專利名稱：含利塞膦酸或其鹽和維生素d的藥物組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種含利塞膦酸或其鹽和維生素D的藥物組合物，所述藥物組合物用 于骨質(zhì)疏松的預(yù)防或治療。本發(fā)明還涉及能夠維持利膦酸或其鹽和維生素D含量的均衡性 及穩(wěn)定性的口服片劑及膠囊劑。
背景技術(shù)：
利塞膦酸(risedronic acid)的化學(xué)名稱為2_(3_吡啶基)羥基乙烷_1， 1-雙膦酸，是用于女性閉經(jīng)后骨質(zhì)疏松的治療和預(yù)防以及對(duì)長期受到皮質(zhì)類固醇治療的 (systemic corticosteroid treatment)男女患者的骨密度進(jìn)行維持或作為增強(qiáng)劑來使用 的藥物。已知利塞膦酸具有包括利塞膦酸鈉在內(nèi)的多種形態(tài)的鹽，并且利塞膦酸鈉能夠以 無水物、一水合物、2. 5水合物等多種形態(tài)存在，并且具有多種同質(zhì)多晶體(國際專利公開 第 W02003/086355 號(hào))。利塞膦酸鈉由胃腸道吸收約1 %，吸收微弱B. J. Gertz et al, Clinical Pharmacology of Alendronate Sodium, Osteoporosos Int. Sulll. 3 :S13 16(1993)及 B.J. Gertz et al. , Studies of the oral bioavailability of alendronate, Clinical Pharmacology& Therapeutics，vol. 58，number3, pp. 288 298，(1995)。由于胃腸道吸 收的生物利用度低，需要進(jìn)行大劑量的給藥補(bǔ)充，并且為了將由食物帶來的影響降至最低， 需要一定程度的絕食，因此，還存在用藥依從性(drug compliance)低的問題。國際專利公開第W02005/117906號(hào)公開了一種含阿倫磷酸鈉和維生素D化合物的 藥物組合物。阿侖膦酸鹽與維生素D化合物聯(lián)合給藥，在阿侖膦酸鹽抑制骨吸收的同時(shí)，維 生素D化合物增強(qiáng)鈣鹽的吸收。這是因?yàn)榫S生素D的主要生物學(xué)作用增強(qiáng)了腸吸收膳食鈣 的能力，幫助維持了鈣的體內(nèi)平衡。上述現(xiàn)有文獻(xiàn)雖然公開了阿侖膦酸鹽與維生素D化合物的混合組合物，但沒有具 體公開能否同樣地適用于其它雙膦酸鹽類(例如利塞膦酸或其鹽)。另外，當(dāng)制備包括維生 素D和雙膦酸鹽的口服制劑的情況，維生素D的含量比起雙膦酸鹽的含量相對(duì)很少，因此在 制備過程中不僅難以確保含量的均衡性，而且還存在由油狀維生素D引起的難以制劑化及 所獲得的劑型穩(wěn)定性低的問題。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明要解決的技術(shù)問題發(fā)明人為解決上述現(xiàn)有技術(shù)中存在的問題，對(duì)多種雙磷酸鹽和維生素D的復(fù)合組 合物進(jìn)行了藥理活性及制劑化的研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，用利塞膦酸或其鹽和維生素D同時(shí)制備 口服制劑的情況，在強(qiáng)力抑制骨吸收的同時(shí)促進(jìn)鈣鹽的吸收，并且能夠得到所期待的維持 鈣的體內(nèi)平衡的增強(qiáng)效果；而且，當(dāng)利用果粒形態(tài)的維生素D來制備片劑或?qū)⒗⑺峄?其鹽和維生素D分散到特定溶劑中后制備成膠囊制劑的情況下，不僅能夠確保主要成分含 量的均衡性，還能夠大大增強(qiáng)穩(wěn)定性。
