專利名稱：抗癌藥物及將其用于治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤及其他癌癥的制作方法
技術領域：
本發(fā)明公開了用于治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤和非限制性地包括淋巴瘤，肉瘤，癌， 神經(jīng)膠質(zhì)瘤等其它癌癥且通式(I)和通式(II)所示的三氮烯類似物及其異構體，立體異構 體，多晶體，水合物，溶劑化物和藥物可接受形式鹽。本發(fā)明還公開了一種制備上述通式(I)和通式(II)所示的三氮烯類似物及其藥 物可接受形式混合物的方法。
背景技術：
黑色素瘤，一種惡性瘤，來自細胞并可形成黑色素，最常出現(xiàn)在身體任何部分的皮 膚上和眼睛里，或者少數(shù)出現(xiàn)在生殖器，肛門，口腔，或其他位置上。大多發(fā)生在成年人中并 可能是開始于或來自于色素痣或惡性雀斑。在早期階段，皮膚具有在可很快侵入鄰近組織 的真表皮交匯處的細胞增殖的特征。細胞呈現(xiàn)不同的數(shù)量和在細胞質(zhì)中沉積色素；細胞核 相對變大及其形狀頻繁怪異，并且細胞核明顯呈嗜酸性；有絲分裂的數(shù)量往往很多。黑色素 瘤廣泛頻繁的轉(zhuǎn)移；區(qū)域淋巴結，皮膚，肝臟，肺和大腦都有可能被感染。1985年1月，環(huán)境保護署(EPA)預測，地球臭氧層即來自太空防紫外線(UV)輻射 警衛(wèi)的枯竭，將在全球范圍內(nèi)導致皮膚癌病例數(shù)量的增加，包括黑色素瘤。環(huán)保署估計，到 2050年，由于人類活動——主要是長壽命的氯氟烴排放在大氣層中(現(xiàn)在大多數(shù)發(fā)達國家 禁用)使臭氧層預計將減少10%，到時每年將增加兩百萬病例。公共衛(wèi)生工作的重點是鼓 勵人們使用防曬霜，在曝曬高峰的時間內(nèi)避免戶外活動，進行頻繁的自我皮膚檢查，并當出 現(xiàn)不正?，F(xiàn)象時去看皮膚科醫(yī)師。暴露在更高水平的紫外線輻射下還可以促進白內(nèi)障和免 疫系統(tǒng)功能障礙。紫外線輻射對皮膚癌是一個明確的危險因素，尤其暴露可以使某些隱性遺傳特性 的密碼子發(fā)生，如紅頭發(fā)，皮膚白皙(1)。皮膚色素沉積是色素生成細胞即黑色素細胞合成 黑色素，黑色粒料通過分配和轉(zhuǎn)移到相鄰的角化細胞中的結果。人們普遍認為，黑色素在用 來吸收因紫外線在細胞質(zhì)中生成的自由基和作為直接屏蔽紫外線和可見光輻射具有至關 重要的作用0，3)。紫外線引起的色素沉積(太陽曬黑)需要角化細胞分泌α-黑素刺激激素 (α -MSH)來誘導。α-MSH和其它生物活性肽是阿黑皮素原(POMC)的裂解產(chǎn)物0)。ρ53 腫瘤抑制基因是在癌癥遺傳改變中最常見的目標之一。Ρ53是一個POMC基因的轉(zhuǎn)錄調(diào)控 因子，其翻譯的蛋白質(zhì)導致黑色素細胞產(chǎn)生黑色素，可防止因紫外線輻射的皮膚癌。觀察到 有接近一半的人類腫瘤直接是Ρ53的突變失活(5)。惡性黑色素瘤是一種皮膚癌，尤其是 到今天為止，它是最難治療的癌癥之一。達卡巴嗪(DTIC)是唯一用于治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色 素瘤的單劑。然而，達卡巴嗪在臨床上的完全響應(CR)率低于10%，因此它不能滿足醫(yī)療 需求從而需要一個更好的藥劑。此外，與其他淋巴瘤的有效藥物聯(lián)合使用時，達卡巴嗪也可 作為輔助劑用于霍奇金淋巴瘤的治療?；瘜W藥品DTIC是5-(3，3- 二甲基-1-三氮)_咪 唑-4-羧酰胺，其結構式如下
權利要求
1.通式(I)所示的一種化合物
2.如權利要求1所述的化合物，其特征在于其特定地包括 3_[(二甲氨基)二氮烯基]噻吩-2-甲酰胺3_[(二甲氨基)二氮烯基]-4-溴噻吩-2-甲酰胺3_[(二甲氨基)二氮烯基]-5-硝基噻吩-2-甲酰胺4_[(二甲氨基)二氮烯基]-3-甲氧基噻吩_2，5-二甲酰胺3_[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基噻吩-2-甲酰胺3_[(二甲氨基)二氮烯基]噻吩-2-羧酸3_[(二甲氨基)二氮烯基]-5-硝基噻吩-2-羧酸3_[(二甲氨基)二氮烯基]-5-苯基噻吩-2-羧酸{3- [(二甲氨基)二氮烯基](2-噻吩基)} -N- (2-羥乙基)-甲酰胺{3- [(二甲氨基)二氮烯基](2-噻吩基)} -N-甲酰胺N- (2-氨乙基){3- [(二甲氨基)二氮烯基](2-噻吩基)}-甲酰胺4_[(二甲氨基)二氮烯基]噻吩-2-甲酰胺4_[(二甲氨基)二氮烯基]噻吩-3-甲酰胺3_[(二甲氨基)二氮烯基]噻吩-2-羧酸的鉀鹽
