專利名稱：鉀離子通道調(diào)節(jié)劑及其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及離子通道調(diào)節(jié)劑，更具體地講，本發(fā)明涉及調(diào)節(jié)(優(yōu)選開放) KCNQ2 (Kv7. 2)、KCNQ3 (Kv7. 3)和KCNQ2/3電壓依賴性鉀通道的雜環(huán)化合物。
背景技術(shù)：
電壓依賴性鉀(Kv)通道響應(yīng)膜電壓的變化跨細胞膜傳輸鉀離子(K+)，從而可通過調(diào)節(jié)(提高或降低)細胞的電活性而調(diào)節(jié)細胞興奮性。功能性Kv通道以由四個α亞基和四個β亞基結(jié)合而形成的多聚體結(jié)構(gòu)形式存在。α亞基包括六個跨膜結(jié)構(gòu)域、成孔環(huán)和電壓傳感器，且圍繞中心孔對稱排列。β亞基或輔助亞基與α亞基相互作用，并且可改變通道復(fù)合物的性能，包括但不限于改變通道的電生理學或生物物理學性能、表達水平或表達方式。功能性Kv通道可以通過相同或不同的Kv α亞基和/或Kv β亞基結(jié)合而形成的多聚體結(jié)構(gòu)的形式存在。已確定了九個Kv通道α亞基家族，并稱為Kvl_Kv9。因此，由于子家族的多重性、在子家族內(nèi)形成同源和異源亞基二者以及與β亞基結(jié)合的額外影響，引起Kv通道功倉泛巨力白勺H胃(M. J. Christie, Clinical and Experimental Pharmacology and Physiology,1995，22(12)，944-951)。Kv7通道家族由至少五個成員組成，這些成員包括以下哺乳動物通道中的一個或多個Kv7. 1、Kv7. 2、Kv7. 3、Kv7. 4、Kv7. 5及其任何哺乳動物或非哺乳動物等價物或變體(包括剪接變體)?；蛘?，將該家族的各成員分別稱為KCNQ1、KCNQ2、KCNQ3、KCNQ4 禾口 KCNQ5(Dalby-Brown.W 等人，Current Topics in Medicinal Chemistry,2006,6, 999-1023)。該家族的五個成員的表達方式不同。Kv7. 1的表達受限于心臟、外周上皮和平滑肌，而Kv7. 2-Kv7. 4的表達受限于神經(jīng)系統(tǒng)，包括海馬、皮層神經(jīng)元和背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元 (其評論參見 Delmas. P & Brown. D, Nature, 2005,6,850-862)。已證實神經(jīng)元Kv7通道在控制神經(jīng)元興奮中起到關(guān)鍵的作用。Kv7通道，特別是 Kv7. 2/Kv7. 3異源二聚體，在M-電流之下，在多種類型的神經(jīng)元細胞中發(fā)現(xiàn)了非活性鉀電流。該電流具有特性時間和電壓依賴性，這導(dǎo)致響應(yīng)多重興奮性刺激的膜電位穩(wěn)定。采用這種方式，M-電流是控制神經(jīng)元興奮性的關(guān)鍵(其評論參見Delmas. P & Brown. D，Nature， 2005，6，850-862)。由于五個成員中四個的基因突變引起多種人類病癥，Kv7通道臨床上也是有價值的靶標。例如，KCNQ2或KCNQ3的基因突變導(dǎo)致稱為良性家族性新生兒驚厥(BNFC)形式的 ^^WM (Jentsch, Τ. J. , Nature Reviews Neuroscience，2000，1 (1)，21—30)。因此，考慮Kv7通道在神經(jīng)系統(tǒng)中的關(guān)鍵的生理學作用以及在多種疾病中涉及這些通道，非常期望開發(fā)Kv7通道的調(diào)節(jié)劑。KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3的調(diào)節(jié)劑在治療、預(yù)防、抑制、改善或緩和多種病癥或疾病狀態(tài)的癥狀中具有潛在的應(yīng)用，這些病癥或疾病包括
“下泌尿道疾病”包括疼痛的(涉及患者主訴產(chǎn)生或?qū)е绿弁吹母杏X或癥狀的任何下泌尿道疾病)和非疼痛的下泌尿道疾病(涉及患者主訴不產(chǎn)生或?qū)е绿弁吹陌ㄖ卸然蛞话悴贿m的感覺或癥狀的任何下泌尿道疾病)二者。“下泌尿道疾病”還包括特征為伴有和/或不伴有尿失禁、尿頻、尿急和夜尿的膀胱過度活躍的任何下泌尿道疾病。因此，下泌尿道疾病包括膀胱過度活躍或泌尿膀胱過度活躍(包括，逼尿肌過度活躍、逼尿肌不穩(wěn)定、逼尿肌反射過強、感覺性尿急和逼尿肌過度活躍的癥狀)、尿失禁或泌尿尿失禁、應(yīng)激失禁或泌尿應(yīng)激失禁，包括梗阻性泌尿癥狀的下部尿道癥狀，例如排尿緩慢、在排尿結(jié)束時尿淋漓、不能排尿和/或需要應(yīng)力才能以可接受的速率排尿或刺激性癥狀例如尿頻和/或尿急。下泌尿道疾病還可包括由于包括但不限于以下的病癥造成的神經(jīng)破壞而發(fā)生的神經(jīng)原性膀胱中風、帕金森病、糖尿病、多發(fā)性硬化、周圍神經(jīng)病或脊髓損傷。下泌尿道疾病還可包括前列腺炎、間隙性膀胱炎、良性前列腺增生以及脊髓受損患者的膀胱痙攣。“焦慮和與焦慮相關(guān)的病癥”包括但不限于焦慮、全身性焦慮病癥、恐慌性焦慮、強迫癥、社交恐怖癥、行為焦慮、外傷后應(yīng)激病癥、急性應(yīng)激反應(yīng)、調(diào)整病癥、疑病癥、分離焦慮病癥、恐曠癥和特定的恐怖癥。特定的與焦慮相關(guān)的恐怖癥包括但不限于害怕動物、昆蟲、 暴風雨、駕駛、飛行、高度或立交橋、封閉或狹窄的空間、水、血或創(chuàng)傷、以及極度害怕預(yù)防接種或其他侵入性醫(yī)學或齒科操作?！鞍d癇”包括但不限于一種或多種以下癲癇發(fā)作簡單的局部癲癇發(fā)作、復(fù)雜的局部癲癇發(fā)作、二次全身性癲癇發(fā)作、全身性癲癇發(fā)作包括失神癲癇發(fā)作、肌陣攣性癲癇發(fā)作、陣攣性癲癇發(fā)作、強直性癲癇發(fā)作、強直性陣攣性癲癇發(fā)作和失張力癲癇發(fā)作。“疼痛病癥”包括但不限于一種或多種以下疾病急性疼痛，例如肌肉骨骼疼痛、術(shù)后疼痛和手術(shù)疼痛；慢性疼痛，例如慢性炎性疼痛(例如類風濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎)、神經(jīng)病性疼痛(例如皰疹后神經(jīng)痛、三叉神經(jīng)痛和交感神經(jīng)持續(xù)性疼痛)和與癌癥和纖維瘤 (fibromyalgia)相關(guān)的疼痛；與偏頭痛相關(guān)的疼痛；疼痛(慢性和急性二者)，和/或各種病癥的發(fā)燒和/或炎癥，例如風濕病性發(fā)燒；與流行性感冒或其他病毒感染相關(guān)的癥狀，例如普通感冒；下背和頸疼痛；頭疼；牙疼；扭傷和勞損；肌炎；神經(jīng)痛；滑膜炎；關(guān)節(jié)炎，包括類風濕性關(guān)節(jié)炎；退行性關(guān)節(jié)疾病，包括骨關(guān)節(jié)炎；痛風和關(guān)節(jié)強直性脊椎炎；腱炎；粘液囊炎；與皮膚相關(guān)的病癥，例如牛皮癬、濕疹、燒傷和皮炎；損傷，例如運動損傷和由于手術(shù)和齒科操作而引起的損傷?！皨D科疼痛”例如痛經(jīng)、勞作疼痛和與子宮內(nèi)膜異位相關(guān)的疼痛?！靶穆墒С！卑ǖ幌抻谇胺款潉?、前房撲動、房性心律失常和心搏過速 (supaventricular tachycardia)0“血栓栓塞事件”例如中風。“心血管疾病”例如心絞痛、高血壓和充血性心臟衰竭。“聽覺系統(tǒng)的病癥”例如耳鳴。“偏頭痛”“炎性和免疫學疾病”(或涉及免疫抑制的病癥)包括炎性腸病、類風濕性關(guān)節(jié)炎、 移植物排斥、哮喘、慢性肺梗阻、多發(fā)性硬化、囊性纖維變性和動脈粥樣硬化?！澳c胃病癥”包括反流性食道炎、功能性消化不良、動力障礙(包括便秘和腹瀉)和應(yīng)激性腸綜合征。
“血管和內(nèi)臟平滑肌病癥”包括哮喘、肺高血壓、慢性肺梗阻、成人呼吸窘迫綜合征、外周血管疾病(包括間歇性跛行)、靜脈功能不全、陽痿、大腦和冠狀動脈痙攣和雷諾病。“細胞增殖性病癥”包括再狹窄和癌癥(包括白血病)；治療或預(yù)防神經(jīng)膠質(zhì)瘤，包括低級和高級惡性腫瘤的神經(jīng)膠質(zhì)瘤。“代謝病癥”例如糖尿病(包括糖尿病性視網(wǎng)膜病、糖尿病性腎病和糖尿病性神經(jīng)病)、胰島素抗性/不敏感性和肥胖?！坝洃泦适А卑ò柎暮Ｄ『桶V呆。其他“CNS-介導(dǎo)的運動功能障礙癥”包括帕金森病和運動失調(diào)?！把鄄　崩缪鄹哐獕骸Ｈ鹛婕訛I為一種抗癲癇藥物，其作用機理涉及神經(jīng)元細胞中鉀通道開放活性(首次描述于歐洲專利第05M543號)。瑞替加濱通過特異性激活KCNQ2/3通道來增強鉀電流(ffickenden, A. D.，Molecular Pharmacology, 2000，58，591-600)。但是，已報道瑞替加濱對神經(jīng)元細胞具有多重作用。這些作用包括鈉和鈣通道阻斷活性(Rundfeldt，C， 1995，Naunyn-Schmiederberg' s Arch Pharmacol, 351 ( ±曾干Ij ) :R160)禾口對大鼠神經(jīng)元中 GABA(Y-氨基丁酸)合成的作用和傳輸(Kapetanovic, I. Μ.，1995，Epilepsy Research, 22,167-173,Rundfeldt,C,1995,Naunyn-Schmiederberg' s Arch Pharmacol,351 (Suppl) R160)。因此，為了克服不必要的副作用，需要更具選擇性的Kv7通道調(diào)節(jié)劑。W004035037公開了 N-苯基鄰氨基苯甲酸衍生物用作KCNQ2、KCNQ3和KCNQ2/3通道的調(diào)節(jié)劑。這些衍生物具有包含羥烷基或聚亞烷基二醇部分的取代基，所述取代基通過多種連接基與N-苯基鄰氨基苯甲酸部分的多個苯基中的一個連接。該專利所公開的化合物均需要在芳基或雜芳基中的一個上的(CR3aR3b)pCON(R3b)X或(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)取代基在將所述芳基或雜芳基與其它芳基或雜芳基連接的基團的鄰位。期望確定用于預(yù)防或治療多種疾病狀態(tài)的更具選擇性的Kv7通道調(diào)節(jié)劑，所述疾病狀態(tài)包括下泌尿道疾病、炎性和免疫學疾病和疼痛現(xiàn)象。對重組表達在細胞系中的 KCNQ2、KCNQ3和KCNQ2/3通道進行鉀離子通道膜片鉗測定，業(yè)已發(fā)現(xiàn)新的N-苯基鄰氨基苯甲酸化合物家族，該化合物家族為通過KCNQ2、KCNQ3和/或KCNQ2/3通道的鉀離子通量的優(yōu)異的選擇性調(diào)節(jié)劑。發(fā)明描述在本發(fā)明的第一方面，提供了一種式(I)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中
m2\r Y zv
(I)Ar1和Ar2相同或不同，并且各自為芳基或雜芳基；a為0-5的整數(shù)；R1選自烷基、鹵素原子、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羥基、
18氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、硝基、?；被?、烷氧基羰基氨基、烷基磺酰基、烷基磺?；被颓杌⑶?，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同；b為0-5的整數(shù)；R2選自烷基、鹵素原子、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羥基、 氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、硝基、?；被⑼檠趸驶被?、烷基磺酰基、烷基磺?；被颓杌?