專利名稱：：治療上消化道用的藥用制劑的制作方法治療上消化道用的藥用制劑本發(fā)明涉及藥用制劑，即泡騰片(Brausetablette)，其用于治療上消化道，并且含有藥用活性成分布地奈德或其可藥用鹽或衍生物。從EP-A-O720473中已知一種含有布地奈德(Budesonid)的藥用制劑，其用于口服應(yīng)用且在腸道中控制釋放。這些制劑在腸病如克隆病(MorbusCrohn)的治療中已使用了較長時間，且是有效的(Bar-Meir,Gastroenterology，1998，第835-840頁)，并具有改善的安全曲線(Andus,DigestiveDiseasesandSciences,2003年2月1日，第373-378頁)。普遍已知的是使用糖皮質(zhì)激素特別是布地奈德治療與炎癥過程相關(guān)的疾病。這些疾病也包括口腔、咽和食道疾病。已經(jīng)在例如GVHD(移植物抗宿主病)中成功地使用了活性成分布地奈德(Elad等人，OralSurg.OralMed.OralPathol,andRadialEndod.2003,95，第308-311頁)中。W003/066^記載了含有活性成分核(activeingredientcore)的錠劑，該活性成分核被水溶性多糖(結(jié)冷膠(GellumGum))包圍?；钚猿煞治挥诤说膬?nèi)部且不和外殼混雜?？梢宰鳛榛钚猿煞值挠刑瞧べ|(zhì)激素，例如布地奈德。藥片適用于含服施用。對于治療口腔中的炎性過程，所期望的是提供這樣一種劑型，其具有重現(xiàn)性、可作為立即可用制劑、可在炎癥部位上釋放濃度足夠高的活性成分以及具有局部作用(lokaleWirkung)。已知的是，將耐胃液的膠囊用研棒和研缽磨碎(Zerm0rsern)后直接使用活性成分治療GVHD(Elad，2003)?，F(xiàn)有技術(shù)中提及的這種直接使用活性成分的方法具有多種缺點，例如其不是立即可用的、具有可重現(xiàn)性給藥的工業(yè)上可制備的制劑。并且磨碎片劑的缺點在于不能在炎癥部位上提供均勻的高濃度的活性成分。這種特定的片劑制劑用于含服給藥，主要目的是通過含服吸收活性成分進入體循環(huán)中。用溶解的活性成分潤濕口腔整個區(qū)域進行局部應(yīng)用是不可能的。溶解形式的布地奈德不穩(wěn)定性高，這排除了制備含有布地奈德的溶解性藥物藥劑的可能性。假如不精確調(diào)節(jié)PH或者不加入防腐劑和其他穩(wěn)定劑，這種布地奈德溶液在較長時間后是不穩(wěn)定的。本發(fā)明目的是提供一種不再具有上述缺點的可經(jīng)口施用的藥用制劑。因此，根據(jù)本發(fā)明提供一種制劑，這種制劑作為口腔沖洗液制備時展示了布地奈德的快速的、改善的溶解性，這可以引起活性成分的局部濃度高，另外實現(xiàn)了長期安全的使用而副作用極少。另外，本發(fā)明泡騰片可以穩(wěn)定存放和簡單操作。已發(fā)現(xiàn)由泡騰片特別制備的口腔沖洗液特別適用于這種治療。與片劑不同，這匯總口腔沖洗液可以同樣方式施用于整個口腔中以及咽和食道中，這是因為活性成分在溶解形式大量存在。此外，泡騰片還具有以下優(yōu)點使用前藥物形式具有長期穩(wěn)定性，簡單而準(zhǔn)確地給藥。同樣地，泡騰片在打開后給藥形式的穩(wěn)定性方面提供了顯著優(yōu)勢。本發(fā)明的用于制備可經(jīng)口給藥的口腔沖洗液的泡騰片含有布地奈德。布地奈德的IUPAC名稱是16，17-(亞丁基二(氧基))-11，21-二羥基-，(11-β，16-α)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮。在一優(yōu)選的實施方案中，每片泡騰片含有0.1至IOmg布地奈德。特別優(yōu)選地，每片泡騰片中的布地奈德的存在量為Img至5mg，最特別優(yōu)選約;3mg。