因此，本發(fā)明提供一種含利塞膦酸或其鹽和維生素D的藥物組合物。進(jìn)一步地，本發(fā)明還提供一種含利塞膦酸或其鹽和維生素D，并且能夠維持含量均 衡性以及穩(wěn)定性的口服片劑或膠囊劑。技術(shù)方案根據(jù)本發(fā)明的一種實(shí)施方式，提供一種含利塞膦酸或其鹽和維生素D的用于預(yù)防 或治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物。根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方式，提供一種將含利塞膦酸或其鹽和果粒形態(tài)的維生素D 的混合物進(jìn)行壓片制得的口服片劑。本發(fā)明所述的口服片劑中的所述混合物還可以包括崩解劑、稀釋劑及潤滑劑。所 述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、以及海藻酸中的一種以上； 所述稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、以及玉米淀粉中的一種以上；所述潤滑劑選自硬脂酸 鎂、硬脂酸、滑石粉、以及二氧化硅中的一種以上。此外，所述片劑還可以包括包衣層，所述 包衣層包括羥丙甲基纖維素和聚乙二醇的混合物。所述羥丙甲基纖維素和聚乙二醇的重量 比為5 15 1，更優(yōu)選為10 1。根據(jù)本發(fā)明另一實(shí)施方式，提供一種在大豆油及氫化椰子油(hydrogeneated coconut oil)的混合溶劑中均勻地分散利塞膦酸或其鹽和維生素D后充填到膠囊中得到 的口服膠囊劑。本發(fā)明所述的口服膠囊劑中的所述大豆油及氫化椰子油的重量比為7 11 5， 更優(yōu)選為9 5。此外，所述混合溶劑還可以包括用作分散劑或表面活性劑的黃蠟及卵磷 脂，并且所述黃蠟及卵磷脂的總使用量相對(duì)于10重量份的混合溶劑可以是1至3重量份。有益效果根據(jù)本發(fā)明，將利塞膦酸或其鹽和維生素D同時(shí)制備成口服制劑的情況，在強(qiáng)力 抑制骨吸收的同時(shí)促進(jìn)鈣鹽的吸收，并且能夠得到所期待的維持鈣的體內(nèi)平衡的增強(qiáng)效^ ο并且，本發(fā)明的片劑或膠囊劑形態(tài)的藥物組合物能夠確保各自劑型中的藥含量的 均衡性、即利塞膦酸或其鹽和維生素D含量的均衡性，并且具有優(yōu)異的穩(wěn)定性。
具體實(shí)施例方式本說明書中的“利塞膦酸(risedronic acid)或其鹽”是指2_(3_吡啶基)_1_羥 基乙烷-1，1-雙膦酸或其鹽，所述鹽類包括鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽等，優(yōu)選為鈉鹽。此 外，利塞膦酸或其鹽優(yōu)選利塞膦酸鈉，所述利塞膦酸鈉包括公知的無水物、一水合物、2. 5水 合物等形態(tài)以及多種同質(zhì)多晶體。有關(guān)本發(fā)明組合物中的利塞膦酸或其鹽的含量可以按照 治療學(xué)使用的有效量，從而本領(lǐng)域技術(shù)人員可以容易地對(duì)此進(jìn)行選擇。本發(fā)明組合物的單 位劑量相對(duì)于組合物整體重量可以含有約10 20重量％ (例如，相對(duì)于組合物總重量約 220mg約為35mg或相對(duì)于組合物總重量約為35mg)左右的利塞膦酸或其鹽，優(yōu)選為 利塞膦酸鈉，但并不僅限于此。所述“維生素D”指任意形態(tài)的維生素D。所述“維生素D”包括活性及失活形態(tài) 的維生素D和具有上述形態(tài)的前體物以及代謝產(chǎn)物。這些活性形態(tài)的前體物包括維生素 D2 (鈣化醇)及維生素D3 (膽鈣化醇)。維生素込及D3的失活形態(tài)的代謝產(chǎn)物包括羥化形
4態(tài)的維生素1)2及03。本發(fā)明組合物中的維生素D的量可以按照治療學(xué)使用有效量，例如單 位劑量為 700IUU, 400IU、2，800IU、4，200IU、5，600IU、7，000IU、8, 400IU，但并不僅限于此。根據(jù)本發(fā)明，將利塞膦酸或其鹽和維生素D同時(shí)制備成口服制劑的情況，在強(qiáng)力 抑制骨吸收的同時(shí)促進(jìn)鈣鹽的吸收，并且能夠得到所期待的維持鈣的體內(nèi)平衡的增強(qiáng)效 果。進(jìn)而，本發(fā)明還包括用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的含利塞膦酸或其鹽和維生素D的藥物 組合物。本發(fā)明還包括含有利塞膦酸或其鹽及果粒形態(tài)的維生素D的口服片劑。本發(fā)明的 口服片劑是將維生素D果?；瘉碇苽渲苿?，因此能夠均衡地維持片劑中主要成分的含量。 即，由于果粒形態(tài)的維生素D具有優(yōu)異的流動(dòng)性，因此其與稀釋劑、崩解劑、潤滑劑等混合 時(shí)能夠混合均勻，從而能夠確保用量很少的維生素D(例如，40IU的維生素D的質(zhì)量為約 lug)含量的均衡性。