，并且，當b大于1時，各取代基R2可相同或不同；V 選自(CR3aR3b)PC0N(R3b) X 和(CR3aR3b)pN(R3b) CO (X)，其中，相對于取代基 Z，所述基團在3-位(間位)或4-位(對位)；W 選自 NR4a, 0、S、S = 0、SO2 和 C (R4aR4b) 2 ；X為選自以下的取代基氫原子、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳氧基烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、聚亞烷基二醇殘基、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被式NR8R9的基團取代的烷基，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選含有至少一個或多個選自氮、氧和硫原子的雜原子(所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)基任選進一步被一個或多個選自以下的取代基取代烷基、鹵素原子、商代烷基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、硝基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基和羥基)、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、商代烷氧基羰基烷基和芳烷氧基羰基烷基；Y和 Z 相同或不同，并且各自為選自(CR5aR5b)nl、C = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0) NR5aSO2 和 C = O(R5aR5b)n2 的取代基；R3\ R3\ R4\ R4\ R5a和R5b相同或不同，并且各自選自氫原子、烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基；nl和π2相同或不同，并且各自為0-2的整數(shù)；并且ρ為0-2的整數(shù)；條件是(i)當Ar1為芳基時，Ar2不能是選自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基團；(ii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-時，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基團；并且(iii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基團。本發(fā)明的優(yōu)選的化合物包括(2)根據(jù)(1)的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自為具有5-14個碳原子的芳基或含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的 5-元至7-元芳族雜環(huán)基；條件是(i)當Ar1為芳基時，Ar2不能是選自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基團；(ii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-時，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基團；并且(iii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基團；(3)根據(jù)⑴的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自為具有6-10個碳原子的芳基或含有1個或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族雜環(huán)基；條件是(i)當Ar1為芳基時，Ar2不能是選自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基團；(ii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-時，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基團；并且(iii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基團；(4)根據(jù)⑴的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基；條件是(i)當Ar1為苯基時，Ar2不能是吡啶基；(ii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-時，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基團；并且(iii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基團；(5)根據(jù)(1)的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中Ar1和Ar2各自為苯基；條件是⑴當部分-Y-W-Z- —起表示-NH-CO-時，V不能表示式-CH(CH3) _C( = 0)NH2的
基團；并且(ii)當部分-Y-W-Z- —起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基團；(6)根據(jù)(1)-(5)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中a為
0-3的整數(shù)；(7)根據(jù)(1)-(5)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中a為0 或1 ；(8)根據(jù)(1)-(7)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中R1選自具有1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基；具有1-6個碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6個碳原子；硝基；具有1-6個碳原子的?；被煌檠趸驶被?，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；具有1-6個碳原子的烷基磺?；?；具有
1-6個碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同；(9)根據(jù)(1)-(7)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中R1選自具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；具有1-4個碳原子的烷氧基；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4個碳原子； 硝基；具有1-4個碳原子的?；被?；具有1-4個碳原子的烷基磺?；?；具有1-4個碳原子的烷基磺?；被缓颓杌?，并且，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同；
(10)根據(jù)(1)-(9)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中b為 0-4的整數(shù)；(11)根據(jù)(1)-(9)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中b為
0-3的整數(shù)；(12)根據(jù)(I)-(Il)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中R2 選自具有1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基；具有1-6個碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6個碳原子；硝基；具有1-6個碳原子的?；被?； 烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；具有1-6個碳原子的烷基磺?；痪哂?-6個碳原子的烷基磺?；被?；和氰基，并且，當b大于1時，各取代基R2可相同或不同；(13)根據(jù)(I)-(Il)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中R2 選自具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；具有1-4個碳原子的烷氧基；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4個碳原子；硝基；具有1-4個碳原子的?；被?；具有1-4個碳原子的烷基磺?；痪哂?-4個碳原子的烷基磺?；被?；和氰基，并且，當b大于1時，各取代基R2可相同或不同；(14)根據(jù)(I)-(Il)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中R2 選自具有1-3個碳原子的烷基、鹵素原子、具有1-3個碳原子的鹵代烷基、具有1-3個碳原子的鹵代烷氧基、具有1-3個碳原子的烷氧基、羧基、氨基、羥基和氰基；(15)根據(jù)(1)-(14)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中W選自NR4a、0、S、S = 0、SO2和C(R4aR4b)2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自選自氫原子、具有
1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；(16)根據(jù)(1)-(14)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中W選自NR4a、0和S，其中R4a選自氫原子、具有1-4個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基和含有1個或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族雜環(huán)基；(17)根據(jù)(1)-(14)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中W為式NR4a的基團，其中I^a選自氫原子、具有1-3個碳原子的烷基和苯基；(18)根據(jù)(1)-(17)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中Y和 Z 相同或不同，并且各自為選自(CR5aR5b)nl^C = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0)NRtaS02 禾口 C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自為0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14 個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；(19)根據(jù)(1)-(17)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中Y和 Z相同或不同，并且各自為選自(CR5aR5b)nlX = 0和C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2 相同或不同并且各自為0或1，并且Rta和R5b相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-4個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基和含有1個或2個硫原子、氧原子和/或氮原子
21的5-元或6-元芳族雜環(huán)基；(20)根據(jù)(1)-(17)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中Y和 Z各自為式(CR5aR5b)nl的基團，其中各nl為0 ；(21)根據(jù)(1)420)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中V 選自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X和(CR3V3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相對于取代基Z，所述基團在3-位 (間位)或4-位(對位)，其中ρ為0-2的整數(shù)，滬和儼相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基，并且X為選自以下的取代基氫原子；具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的羥烷基；包含具有1-6個碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-6個碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6個碳原子的烷基的鹵代烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基取代；具有5-14個碳原子的芳氧基；具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；具有5-14個碳原子的芳基；含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；具有通式 HO-[ (CR6aR6b) cl-0- (CR6cR6d)。2]。