專利名稱：烷氧基咪唑-1-基甲基聯(lián)苯羧酸的結(jié)晶型的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及烷氧基咪唑-1-基甲基聯(lián)苯羧酸的新穎結(jié)晶型，其具有血管緊張素II 1型受體拮抗劑活性和腎胰島素殘基溶酶-抑制活性。本發(fā)明還涉及包含所述結(jié)晶化合物或自所述化合物制備的醫(yī)藥組合物、用于制備所述結(jié)晶化合物的方法和中間體、和使用所述化合物治療諸如高血壓等疾病的方法。
背景技術(shù)：
共同讓渡的美國公開案第2008/(^69305號和第2009/00232 號(二者均頒予阿萊格雷蒂(Allegretti)等人，在2008年4月23日提出申請)揭示具有AT1受體拮抗劑活性和腎胰島素殘基溶酶(NEP)酶抑制活性的新穎化合物，所述案件的揭示內(nèi)容均以引用方式并入本文中。具體來說，化合物4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[(( -2-巰基-4-甲基戊酰基氨基)甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸具體揭示于這些申請案中。4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)_2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]咪唑-1-基甲基}-3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸的化學結(jié)構(gòu)由式I表示
權(quán)利要求
1.一種4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]咪唑-1-基甲基} -3 ‘-氟聯(lián)苯-2-甲酸的結(jié)晶游離堿，其特征在于粉末χ射線衍射圖案包含在 6. 66士0. 20,9. 8士0. 20 和 18. 12士0. 20 的 2 θ 值處的衍射峰。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于具有一個或一個以上在選自以下2θ值處的額外衍射峰12. 68士0. 20,13. 54士0. 20,15. 02士0. 20,19. 32士0. 20,21. 20士0. 20、 22. 62士0. 20,24. 56士0. 20,25. 30士0. 20,25. 96士0. 20、和 27. 32士0. 20。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于粉末χ射線衍射圖案中的峰位置實質(zhì)上與在

圖1中所示圖案的峰位置一致。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于示差掃描量熱跡線具有在約144°C至約 148°C范圍內(nèi)的熔點。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于示差掃描量熱跡線實質(zhì)上與在圖2中所示者一致。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其特征在于紅外吸收光譜在33 士1J958士 1、 2872士1、2527士1、1709士1、1643士1、1551士1、1500士1、1357士1、1254士1、1133士1、 1062士 1、869士 1、799士 1、759士 1、和 695士 Icnf1 處具有顯著吸收帶。
7.—種醫(yī)藥組合物，其包含醫(yī)藥上可接受的載劑和根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶化合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的醫(yī)藥組合物，其進一步包含選自下述的第二治療劑利尿劑、 β ！腎上腺素能受體阻斷劑、鈣通道阻斷劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、AT1受體拮抗劑、腎胰島素殘基溶酶抑制劑、非類固醇抗炎劑、前列腺素、抗脂質(zhì)藥劑、抗糖尿病藥劑、抗血栓形成劑、腎素抑制劑、內(nèi)皮素受體拮抗劑、內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、醛固酮拮抗劑、血管緊張素轉(zhuǎn)化酶/腎胰島素殘基溶酶抑制劑、和其組合。
9.一種用于制備根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶游離堿的方法，其包含a)(i)用丙酮處理4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[(( -2-巰基-4-甲基戊?；被? 甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸，以使其完全溶解；或(ii)用乙腈處理 4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[(⑶-2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸，以使其完全溶解；或(iii)在甲醇中，脫除4' -{5-[((S)-2-乙酰基硫烷基-4-甲基戊?；被?甲基]-2-乙氧基-4-乙基咪唑-1-基甲基}-3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸的保護基，并添加水以使其完全溶解；b)冷卻以進行結(jié)晶；和c)分離所得固體，以產(chǎn)生根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶游離堿。
10.一種通過根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法制備的產(chǎn)物。
11.一種用于純化4' -{2-乙氧基-4-乙基-5-[(( -2-巰基-4-甲基戊酰基氨基) 甲基]咪唑-1-基甲基}_3'-氟聯(lián)苯-2-甲酸的方法，其包含形成根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶游離堿。
12.一種通過根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法制備的產(chǎn)物。
13.一種根據(jù)權(quán)利要求1所述的結(jié)晶游離堿的用途，其用于制造藥品。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的用途，其中所述藥品用于治療高血壓或心力衰竭。
全文摘要
本發(fā)明提供4′-{2-乙氧基-4-乙基-5-[((S)-2-巰基-4-甲基戊?；被?甲基]咪唑-1-基甲基}-3′-氟聯(lián)苯-2-甲酸的游離堿結(jié)晶型。本發(fā)明還提供包含所述結(jié)晶化合物的醫(yī)藥組合物、用于制備所述結(jié)晶化合物的方法和中間體、和使用所述結(jié)晶化合物治療諸如高血壓等疾病的方法。
文檔編號A61K31/415GK102171193SQ200980138696
公開日2011年8月31日 申請日期2009年9月29日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月30日
發(fā)明者張偉強, 羅伯特·查奧 申請人:施萬制藥