泡騰片中使用的布地奈德必須滿足藥用制劑關(guān)于質(zhì)量和純度的要求。優(yōu)選使用微粒化的布地奈德。布地奈德顆粒的粒徑對溶解速度和再吸收性起著重要的作用。優(yōu)選使用如下的布地奈德，調(diào)節(jié)其粒徑分布使得至少90%顆粒的直徑小于20μm，優(yōu)選小于10μm。在一特別優(yōu)選的實施方案中，100%顆粒的直徑小于10ym，95%顆粒的直徑小于5μπι以及80%顆粒的直徑小于3μm。顆粒直徑通過常規(guī)測量方法測定。為了增加布地奈德在由本發(fā)明泡騰片制備的口腔沖洗液中的溶解性，本發(fā)明泡騰片優(yōu)選含有濃度為0.5至10重量％、更優(yōu)選濃度為1.0至3.0重量％的聚乙烯吡咯烷酮，在各情況中基于所制備的泡騰片的總重量。聚乙烯吡咯烷酮是乙烯吡咯烷酮的聚合產(chǎn)物。其不同分子大小或分子鏈長的各級分是可市購的。分子量范圍為10，000至350，000。優(yōu)選使用分子大小為約15，000至150,000的聚乙烯吡咯烷酮。聚乙烯吡咯烷酮的一個特性是在水中的溶解性與在極性有機溶劑(如醇或甘油)中的溶解性一樣好。另外，本發(fā)明泡騰片優(yōu)選含有另外的增溶劑或乳化劑，即多庫酯鈉(二辛基磺化琥珀酸鈉)，其濃度為0.1%。至5%。、優(yōu)選0.2%。至2.0%。。該數(shù)值基于所制備的泡騰片的重量。在一最特別優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明泡騰片含有聚乙烯吡咯烷酮和多庫酯鈉。由此，本發(fā)明泡騰片在與水接觸后很好地溶解，該泡騰片含有泡騰混合物，該泡騰混合物包含固體形式的可藥用酸和含有碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的化合物。在本發(fā)明泡騰片中，作為可藥用酸使用的是可獲得固體形式的酸，其不會引起任何健康威脅以及不適的味道。優(yōu)選使用的酸是檸檬酸。并且泡騰混合物包含含有碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的化合物，其與酸接觸時釋放二氧化碳從而泡騰片溶解。在此優(yōu)選的是碳酸鈉或碳酸氫鈉。在一優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明泡騰片還包含在口腔產(chǎn)生涼爽(cooling)效果的試劑。在一優(yōu)選的實施方案中，涉及的是丁酰胺(N-2，3-三甲基-2-異丙基丁酰胺)。該試劑優(yōu)選的使用量為0.1至1.0重量％，特別優(yōu)選0.3至0.8重量％，基于所制備的泡騰片。本發(fā)明泡騰片優(yōu)選用于制備如下的藥劑，該藥劑用于制備可以經(jīng)口給藥用來治療上消化道炎性變化的口腔沖洗液。使用時，泡騰片溶解于一定量的液體、優(yōu)選水中，其中溶解泡騰片所需的水量為5至20ml，優(yōu)選5至15ml，特別優(yōu)選約IOml水。通過由泡騰片制備的口腔沖洗液治療的上消化道的炎性變化優(yōu)選涉及口腔和/或咽區(qū)域中的上消化道的炎性變化。在通常的應(yīng)用方式中，口腔沖洗液通過將泡騰片溶解于水中制備，然后用該口腔沖洗液漱口一預(yù)定的時間，其可以為2至15分鐘，優(yōu)選約10分鐘，并沖洗口腔。接著，不吞咽口腔沖洗液而是將其吐出。上消化道的炎性變化優(yōu)選是非感染性(nichtinfekti0se)炎癥。它們可以是不同原因引起的，例如放射療法、器官移植和/或化學(xué)療法。在一優(yōu)選的實施方案中，上消化道的炎性變化是粘膜炎(一種口腔的自身免疫性疾病)、上消化道的克隆病或嗜酸細胞性食管炎。圖1示出了不同泡騰片制劑在水中釋放的布地奈德的量的比較。并且示出了可從磨碎的、溶解在水中的耐胃液膠囊釋放到水中的布地奈德的量。