3_的聚亞烷基二醇殘基，其中cl和c2相同或不同并且各自為 0-4的整數(shù)，c3為1-20的整數(shù)，并且R6a、R6b、R6c和R6d可彼此相同或不同，并且各自為氫原子；具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的氨基烷基；包含具有1-6個碳原子的氨基烷基的單烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6個碳原子的烷基取代；包含具有1-6個碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被兩個烷基取代，所述兩個烷基可相同或不同并且各自為具有1-6個碳原子的烷基；被式NR8R9的基團取代的烷基，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選含有至少一個或多個選自氮、氧和硫原子的雜原子，所述雜環(huán)基包含具有1-6 個碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基團取代，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成具有一個或多個環(huán)的4-元至14-元含氮飽和或部分不飽和的雜環(huán)基(包括具有一個或多個環(huán)的橋連飽和或部分不飽和的雜環(huán)基)，所述雜環(huán)基任選還含有一個或多個另外的氮、氧或硫原子(其中所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基任選取代具有1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有1-6個碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6個碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中每個烷基相同或不同并且各自為具有1-6個碳原子的烷基；和羥基)；包含具有1-6個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；包含具有1-6個碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一個具有2-7個碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7個碳原子的羰基烷基的商代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6個碳原子的商代烷氧基取代； 和包含具有2-7個碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一個芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6個碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14個碳原子的芳基取代；(22)根據(jù)(1)420)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中V選自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相對于取代基Z，所述基團在3-位(間位)或4-位(對位)，其中ρ為0或1的整數(shù)，R3a和R3b相同或不同并且各自選自氫原子和具有1-4個碳原子的烷基，并且X為選自以下的取代基氫原子；具有1-4個碳原子的烷基；具有1-4個碳原子的羥烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亞烷基二醇殘基，其中cl和c2相同或不同并且各自為1-3的整數(shù)，c3為1-10的整數(shù)，并且R6a、R6b、 R6c和R6d可相同或不同，并且各自為氫原子；具有1-4個碳原子的烷基；包含具有1-4個碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-4個碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；具有1-4個碳原子的氨基烷基；包含具有1-4個碳原子的氨基烷基的單烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4個碳原子的烷基取代；包含具有1-4個碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被兩個可相同或不同的具有1-4個碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基團取代的具有1-4個碳原子的烷基，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成具有一個或多個環(huán)的4-元至 8-元飽和或部分不飽和的含氮雜環(huán)基(包括具有一個或多個環(huán)的橋連飽和或部分不飽和的雜環(huán)基)，所述雜環(huán)基任選還含有一個或多個另外的氮、氧或硫原子(其中所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基任選取代具有1-4個碳原子的烷基； 鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有1-4個碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4個碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中每個烷基相同或不同并且各自為具有1-4個碳原子的烷基；和羥基)；包含具有1-4個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；和包含具有1-4個碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一個具有2-5 個碳原子的烷氧基羰基取代；(23)根據(jù)(1)420)中任一項的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥，其中V 選自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X和(CR3V3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相對于取代基Z，所述基團在3-位 (間位)或4-位(對位)，其中ρ為0或1的整數(shù)，R3a和R3b各自為氫原子，并且X選自具有1個或2個碳原子的烷基，所述烷基被選自以下的基團取代羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、3-羥基-吡咯烷-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、 吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基；(24)根據(jù)(1)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自為具有5_14個碳原子的芳基或含有1_3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；a為0-3的整數(shù)；R1選自具有1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有 1-6個碳原子的烷氧基；具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6個碳原子；硝基；具有1-6個碳原子的?；被?；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；具有1-6個碳原子的烷基磺?；痪哂?-6個碳原子的烷基磺?；被缓颓杌?，并且，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同；b為0-4的整數(shù)；R2選自具有1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有 1-6個碳原子的烷氧基；具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6個碳原子；硝基；具有1-6個碳原子的?；被?；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；具有1-6個碳原子的烷基磺?；痪哂?-6個碳原子的烷基磺?；被?；和氰基，并且，當b大于1時，各取代基R2可相同或不同；W選自NR4a、0、S、S = 0、SO2或C (R4aR4b) 2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；Y和 Z 相同或不同，并且各自為選自(CR5aR5b)nl、C = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0) NR5aSO2和C = 0 (R5aR5b) n2的取代基，其中nl和π2相同或不同并且各自為0或1，并且薩和 R5b相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；并且V 選自(CR3aR3b)pCON (R3b) X 和(CR3fb)pN(R3b) CO (X)，其中，相對于取代基 Ζ，所述基團在3-位(間位)或4-位(對位)，其中ρ為0-2的整數(shù)，滬和Ra相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基，并且X為選自以下的取代基氫原子；具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的羥烷基；包含具有 1-6個碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-6個碳原子的烷氧基取代； 包含具有1-6個碳原子的烷基的鹵代烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基取代；具有5-14個碳原子的芳氧基；具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；具有5-14 個碳原子的芳基；含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亞烷基二醇殘基，其中cl和c2相同或不同并且各自為0-4的整數(shù)，c3為1-20的整數(shù)，并且R6a、R6b、R6。和R6d可彼此相同或不同，并且各自為氫原子；具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的氨基烷基；包含具有1-6個碳原子的氨基烷基的單烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6個碳原子的烷基取代；包含具有1-6個碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被兩個烷基取代，所述兩個烷基可相同或不同并且各自為具有1-6個碳原子的烷基；被式NR8R9 的基團取代的烷基，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選含有至少一個或多個選自氮、氧和硫原子的雜原子，所述雜環(huán)基包含具有1-6個碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基團取代，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成具有一個或多個環(huán)的4-元至14-元含氮飽和或部分不飽和的雜環(huán)基(包括具有一個或多個環(huán)的橋連飽和或部分不飽和的雜環(huán)基)，所述雜環(huán)基任選還含有一個或多個另外的氮、氧或硫原子(其中所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基任選取代具有1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有 1-6個碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6個碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中每個烷基相同或不同并且各自為具有1-6個碳原子的烷基；和羥基)；包含具有1-6個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；包含具有1-6個碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一個具有2-7個碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7個碳原子的羰基烷基的鹵代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基取代；和包含具有2-7個碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一個芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6個碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14個碳原子的芳基取代；條件是(i)當Ar1為芳基時，Ar2不能是選自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基團；(ii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表-NH-CO-時，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基團；并且(iii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基團；(25)根據(jù)(1)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自為具有6_10個碳原子的芳基或含有1個或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族雜環(huán)基；a 為 0 或 1;R1選自具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有 1-4個碳原子的烷氧基；具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基， 其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有 1-4個碳原子；硝基；具有1-4個碳原子的?