合物，其中W1或W2是NH。
3.如權利要求2所述的化合物，其中r是2，s是6，t是1，且Z是
4.如權利要求3所述的化合物，其中所述化合物是
5.如權利要求1所述的化合物，其中Q是Z。
6.如權利要求5所述的化合物，其中所述化合物是
7.如權利要求1所述的化合物，其中Q是
8.如權利要求5所述的化合物，其中所述化合物是
9. 一種式III化合物，
10.如權利要求9所述的化合物，其中至少
11.如權利要求10所述的化合物，其中Q是H。
12.如權利要求11所述的化合物，其中所述化合物是
13.如權利要求14所述的化合物，其中所述化合物是
14. 一種式IIIa化合物，
15.如權利要求13所述的化合物，其中至少一個t是1，至少一個W1是0，且至少一個 Q是H。
16.如權利要求15所述的化合物，其中所述化合物是
17. 一種治療炎癥的方法，其包含向有需要的患者投與有效量的式III化合物，
18.如權利要求17所述的方法，其中至少一個t是1且至少一個W1是0。
19.如權利要求18所述的方法，其中Q是H。
20.如權利要求19所述的方法，其中所述化合物是
21.如權利要求17所述的方法，其中所述炎癥與代謝病癥相關。
22.如權利要求18所述的方法，其中所述代謝病癥是II型糖尿病、胰島素抵抗心血 管疾病、心律失常、動脈粥樣硬化、冠狀動脈疾病、高甘油三酯血癥、血脂障礙、視網(wǎng)膜病、腎 病、神經(jīng)病或黃斑水腫。
23.如權利要求17所述的方法，其中所述炎癥與炎性腸病相關。
24.如權利要求23所述的方法，其中所述炎性腸病是回腸炎、潰瘍性結腸炎、巴雷特綜 合征或克羅恩病。
25.如權利要求17所述的方法，其中所述炎癥與神經(jīng)變性病癥相關。
26.如權利要求25所述的方法，其中所述神經(jīng)變性病癥是神經(jīng)變性、阿爾茲海默病、多 發(fā)性硬化、亨延頓病、感染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森病、肌萎縮側(cè)索硬化或腦炎。
27.如權利要求17所述的方法，其中所述炎癥與肌肉萎縮病癥相關。
28.如權利要求27所述的方法，其中所述肌肉萎縮病癥是杜氏肌營養(yǎng)不良、皮肌炎、包 涵體肌炎、多發(fā)性肌炎或惡病質(zhì)。
29.一種藥物組合物，其包含式III化合物，
全文摘要
本發(fā)明涉及脂肪酸乙酰化的水楊酸酯衍生物；包含有效量的脂肪酸乙?；乃畻钏狨パ苌锏慕M合物；和用于治療或預防炎性病癥的方法，所述方法包含投與有效量的脂肪酸乙?；乃畻钏狨パ苌铩?br> 文檔編號A61K31/165GK102149673SQ200980135113
公開日2011年8月10日 申請日期2009年7月8日 優(yōu)先權日2008年7月8日
發(fā)明者吉爾·C·米爾恩, 杰西·J·史密斯, 瓊·E·比米斯, 邁克爾·R·伊勞謝克 申請人:凱特貝希制藥公司