3.通式(II)所示的一種化合物
4.如權利要求3所述的化合物，其特征在于其特定地包括3-甲基噻吩[2，3-d] 1，2，3-三嗪-4-酮3-甲基-6-硝基噻吩[2，3-d] 1，2，3-三嗪-4-酮6_氨基-3-甲基噻吩[2，3-d] 1，2，3-三嗪-4-酮3-甲基-6-苯基噻吩[3，2-d]l，2，3-三嗪-4-酮。
5.一種藥物混合物，其特征在于其含有權利要求1所述的通式(I)所示化合物或權利 要求3所述的通式所示化合物或這兩者藥物可接受形式鹽中的至少一種，還含有一種藥物 可接受形式稀釋劑或載體。
6.一種藥物混合物，其特征在于其含有權利要求1所述的通式(I)所示化合物或權利 要求3所述的通式所示化合物或這兩者藥物可接受形式鹽中的至少一種，還含有至少一種 化療劑和任意一種藥物可接受形式稀釋劑或載體。
7.如權利要求6所述的混合物，其特征在于所述的化療劑是達卡巴嗪，替莫唑胺，甲氨 蝶呤，阿霉素，環(huán)磷酰胺，5-氟尿嘧啶，順鉬，卡鉬，奧沙利鉬，長春新堿，長春堿，依托泊苷， 伊立替康，托泊替康，紫杉醇，多西他奇，泰索帝，紅杉醇，他莫西芬，吉非替尼，亞德里亞霉 素，吉西他濱，馬法蘭，鏈脲菌素，氟尿苷，6-巰基嘌呤，博萊霉素，道諾霉素，絲裂霉素-C， 安吖啶，丙卡巴胼，卡培他濱，阿瓦斯丁，赫賽汀，百克沙，萬珂，澤娃靈，希羅達，愛必妥(西 妥昔單抗)，利妥昔單抗，坎帕斯等。
8.—種藥物混合物，其特征在于其含有權利要求1所述的通式(I)所示化合物或權利 要求3所述的通式所示化合物或這兩者藥物可接受形式鹽中的至少一種，還含有至少一種 化療劑，至少一種生物響應改性劑和任意一種藥物可接受形式稀釋劑或載體。
9.如權利要求8所述的混合物，其特征在于所述的生物響應改性劑是單克隆抗體，干擾素(干擾素-Y)，白細胞介素(IL-I、IL-2、IL-9、IL-11、IL-12)，各種類型的集落刺激因 子(CSF，GM-CSF, G-CSF)或 TNF- α 受體阻滯劑類藥物(TNF- α )。
10.一種抑制患者體內(nèi)癌癥細胞生長或殺死患者體內(nèi)癌癥細胞的方法，其特征在于所 述的方法包括使用權利要求1-9中任一一個所述化合物的一個有效治療量來向所述的患者給藥。
11.如權利要求10所述的一種治療癌癥患者的方法，其特征在于所述的是任意類型的 (固體，液體和淋巴起源)，非限制性地包括轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤，淋巴瘤(霍奇金，非霍奇 金)，肉瘤(尤因氏肉瘤)，癌，腦瘤，中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)轉(zhuǎn)移，腦膠質(zhì)瘤，乳腺癌，前列腺 癌，肺癌(小細胞和非小細胞)，結腸癌，胰腺癌，頭頸部癌或口咽部鱗狀細胞癌。
12.如權利要求10所述的一種抑制患者體內(nèi)癌癥細胞生長或殺死患者體內(nèi)癌癥細胞 的方法，其特征在于一種癌癥細胞是從身體任意部分起源的，不限于人體的任何組織，如 腦，肺，腎上腺，腦垂體，乳房，前列腺，胰腺，卵巢，胃腸道，腎臟，肝臟，脾臟，睪丸，子宮頸， 上、下或中間食道處起源的任意初級或次級腫瘤。
13.一種使用權利要求1-9中任一一個所述化合物以任意形式向一個患者給藥的方 法，其特征在于所述的形式特定地包括腹腔內(nèi)(ΙΡ)，靜脈注射(IV)，口服(ΡΟ)，肌肉注射 (IM)，皮內(nèi)(IC)，皮層內(nèi)(ID)，宮內(nèi)或直腸內(nèi)。
14.一種使用權利要求1-9中任一一個所述化合物向患者給藥的方法，其特征在于其 使用了含有不同大小納米顆粒的乳膠向所需的患者給藥。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于治療轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤和非限制性地包括淋巴瘤，肉瘤，癌，神經(jīng)膠質(zhì)瘤等其它癌癥且通式(I)和通式(II)所示的三氮烯類似物及其異構體，立體異構體，多晶體，水合物，溶劑化物和藥物可接受形式鹽。本發(fā)明還公開了一種制備上述通式(I)和通式(II)所示的三氮烯類似物及其藥物可接受形式混合物的方法。
文檔編號A61P35/00GK102149703SQ200980135652
公開日2011年8月10日 申請日期2009年9月14日 優(yōu)先權日2008年9月15日
發(fā)明者G·R·古卡拉吉, K·布湖帕瑟拉吉, R·R·古卡拉吉, S·卡斯娜, S·柯瑞莎魯, T·吉拉考提, V·索門帕利 申請人:卡斯娜萊拉伊諾制藥私人有限公司