；被痪哂?-4個碳原子的烷基磺?；痪哂?1-4個碳原子的烷基磺?；被?；和氰基，并且，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同；b為0-3的整數(shù)；R2選自具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有 1-4個碳原子的烷氧基；具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基， 其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有 1-4個碳原子；硝基；具有1-4個碳原子的?；被?；具有1-4個碳原子的烷基磺酰基；具有 1-4個碳原子的烷基磺?；被缓颓杌?，并且，當b大于1時，各取代基R2可相同或不同；W選自NR4a、0或S，其中R4a選自氫原子、具有1-4個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基和含有1個或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族雜環(huán)基；Y和Z相同或不同，并且各自為選自(CR5aR5b)nl、C = 0禾Π C = 0 (R5aR5b)^的取代基， 其中nl和π2相同或不同并且各自為0或1，并且Rfe和R5b相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-4個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基和含有1個或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族雜環(huán)基；并且V 選自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X 和(CR3aR3b)pN(R3b) CO (X)，其中，相對于取代基 Z，所述基團在3-位(間位)或4-位(對位)，其中ρ為0或1的整數(shù)，滬和儼相同或不同并且各自選自氫原子和具有1-4個碳原子的烷基，并且X為選自以下的取代基氫原子；具有1-4個碳原子的烷基；具有1-4個碳原子的羥烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)cl-O-(CRfkR6d)Jc^-的聚亞烷基二醇殘基，其中cl和c2相同或不同并且各自為1-3的整數(shù)，c3為1-10的整數(shù)， 并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同，并且各自為氫原子；具有1-4個碳原子的烷基；包含具有1-4個碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-4個碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；具有1-4 個碳原子的氨基烷基；包含具有1-4個碳原子的氨基烷基的單烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4個碳原子的烷基取代；包含具有1-4個碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基， 其中所述氨基被兩個可相同或不同的具有1-4個碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基團取代的具有1-4個碳原子的烷基，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成具有一個或多個環(huán)的4-元至8-元飽和或部分不飽和的含氮雜環(huán)基(包括具有一個或多個環(huán)的橋連飽和或部分不飽和的雜環(huán)基)，所述雜環(huán)基任選還含有一個或多個另外的氮、氧或硫原子(其中所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基任選取代具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有1-4個碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4個碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中每個烷基相同或不同并且各自為具有1-4個碳原子的烷基；和羥基)；包含具有1-4個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；和包含具有1-4個碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一個具有2-5個碳原子的烷氧基羰基取代；條件是⑴當Ar1為芳基時，Ar2不能是選自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基團；并且(ii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基團；(26)根據(jù)(1)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中Ar1和Ar2各自為苯基;a 為 0 或 1;R1選自具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有 1-4個碳原子的烷氧基；具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基， 其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有 1-4個碳原子；硝基；具有1-4個碳原子的酰基氨基；具有1-4個碳原子的烷基磺酰基；具有 1-4個碳原子的烷基磺?；被?；和氰基，并且，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同；b 為 0-3;R2選自具有1-3個碳原子的烷基、鹵素原子、具有1-3個碳原子的鹵代烷基、具有 1-3個碳原子的烷氧基、具有1-3個碳原子的鹵代烷氧基、羧基、氨基、羥基和氰基；W為式NR4a的基團，其中R4a選自氫原子、具有1-3個碳原子的烷基和苯基；Y和Z各自為式(CR5aR5b)nlW基團，其中各nl為0;并且V 選自(CR3aR3b)pC0N(R3b) X 和(CR3aR3b)pN(R3b) CO (X)，其中，相對于取代基 Z，所述基團在3-位(間位)或4-位(對位)，其中ρ為0或1的整數(shù)，鏟和儼各自為氫原子，并且 X選自具有1個或2個碳原子的烷基，所述烷基被選自以下的基團取代羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、3-羥基-吡咯烷-1-基、4，4- 二氟-哌啶-1-基、吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基；條件是(i)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基團；以及(27)根據(jù)(1)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，所述化合物選自N-(2_羥乙基)-2-[3-(2，4，6_三氯苯基氨基)苯基]乙酰胺；{2-[5-(3，5-二氯苯基氨基)-2-氟苯基]-乙酰基氨基}乙酸；244-(2,6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)_苯基]-N_(2-羥乙基)_乙酰胺；{2-W-(3，5-二氯苯基氨基)_苯基]-乙酰基氨基}乙酸；N-(2-羥乙基)-2-W-(2，4，6-三氯-苯基氨基)_苯基]乙酰胺；3-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-N-(2-羥乙基)苯甲酰胺；2-[2_氟-5-(2，4，6_三氯-苯基氨基)_苯基]-N_(2-羥乙基)乙酰胺；2- [5- (2，6- 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N- (2_嗎啉_4_基-乙基)乙酰胺；2- [2-氟-5- (2，4，6_三氯-苯基氨基)_苯基]-N- (2_嗎啉_4_基-乙基)-乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N_(2-羥乙基)乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N_(2-羥乙基)乙酰胺；2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)_苯基]-N- (2_羥乙基)_乙酰胺；
5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟_N_ (2_羥乙基)_苯甲酰胺；2-W-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)_苯基]-N-(2-羥基-2-甲基-丙基) 乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N_(2_羥基_2_甲基-丙基)乙酰胺；2-[5-(2，6-二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯_4_三氟甲基_苯基氨基)_2_氟-苯基]-1-(3-羥基-吡咯烷-1-基)乙酮；244-(2,6-二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N_(2-羥乙基)丙酰胺；2-[4- (2,6- 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2_嗎啉_4_基-乙基) 乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯_4_三氟甲基_苯基氨基)_2_氟-苯基]-N-[2_ (4，4_ 二氟哌啶-1-基)_乙基]乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯_4_三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N- (2_吡啶_2_基-乙基)乙酰胺；和2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)_2_氟-苯基]-N-吡啶_2_基甲基乙酰胺。在本發(fā)明的第二方面，提供了一種藥物組合物，所述組合物包含藥理學上可接受的稀釋劑或載體和活性成分，其中所述活性成分為根據(jù)(1)-07)中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥作為其活性成分。
在本發(fā)明的第三方面，提供了一種用作藥物的根據(jù)(1)-07)中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。在本發(fā)明的第四方面，提供了根據(jù)(1)427)中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道的疾病的藥物中的用途。在本發(fā)明的第五方面，提供了根據(jù)(1)427)中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療通過KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道開放改善的病癥或疾病的藥物中的用途。在本發(fā)明的第六方面，提供了如下定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療下泌尿道疾病的藥物中的用途