并且，發(fā)現(xiàn)了特定的稀釋劑、崩解劑及潤滑劑的組合使用對(duì)確保主要成分含量的 均衡性尤為有用。此外，根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施形態(tài)，提供一種含利塞膦酸或其鹽、果粒形 態(tài)的維生素D、崩解劑、稀釋劑，以及潤滑劑的口服片劑。所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧基 乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、以及海藻酸中的一種以上；所述稀釋劑選自乳糖、微晶纖維 素、以及玉米淀粉中的一種以上；所述潤滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉、以及二氧化硅 中的一種以上。此外，還發(fā)現(xiàn)所述口服片劑通過包括包衣層能夠具有更加優(yōu)異的穩(wěn)定性，特別地、 當(dāng)還包括含有羥丙甲基纖維素和聚乙二醇的混合物的包衣層的情況，能夠長時(shí)間地維持穩(wěn) 定性。所述羥丙甲基纖維素和聚乙二醇的重量比為5 15 1，更優(yōu)選為10 1。所述包 衣層根據(jù)需要還可以含有二氧化鈦等光催化劑等。本發(fā)明還提供在大豆油及氫化椰子油(hydrogeneated coconut oil)的混合溶劑 中均勻地分散利塞膦酸或其鹽以及維生素D后充填到膠囊中而制得的口服膠囊劑。本發(fā)明的口服膠囊劑所含的維生素D如上所述可以使用任意形態(tài)的所有維生素 D，優(yōu)選為維生素D3,即膽鈣化醇。上述維生素D中例如維生素D3即膽鈣化醇的用量相對(duì)于 組合物整體重量來說相對(duì)很少。如上所述、維生素D的用量為每單位劑量700IU至8400IU， 優(yōu)選可以使用2，800IU、4，200IU、5，600IU左右，這相對(duì)于整體重量來說屬于少量。40IU的 維生素D的質(zhì)量大約為1 μ g。由于本發(fā)明的口服膠囊劑是在油中完全溶解維生素D來制得 的制劑，因此可以使制得的組合物各個(gè)成分的含量維持均衡。即，本發(fā)明的口服膠囊劑是將 大豆油及氫化椰子油的混合物作為溶劑，使利塞膦酸或其鹽以及維生素D均勻分散后充填 到膠囊中，因此能夠確保主要成分含量的均衡性。本發(fā)明的口服膠囊劑中，所述大豆油及氫化椰子油的重量比為7 11 5，更優(yōu)選 為9 5。對(duì)所述大豆油及氫化椰子油組成的混合溶劑在用量上沒有很大的限制，例如，相 對(duì)于10重量份的利塞膦酸或其鹽來說可以是15至30重量份，優(yōu)選使用約20重量份。此 外，所述混合溶劑中還可以包括用作分散劑或表面活性劑的黃蠟及卵磷脂的混合物。所述 黃蠟及卵磷脂的用量可以按需使用，以實(shí)現(xiàn)分散/溶解均勻。例如，它們的總使用量對(duì)于10 重量份的上述混合溶劑可以是1至3重量份，但并不僅限于此。上述軟膠囊的囊材使用藥劑學(xué)領(lǐng)域通常使用的膠囊囊材。例如可以使用明膠或琥 珀酸明膠等膠囊囊材，根據(jù)需要可以使用藥劑學(xué)添加劑來制備膠囊囊材溶液。例如可以使
5用濃甘油，70%山梨醇液，凈化水，黃色5號(hào)、黃色203號(hào)等著色劑，二氧化鈦、碳酸鈣、氧化 鋁等光催化劑。下面結(jié)合實(shí)施例及實(shí)驗(yàn)例，對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)說明。但這些實(shí)施例及實(shí)驗(yàn)例是 用來例示本發(fā)明，這些并不能限定本發(fā)明的范圍。實(shí)施例1至5按照下列表1中的成分含量制備含利塞膦酸鈉和膽鈣化醇的片劑。在雙錐體混合器(ERWEKA Gmbh, Germany)中將利塞膦酸鈉(表1中的含量表示 作為無水物的含量)，膽鈣化醇，乳糖一水合物(lactose monohydrate)，微晶纖維素混合約 10分鐘。在上述混合物中加入交聯(lián)聚維酮混合約5分鐘后，加入硬脂酸鎂混合約5分鐘。 將得到的混合物用壓片機(jī)(FETTA Perfecta LGermany)以217mg/片進(jìn)行壓片。使用羥丙 甲基纖維素，聚乙二醇6000，二氧化鈦，滑石粉，氧化鐵黃，氧化鐵紅制備得到包衣溶液。在 包衣機(jī)內(nèi)使用上述制備得到的包衣溶液對(duì)上述制得的非包衣片進(jìn)行包衣后經(jīng)干燥得到形 成了包衣層的片劑。得到的片劑每片平均重量約為22;3mg。表 1