圖2示出了7個患有慢性活躍的口腔移植物抗宿主病的患者在給予三種不同的含布地奈德的治療后的布地奈德血漿濃度時間曲線圖R=經(jīng)口給予含3mg布地奈德的IOml水溶液SDl=含3mg布地奈德的IOml水溶液用作口腔沖洗液，10分鐘MDl=7天多次施用含3mg布地奈德的IOml水溶液，每天3次，每日劑量為9mg布地奈德，作為口腔沖洗液，每次10分鐘。最后給予在第七天的早晨。曲線以平均值士標(biāo)準(zhǔn)偏差示出。本發(fā)明的優(yōu)選實施方案通過下列實施例進行說明。實施例1讓人意外地發(fā)現(xiàn)布地奈德泡騰片的溶解性通過加入聚乙烯吡咯烷酮(PVP)和多庫酯鈉而顯著提高。不同泡騰片的組合物示于表1中。對名稱為G0397X414的組合物進行深入研究，并證實了其特別適用于之后的實驗。下表1總結(jié)了所測試的泡騰片的配方。組合物僅在成分PovidonK25(聚乙烯吡咯烷酮)和多庫酯鈉上進行改變，以改善布地奈德的溶解性。各配方的較小差別由甘露醇進行補償。表1泡騰片配方組合物組合物[mg]權(quán)利要求1.泡騰片，其含有布地奈德，用于制備可經(jīng)口施用的口腔沖洗液。2.根據(jù)權(quán)利要求1的泡騰片，其特征在于其含有0.1至IOmg布地奈德每片泡騰片。3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的泡騰片，其特征在于其含有濃度為0.5至10重量％的聚乙烯吡咯烷酮，基于泡騰片的重量。4.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的泡騰片，其特征在于其含有濃度為0.1重量％。至5.0重量％。的多庫酯鈉，基于泡騰片的重量。5.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的泡騰片，其特征在于其含有泡騰混合物，該泡騰混合物包含固體形式的可藥用酸和含有碳酸鹽和/或碳酸氫鹽的化合物。6.根據(jù)上述權(quán)利要求中任一項的泡騰片，其特征在于其含有在口腔產(chǎn)生涼爽效果的試劑，該試劑濃度為0.1至1.0重量％，基于所制備的泡騰片。7.權(quán)利要求16中任一項的泡騰片用于制備藥物的用途，該藥物用于制備可以經(jīng)口給藥來治療上消化道的炎性變化的口腔沖洗液。8.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其特征在于，所述上消化道的炎性變化集中在口腔和/或咽的區(qū)域中。9.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其特征在于，所述上消化道的炎性變化是非感染性的炎癥。10.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其特征在于，所述上消化道的炎性變化是化學(xué)療法引起的。11.根據(jù)權(quán)利要求7的用途，其特征在于，所述上消化道的炎性變化是由粘膜炎、一種口腔的自身免疫性疾病，上消化道的克隆病或嗜酸細胞性食管炎引起的。全文摘要本發(fā)明涉及用于制備口腔沖洗液的泡騰片，其中該泡騰片顯示出高的布地奈德的釋放速率。由此，在作為口腔沖洗液應(yīng)用于上消化道的發(fā)炎粘膜時實現(xiàn)了高的活性成分的可利用度。本發(fā)明制劑的優(yōu)勢在于其具有可與口服給藥相當(dāng)?shù)纳锟衫寐?，可以長期安全地使用。文檔編號A61K9/46GK102159196SQ200980135880公開日2011年8月17日申請日期2009年7月2日優(yōu)先權(quán)日2008年7月21日發(fā)明者馬庫斯·普羅爾斯,魯?shù)婪颉ね暾埲?福爾克博士藥物有限責(zé)任公司