權(quán)利要求
1.一種式(I)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中Ar1和Ar2相同或不同， 并且各自為具有5-14個碳原子的芳基或含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；條件是(i)當Ar1為芳基時，Ar2不能是選自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基團；(ii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-時，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基團；并且(i i i)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基團。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中Ar1和Ar2相同或不同， 并且各自為具有6-10個碳原子的芳基或含有1個或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的 5-元或6-元芳族雜環(huán)基；條件是(i)當Ar1為芳基時，Ar2不能是選自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基團；(ii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-時，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基團；并且(i i i)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基團。
4.權(quán)利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中Ar1和Ar2相同或不同， 并且各自選自苯基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基；條件是(i)當Ar1為苯基時，Ar2不能是吡啶基；(ii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-時，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基團；并且(i i i)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基團。
5.權(quán)利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中Ar1和Ar2各自為苯基； 條件是(i)當部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-時，V不能表示式-CH(CH3) -C ( = 0) NH2的基團；并且(ii)當部分-Y-W-Z-—起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2或CO-Ph的基團。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中a為0-3的整數(shù)。
7.權(quán)利要求1-5中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中a為0或1。
8.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中R1選自具有 1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基；具有1-6個碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6個碳原子；硝基；具有1-6個碳原子的?；被煌檠趸驶被?，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；具有1-6個碳原子的烷基磺酰基；具有1-6個碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同。
9.權(quán)利要求1-7中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中R1選自具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；具有1-4個碳原子的烷氧基；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有 1-4個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4個碳原子；硝基； 具有1-4個碳原子的?；被?；具有1-4個碳原子的烷基磺酰基；具有1-4個碳原子的烷基磺?；被缓颓杌?，并且，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同。
10.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中b為0-4的整數(shù)。
11.權(quán)利要求1-9中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中b為0-3的整數(shù)。
12.權(quán)利要求1-11中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中R2選自具有1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基；具有1-6個碳原子的烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子； 羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6個碳原子；硝基；具有1-6個碳原子的?；被煌檠趸驶被?，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；具有1-6個碳原子的烷基磺?；?；具有1-6 個碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，當b大于1時，各取代基R2可相同或不同。
13.權(quán)利要求1-11中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中R2選自具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；具有1-4個碳原子的烷氧基；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有 1-4個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4個碳原子；硝基； 具有1-4個碳原子的酰基氨基；具有1-4個碳原子的烷基磺?；?；具有1-4個碳原子的烷基磺?；被?；和氰基，并且，當b大于1時，各取代基R2可相同或不同。
14.權(quán)利要求1-11中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中R2選自具有1-3個碳原子的烷基、鹵素原子、具有1-3個碳原子的鹵代烷基、具有1-3個碳原子的鹵代烷氧基、具有1-3個碳原子的烷氧基、羧基、氨基、羥基和氰基。
15.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中W選自 NR4a、0、S、S = 0,S02和C(R4aR4b)2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自選自氫原子、具有1_6 個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基。
16.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中W選自 NR4a、0和S，其中櫨選自氫原子、具有1-4個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基和含有1個或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族雜環(huán)基。
17.權(quán)利要求1-14中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中W為式 NR4a的基團，其中R4a選自氫原子、具有1-3個碳原子的烷基和苯基。
18.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中Y和Z 相同或不同，并且各自為選自(CR5aR5b)nl、C = 0、SO2, C( = 0)NR5a、C( = 0)NR5aSO2 ^P C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自為0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14 個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基。
19.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中Y和Z相同或不同，并且各自為選自(CR5aR5b)nl、C = 0禾Π C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自為0或1，并且薩和R5b相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-4個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基和含有1個或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的 5-元或6-元芳族雜環(huán)基。
20.權(quán)利要求1-17中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中Y和Z各自為式(CR5aR5b)nlW基團，其中各nl為0。
21.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中V選自 (CR3aR3b) pC0N (R3b) X和(CR3aR3b) PN (R3b) CO (X)，其中，相對于取代基Z，所述基團在3-位(間位)或4-位(對位)，其中ρ為0-2的整數(shù)，滬和儼相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基，并且X為選自以下的取代基氫原子；具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的羥烷基；包含具有1-6個碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-6個碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6個碳原子的烷基的鹵代烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基取代； 具有5-14個碳原子的芳氧基；具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；具有5-14個碳原子的芳基；含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；具有通式H0-[ (CR6aR6b) cl-0-(CR6cR6d)c2Jc3-的聚亞烷基二醇殘基，其中cl和c2相同或不同并且各自為0-4的整數(shù)， c3為1-20的整數(shù)，并且R6a、R6b、R6c^P R6d可彼此相同或不同，并且各自為氫原子或具有1_6 個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的氨基烷基；包含具有1-6個碳原子的氨基烷基的單烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6個碳原子的烷基取代；包含具有1-6個碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被兩個烷基取代，所述兩個烷基可相同或不同并且各自為具有1-6個碳原子的烷基；被式NR8R9的基團取代的烷基， 