實(shí)施例1實(shí)施例2實(shí)施例3實(shí)施例4實(shí)施例5利塞膦酸鈉35mg35mg35mg35mg35mg膽鈣化醇2,800IU2,800IU4,200IU5,600IU5,600IU乳糖水合物73mg93mg66mg59mg57mg微晶纖維素73mg50mg66mg59mg59mg雙聯(lián)聚維酮4mg4mg4mg4mg6mg
硬脂酸鎂4mg4mg4mg4mg4mg羥丙甲基纖維 素4.50mg4.50mg4.50mg4.50mg4.50mg聚乙二醇0.45mg0.45mg0.45mg0.45mg0.45mg二氧化鈦l.llmgl.llmgl.llmgl.llmgl.llmg滑石粉O.OlmgO.OlmgO.OlmgO.OlmgO.Olmg氧化鐵黃適量適量適量適量適量氧化鐵紅適量適量適量適量適量實(shí)施例6至9按照下列表2中的成分及含量制備了包含利塞膦酸鈉和膽鈣化醇的軟膠囊劑?；旌侠⑺徕c(表1中的含量表示作為無水物的含量)、膽鈣化醇、大豆油、氫化 椰子油、黃蠟，以及卵磷脂，然后使用均質(zhì)器(Homogenize!·)使混合均勻，得到內(nèi)容物溶液。 明膠或琥珀酰明膠、混合濃甘油、70%山梨醇液、凈化水、黃色5號(hào)、黃色203號(hào)、以及二氧化鈦制備得到軟膠囊囊材溶液。在連續(xù)式軟膠囊灌裝機(jī)中使用上述制備的軟膠囊囊材溶液對(duì) 上述得到的內(nèi)容物溶液實(shí)施灌裝，經(jīng)干燥制備得到軟膠囊劑。制得的軟膠囊劑的每粒膠囊 平均所含的內(nèi)溶液量約為135mg。
表 權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防或治療骨質(zhì)疏松的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物含利塞 膦酸或其鹽和維生素D。
2.一種口服片劑，其特征在于，所述口服片劑是將含利塞膦酸或其鹽和果粒形態(tài)的維 生素D的混合物進(jìn)行壓片制得。
3.如權(quán)利要求2所述的口服片劑，其特征在于，所述混合物還包括崩解劑、稀釋劑、潤 滑劑；所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、羧基乙酸淀粉鈉、羧甲基纖維素鈉、以及海藻酸中的一 種以上；所述稀釋劑選自乳糖、微晶纖維素、以及玉米淀粉中的一種以上；所述潤滑劑選自 硬脂酸鎂、硬脂酸、滑石粉，以及二氧化硅中的一種以上。
4.如權(quán)利要求2或3所述的口服片劑，其特征在于，所述口服片劑還包括包衣層，所述 包衣層包括羥丙甲基纖維素和聚乙二醇的混合物。
5.如權(quán)利要求4所述的口服片劑，其特征在于，所述羥丙甲基纖維素和聚乙二醇的重 量比為5 15 1。
6.一種口服膠囊劑，其特征在于，所述口服膠囊劑是在大豆油及氫化椰子油的混合溶 劑中均勻地分散利塞膦酸或其鹽和維生素D后充填到膠囊中制得。
7.如權(quán)利要求6所述的口服膠囊劑，其特征在于，所述大豆油及氫化椰子油的重量比 為7 11 5。
8.如權(quán)利要求6所述的口服膠囊劑，其特征在于，所述大豆油及氫化椰子油的重量比 為 9 5。
9.如權(quán)利要求6所述的口服膠囊劑，其特征在于，所述混合溶劑還包括黃蠟及卵磷脂。
10.如權(quán)利要求9所述的口服膠囊劑，其特征在于，所述黃蠟及卵磷脂的總使用量相對(duì) 于10重量份的所述混合溶劑為1至3重量份。
全文摘要
本發(fā)明提供一種含利塞膦酸或其鹽和維生素D的藥物組合物，所述藥物組合物用于骨質(zhì)疏松的預(yù)防或治療。并且，本發(fā)明還提供一種口服片劑，所述口服片劑是將含利塞膦酸或其鹽和果粒形態(tài)的維生素D的混合物進(jìn)行壓片而得。本發(fā)明還提供一種口服膠囊劑，所述口服膠囊劑是在大豆油及氫化椰子油的混合溶劑中均勻地分散利塞膦酸或其鹽和維生素D后充填到膠囊中而制得。
文檔編號(hào)A61K31/663GK102149387SQ200980135543
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2009年9月22日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月23日
發(fā)明者李槿赫, 柳宗鉉, 金真善, 金載臣 申請(qǐng)人:韓林制藥株式會(huì)社