其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選含有至少一個或多個選自氮、氧和硫原子的雜原子，包括具有1-6個碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基團取代，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成具有一個或多個環(huán)的4-元至14-元含氮飽和或部分不飽和的雜環(huán)基(包括具有一個或多個環(huán)的橋連飽和或部分不飽和的雜環(huán)基)，所述雜環(huán)基任選還含有一個或多個另外的氮、氧或硫原子(其中所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基任選取代具有1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有1-6個碳原子的烷氧基；包含被具有1-6個碳原子的烷氧基取代的羰基的烷氧基羰基；羧基；硝基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中每個烷基相同或不同并且各自為具有1-6 個碳原子的烷基；和羥基)；包含具有1-6個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；包含具有1-6個碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一個具有2-7個碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7個碳原子的羰基烷基的商代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6個碳原子的商代烷氧基取代；和包含具有2-7個碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一個芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6個碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14個碳原子的芳基取代。
22.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中V選自(CR3aR3b) pC0N (R3b) X和(CR3aR3b) PN (R3b) CO (X)，其中，相對于取代基Z，所述基團在3-位(間位)或4-位(對位)，其中ρ為0或1的整數(shù)，Ifa和儼相同或不同并且各自選自氫原子和具有1-4個碳原子的烷基，并且X為選自以下的取代基氫原子；具有1-4個碳原子的烷基；具有1-4個碳原子的羥烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亞烷基二醇殘基，其中cl和c2相同或不同并且各自為1-3的整數(shù)，c3為1-10的整數(shù)，并且R6a、R6b、 R6c和R6d可相同或不同，并且各自為氫原子；具有1-4個碳原子的烷基；包含具有1-4個碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-4個碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；具有1-4個碳原子的氨基烷基；包含具有1-4個碳原子的氨基烷基的單烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4個碳原子的烷基取代；包含具有1-4個碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被兩個可相同或不同的具有1-4個碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基團取代的具有1-4個碳原子的烷基，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成具有一個或多個環(huán)的4-元至 8-元飽和或部分不飽和的含氮雜環(huán)基(包括具有一個或多個環(huán)的橋連飽和或部分不飽和的雜環(huán)基)，所述雜環(huán)基任選還含有一個或多個另外的氮、氧或硫原子(其中所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基任選取代具有1-4個碳原子的烷基； 鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有1-4個碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4個碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中每個烷基相同或不同并且各自為具有1-4個碳原子的烷基；和羥基)；包含具有1-4個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；和包含具有1-4個碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一個具有2-5 個碳原子的烷氧基羰基取代。
23.權(quán)利要求1-20中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中V選自 (CR3aR3b) pC0N (R3b) X和(CR3aR3b) PN (R3b) CO (X)，其中，相對于取代基Z，所述基團在3-位(間位)或4-位(對位)，其中ρ為0或1的整數(shù)，滬和儼各自為氫原子，并且X選自具有 1個或2個碳原子的烷基，所述烷基被選自以下的基團取代羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、 甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、3-羥基-吡咯烷-1-基、4，4-二氟-哌啶-1-基、 吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基。
24.權(quán)利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中Ar1和Ar2相同或不同，并且各自為具有5_14個碳原子的芳基或含有1_3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；a為0-3的整數(shù)；R1選自具有1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有1-6 個碳原子的烷氧基；具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有 1-6個碳原子；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6個碳原子；硝基；具有1-6個碳原子的?；被煌檠趸驶被?，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；具有1-6個碳原子的烷基磺?；痪哂?-6個碳原子的烷基磺?；被?；和氰基，并且，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同；b為0-4的整數(shù)；R2選自具有1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有1-6 個碳原子的烷氧基；具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基；烷氧基羰基，其中所述烷氧基具有 1-6個碳原子；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-6個碳原子；硝基；具有1-6個碳原子的酰基氨基；烷氧基羰基氨基，其中所述烷氧基具有1-6個碳原子；具有1-6個碳原子的烷基磺?；?；具有1-6個碳原子的烷基磺?；被缓颓杌?，并且，當b大于1時，各取代基R2可相同或不同；W選自NR4a、0、S、S = 0、SO2或C (R4aR4b) 2，其中R4a和R4b相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；Y和 Z 相同或不同，并且各自為選自(CR5aR5b)nlX = 0、S02、C( = 0)NR5a、C( = 0)NR5aSO2 和C = O(R5aR5b)n2的取代基，其中nl和n2相同或不同并且各自為0或1，并且R5a和R5b相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；并且V選自(CR3aRa)pC0N(R3b) X和(CR3aR3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相對于取代基Z，所述基團在 3-位(間位)或4-位(對位)，其中ρ為0-2的整數(shù)，滬和儼相同或不同并且各自選自氫原子、具有1-6個碳原子的烷基、具有3-7個碳原子的環(huán)烷基、具有5-14個碳原子的芳基和含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基，并且X為選自以下的取代基氫原子；具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的羥烷基；包含具有1-6 個碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-6個碳原子的烷氧基取代；包含具有1-6個碳原子的烷基的鹵代烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-6個碳原子的鹵代烷氧基取代；具有5-14個碳原子的芳氧基；具有3-7個碳原子的環(huán)烷基；具有5-14個碳原子的芳基；含有1-3個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元至7-元芳族雜環(huán)基；具有通式HCK(CR6aR6b)el-O-(CR6eR6d)Je3-的聚亞烷基二醇殘基，其中cl和c2相同或不同并且各自為0-4的整數(shù)，c3為1-20的整數(shù)，并且R6a、R6b、R6。和R6d可彼此相同或不同，并且各自為氫原子；具有1-6個碳原子的烷基；具有1-6個碳原子的氨基烷基；包含具有1-6個碳原子的氨基烷基的單烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被具有1-6個碳原子的烷基取代；包含具有1-6個碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，所述氨基烷基在氮原子上被兩個烷基取代，所述兩個烷基可相同或不同并且各自為具有1-6個碳原子的烷基；被式NR8R9 的基團取代的烷基，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成飽和或部分不飽和的雜環(huán)基，所述雜環(huán)基任選含有至少一個或多個選自氮、氧和硫原子的雜原子，包括具有1-6個碳原子的烷基，所述烷基被式NR8R9的基團取代，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成具有一個或多個環(huán)的4-元至14-元含氮飽和或部分不飽和的雜環(huán)基(包括具有一個或多個環(huán)的橋連飽和或部分不飽和的雜環(huán)基)，所述雜環(huán)基任選還含有一個或多個另外的氮、氧或硫原子(其中所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基任選取代具有1-6個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-6個碳原子的鹵代烷基；具有1-6個碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-6個碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-6個碳原子；二烷基氨基，其中每個烷基相同或不同并且各自為具有1-6個碳原子的烷基；和羥基)；包含具有1-6個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；包含具有1-6個碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基， 所述烷基被至少一個具有2-7個碳原子的烷氧基羰基取代；包含具有2-7個碳原子的羰基烷基的商代烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被具有1-6個碳原子的商代烷氧基取代；和包含具有2-7個碳原子的羰基烷基的芳烷氧基羰基烷基，所述羰基烷基被至少一個芳烷氧基取代，所述芳烷氧基包含具有1-6個碳原子的烷基，所述烷基被具有5-14個碳原子的芳基取代；條件是(i)當Ar1為芳基時，Ar2不能是選自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基團；(ii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z-—起表示-NH-CO-時，V不能表示式-CH(CH3)-C ( = 0)ΝΗ2的基團；并且(i i i)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基團。
25.權(quán)利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中 Ar1和Ar2相同或不同，并且各自為具有6_10個碳原子的芳基或含有1個或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族雜環(huán)基； a為 或1 ；R1選自具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有1-4 個碳原子的烷氧基；具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4個碳原子；硝基；具有1-4個碳原子的?；被?；具有1-4個碳原子的烷基磺酰基；具有1-4 個碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同； b為0-3的整數(shù)；R2選自具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有1-4 個碳原子的烷氧基；具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4個碳原子；硝基；具有1-4個碳原子的酰基氨基；具有1-4個碳原子的烷基磺?；?；具有1-4 個碳原子的烷基磺酰基氨基；和氰基，并且，當b大于1時，各取代基R2可相同或不同；W選自NR4a、0或S，其中R4a選自氫原子、具有1-4個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基和含有1個或2個硫原子、氧原子和/或氮原子的5-元或6-元芳族雜環(huán)基；Y和Z相同或不同，并且各自為選自(CR5aR5b)nl、C = 0和C = 0 (R5aR5b)^的取代基，其中nl和π2相同或不同并且各自為0或1，并且薩和R5b相同或不同并且各自選自氫原子、 具有1-4個碳原子的烷基、具有6-10個碳原子的芳基和含有1個或2個硫原子、氧原子和 /或氮原子的5-元或6-元芳族雜環(huán)基；并且V選自(CR3aRa)pC0N(R3b) X和(CR3aR3b)PN(R3b) CO (X)，其中，相對于取代基Z，所述基團在 3-位(間位)或4-位(對位)，其中ρ為0或1的整數(shù)，Ifa和儼相同或不同并且各自選自氫原子和具有1-4個碳原子的烷基，并且X為選自以下的取代基氫原子；具有1-4個碳原子的烷基；具有1-4個碳原子的羥烷基；具有通式HCK(CR6aR6b)cl-O-(CRfkR6d)Jc^-的聚亞烷基二醇殘基，其中cl和c2相同或不同并且各自為1-3的整數(shù)，c3為1-10的整數(shù)，并且R6a、R6b、R6c和R6d可相同或不同，并且各自為氫原子；具有1-4個碳原子的烷基；包含具有1-4個碳原子的烷基的烷氧基烷基，所述烷基被至少一個具有1-4個碳原子的烷氧基取代；包含具有1-4個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；具有1-4個碳原子的氨基烷基；包含具有1-4個碳原子的氨基烷基的單烷基氨基烷基，其中所述氨基被具有1-4個碳原子的烷基取代；包含具有1-4個碳原子的氨基烷基的二烷基氨基烷基，其中所述氨基被兩個可相同或不同的具有1-4個碳原子的烷基取代；被式NR8R9的基團取代的具有1-4個碳原子的烷基，其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成具有一個或多個環(huán)的4-元至8-元飽和或部分不飽和的含氮雜環(huán)基(包括具有一個或多個環(huán)的橋連飽和或部分不飽和的雜環(huán)基)，所述雜環(huán)基任選還含有一個或多個另外的氮、氧或硫原子(其中所述飽和或部分不飽和的雜環(huán)基被一個或多個選自以下的取代基任選取代具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有1-4個碳原子的烷氧基；包含羰基的烷氧基羰基，所述羰基被具有1-4個碳原子的烷氧基取代；羧基；硝基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中每個烷基相同或不同并且各自為具有1-4個碳原子的烷基；和羥基)；包含具有1-4個碳原子的烷基的羧基烷基，所述烷基被至少一個羧基取代；和包含具有1-4個碳原子的烷基的烷氧基羰基烷基，所述烷基被至少一個具有2-5個碳原子的烷氧基羰基取代； 條件是(i)當Ar1為芳基時，Ar2不能是選自噻唑基、噻吩基和吡啶基的基團；并且(ii)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z-—起表-NH-時，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基團。
26.權(quán)利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，其中 Ar1和Ar2各自為苯基; a為 或1 ；R1選自具有1-4個碳原子的烷基；鹵素原子；具有1-4個碳原子的鹵代烷基；具有1-4 個碳原子的烷氧基；具有1-4個碳原子的鹵代烷氧基；羧基；羥基；氨基；單烷基氨基，其中所述烷基具有1-4個碳原子；二烷基氨基，其中所述烷基可相同或不同并且各自具有1-4個碳原子；硝基；具有1-4個碳原子的酰基氨基；具有1-4個碳原子的烷基磺?；?；具有1-4 個碳原子的烷基磺?；被?；和氰基，并且，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同； b 為 0-3 ；R2選自具有1-3個碳原子的烷基、鹵素原子、具有1-3個碳原子的鹵代烷基、具有1-3 個碳原子的烷氧基、具有1-3個碳原子的鹵代烷氧基、羧基、氨基、羥基和氰基； W為式NR4a的基團，其中R4a選自氫原子、具有1-3個碳原子的烷基和苯基； Y和Z各自為式(CR5aR5b)nl的基團，其中各nl為0 ；并且V選自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相對于取代基Z，所述基團在3-位(間位)或4-位(對位)，其中ρ為0或1的整數(shù)，滬和Ra各自為氫原子，并且 X選自具有1個或2個碳原子的烷基，所述烷基被選自以下的基團取代羥基、甲氧基、乙氧基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲基氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、嗎啉-4-基、3-羥基-吡咯烷-1-基、4，4- 二氟-哌啶-1-基、吡啶-2-基和4-甲氧基羰基哌嗪-1-基； 條件是(i)當Ar1和Ar2均為苯基并且部分-Y-W-Z- —起表示-NH-時，V不能表示式-CO-NH2 或CO-Ph的基團。
27.權(quán)利要求1的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥，所述化合物選自 N-(2-羥乙基)-2-[3-(2，4，6_三氯苯基氨基)苯基]乙酰胺；{2- [5- (3，5- 二氯苯基氨基)-2-氟苯基]-乙酰基氨基}乙酸；2-[4- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羥乙基)-乙酰胺； {2- [4- (3，5- 二氯苯基氨基)-苯基]-乙?；被鶀乙酸；N- (2-羥乙基)-2-[4- (2，4，6-三氯-苯基氨基)_苯基]乙酰胺；3-(2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-N- (2-羥乙基)苯甲酰胺；2-[2-氟-5- (2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羥乙基)乙酰胺； 2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-嗎啉-4-基-乙基) 乙酰胺；2- [2-氟-5- (2，4，6-三氯-苯基氨基)-苯基]-N- (2-嗎啉_4_基-乙基)-乙酰胺； 2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羥乙基)乙酰胺； 2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羥乙基)乙酰胺； 2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羥乙基)-乙酰胺； 5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-N- (2-羥乙基)-苯甲酰胺； 2-[4- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-羥基-2-甲基-丙基)乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羥基-2-甲基-丙基)乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]乙酰胺； 2- [5- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-1- (3-羥基_吡咯烷基) 乙酮；2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲氧基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-羥乙基)丙酰胺； 2- [4- (2，6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-苯基]-N- (2-嗎啉-4-基-乙基)乙酰胺；2-[5-(2，6_ 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-[2-(4，4-二氟哌啶-1-基)_乙基]乙酰胺；2-[5- (2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N- (2-吡啶-2-基-乙基) 乙酰胺；和2-[5-(2,6- 二氯-4-三氟甲基-苯基氨基)-2-氟-苯基]-N-吡啶-2-基甲基乙酰胺。
28.一種藥物組合物，所述組合物包含藥理學上可接受的稀釋劑或載體和活性成分，其中所述活性成分為權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
29.用作藥物的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
30.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道的疾病的藥物中的用途。
31.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療通過開放KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道來改善的病癥或疾病的藥物中的用途。
32.如下定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療下泌尿道疾病的藥物中的用途
33.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療焦慮和與焦慮相關(guān)的病癥的藥物中的用途。
34.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療癲癇的藥物中的用途。
35.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療疼痛病癥的藥物中的用途。
36.如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療婦科疼痛的藥物中的用途。
37.如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療心律失常的藥物中的用途。
38.如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療血栓栓塞事件的藥物中的用途。
39.如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療心血管疾病的藥物中的用途。
40.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療聽覺系統(tǒng)的病癥的藥物中的用途。
41.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療偏頭痛的藥物中的用途。
42.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療炎性和免疫學疾病的藥物中的用途。
43.如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療腸胃病癥的藥物中的用途。
44.如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療血管和內(nèi)臟平滑肌病癥的藥物中的用途。
45.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療細胞增殖性病癥的藥物中的用途。
46.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療代謝病癥的藥物中的用途。
47.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療記憶喪失的藥物中的用途。
48.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療CNS-介導(dǎo)的運動功能障礙癥的藥物中的用途。
49.權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥在制備用于預(yù)防或治療眼病的藥物中的用途。
50.一種用于預(yù)防或治療涉及KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3的疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
51.一種用于預(yù)防或治療通過開放KCNQ2、KCNQ3或KCNQ2/3通道來改善的病癥或疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
52.一種用于預(yù)防或治療下泌尿道疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
53.一種用于預(yù)防或治療焦慮和與焦慮相關(guān)的病癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
54.一種用于預(yù)防或治療癲癇的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
55.一種用于預(yù)防或治療疼痛病癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
56.一種用于預(yù)防或治療婦科疼痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
57.一種用于預(yù)防或治療心律失常的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
58.一種用于預(yù)防或治療血栓栓塞事件的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
59.一種用于預(yù)防或治療心血管疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
60.一種用于預(yù)防或治療聽覺系統(tǒng)的病癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
61.一種用于預(yù)防或治療偏頭痛的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
62.一種用于預(yù)防或治療炎性和免疫學疾病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
63.一種用于預(yù)防或治療腸胃病癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
64.一種用于預(yù)防或治療血管和內(nèi)臟平滑肌病癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
65.一種用于預(yù)防或治療細胞增殖性病癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
66.一種用于預(yù)防或治療代謝病癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
67.一種用于預(yù)防或治療記憶喪失的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
68.一種用于預(yù)防或治療CNS-介導(dǎo)的運動功能障礙癥的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
69.一種用于預(yù)防或治療眼病的方法，所述方法包括給予有需要的患者有效量的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
70.用于預(yù)防或治療在權(quán)利要求30、31、33-35、40-42和45-49中任一項所述的任何疾病或病癥的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
71.用于預(yù)防或治療在權(quán)利要求32、36-39、43和44中任一項所述的任何疾病或病癥的如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
72.—種藥物組合物，所述組合物包含藥理學上可接受的稀釋劑或載體和活性成分，其中所述活性成分為用于預(yù)防或治療在權(quán)利要求30、31、33-35、40-42和45-49中任一項所述的任何疾病或病癥的權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
73.一種藥物組合物，所述組合物包含藥理學上可接受的稀釋劑或載體和活性成分，其中所述活性成分為用于預(yù)防或治療在權(quán)利要求32、36-39、43和44中任一項所述的任何疾病或病癥的如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥。
74.—種藥物組合物，所述組合物包含藥理學上可接受的稀釋劑或載體和至少兩種活性成分，其中所述活性成分包括與至少一種選自以下的化合物聯(lián)用的至少一種權(quán)利要求 1-27中任一項的化合物或至少一種如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥蕈毒堿受體拮抗劑、β 3腎上腺素能受體激動劑、神經(jīng)激肽K受體拮抗劑、香草素VRl激動劑、鈣通道α2δ配體、鉀通道活化劑、鈣通道抑制劑、鈉通道阻滯劑、血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SNRIs)、5_ΗΤ拮抗劑、α-l腎上腺素受體拮抗劑、三環(huán)抗抑郁藥、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、大麻素受體激動劑、抗驚厥劑、 醛糖還原酶抑制劑、類阿片、α腎上腺素受體激動劑、Ρ2Χ受體拮抗劑、酸感離子通道調(diào)節(jié)劑、NGF受體調(diào)節(jié)劑、煙堿樣乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑、突觸小泡蛋白2Α配體和非留族抗炎藥物 (NSAIDs)。
75.—種藥物組合物，所述組合物包含藥理學上可接受的稀釋劑或載體和多種活性成分的組合，其中所述活性成分包含與至少一種選自以下的化合物聯(lián)用的至少一種權(quán)利要求 1-27中任一項的化合物或至少一種如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥蕈毒堿受體拮抗劑、β 3腎上腺素能受體激動劑、神經(jīng)激肽K受體拮抗劑、香草素VRl激動劑、鈣通道α2δ配體、鉀通道活化劑、鈣通道抑制劑、鈉通道阻滯劑、 血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SNRIs)、5_ΗΤ拮抗劑和α-l腎上腺素受體拮抗劑。
76.一種藥物組合物，所述組合物包含藥理學上可接受的稀釋劑或載體和多種活性成分的組合，其中所述活性成分包含與至少一種選自以下的化合物聯(lián)用的至少一種權(quán)利要求 1-27中任一項的化合物或至少一種如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥神經(jīng)激肽K受體拮抗劑、香草素VRl激動劑、鈣通道α2δ配體、鉀通道活化劑、鈣通道抑制劑、鈉通道阻滯劑、血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SNRIs)、 三環(huán)抗抑郁藥、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、大麻素受體激動劑、抗驚厥劑、 醛糖還原酶抑制劑、類阿片、α腎上腺素受體激動劑、Ρ2Χ受體拮抗劑、酸感離子通道調(diào)節(jié)劑、NGF受體調(diào)節(jié)劑、煙堿樣乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑、突觸小泡蛋白2Α配體和非留族抗炎藥物 (NSAIDs)。
77.至少一種權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或至少一種如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥與至少一種選自以下的化合物在制造用于預(yù)防或治療下泌尿道疾病的藥物中的用途蕈毒堿受體拮抗劑、β 3腎上腺素能受體激動劑、神經(jīng)激肽K受體拮抗劑、香草素VRl激動劑、鈣通道α 2 δ配體、鉀通道抑制劑、鈣通道抑制劑、鈉通道阻滯劑、血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SNRIs)、5-ΗΤ拮抗劑和 α "I腎上腺素受體拮抗劑。
78.至少一種權(quán)利要求1-27中任一項的化合物或至少一種如權(quán)利要求32中所定義的式(Ia)的化合物或其藥理學上可接受的鹽或前藥與至少一種選自以下的化合物在制造用于預(yù)防或治療疼痛的藥物中的用途神經(jīng)激肽K受體拮抗劑、香草素VRl激動劑、鈣通道 α 2 δ配體、鉀通道抑制劑、鈣通道抑制劑、鈉通道阻滯劑、血清素和去甲腎上腺素重吸收抑制劑(SNRIs)、三環(huán)抗抑郁藥、N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑、大麻素受體激動劑、抗驚厥劑、醛糖還原酶抑制劑、類阿片、α腎上腺素受體激動劑、Ρ2Χ受體拮抗劑、酸感離子通道調(diào)節(jié)劑、NGF受體調(diào)節(jié)劑、煙堿樣乙酰膽堿受體調(diào)節(jié)劑、突觸小泡蛋白2Α配體和非甾族抗炎藥物(NSAIDs)。
79.用于預(yù)防或治療在權(quán)利要求30-49中所述的任何疾病或病癥的權(quán)利要求74-76中任一項的藥物組合物。
全文摘要
式(I)的化合物及其藥理學上可接受的鹽和前藥為鉀離子通道調(diào)節(jié)劑，使得它們特別可用于治療和預(yù)防例如疼痛、下泌尿道疾病等的病癥，其中Ar1和Ar2為芳基或雜芳基；a為0-5；R1為烷基、鹵素、鹵代烷基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、硝基、?；被?、烷氧基羰基氨基、烷基磺?；?、烷基磺酰基氨基或氰基，并且，當a大于1時，各取代基R1可相同或不同；b為0-5；R2為烷基、鹵素、鹵代烷基、鹵代烷氧基、烷氧基、烷氧基羰基、羧基、羥基、氨基、單烷基氨基、二烷基氨基、硝基、?；被?、烷氧基羰基氨基、烷基磺?；?、烷基磺?；被蚯杌?，并且，當b大于1時，各取代基R2可相同或不同；V選自(CR3aR3b)pCON(R3b)X和(CR3aR3b)pN(R3b)CO(X)，其中，相對于取代基Z，所述基團在3-位(間位)或4-位(對位)；W選自NR4a、O、S、S＝O、SO2和C(R4aR4b)2；X為氫、烷基、羥烷基、烷氧基烷基、鹵代烷氧基烷基、芳氧基烷基、環(huán)烷基、芳基、雜芳基、聚亞烷基二醇、氨基烷基、單烷基氨基烷基、二烷基氨基烷基、被式NR8R9的基團取代的烷基(其中R8和R9與它們所連接的氮原子一起形成飽和或部分不飽和的雜環(huán)基)、羧基烷基、烷氧基羰基烷基、鹵代烷氧基羰基烷基或芳烷氧基羰基烷基；Y和Z相同或不同，并且各自為選自(CR5aR5b)n1、C＝O、SO2、C(＝O)NR5a、C(＝O)NR5aSO2和C＝O(R5aR5b)n2的取代基；R3a、R3b、R4a、R4b、R5a和R5b相同或不同，并且各自選自氫、烷基、環(huán)烷基、芳基和雜芳基；n1和n2相同或不同，并且各自為0-2；并且p為0-2。
文檔編號A61K31/16GK102159535SQ200980137841
公開日2011年8月17日 申請日期2009年7月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年7月22日
發(fā)明者M·R·金伯利, N·M·卡恩, R·E·阿爾默, S·D·愛德華茲 申請人:特拉維夫大學拉莫特有限公司