專利名稱：壓縮成型制劑及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及口腔內(nèi)崩解片等壓縮成型制劑及其制造方法，更詳細(xì)而言，涉及一種壓縮成型制劑及其制造方法，所述壓縮成型制劑具有在生產(chǎn)、輸送時(shí)不會(huì)損耗的程度的硬度，并且在口腔內(nèi)具有優(yōu)異的崩解性，進(jìn)而提升在現(xiàn)有設(shè)備上的制造性。
背景技術(shù)：
目前，作為藥品的劑型，從簡(jiǎn)便性、服用容易性的方面出發(fā)，片劑、膠囊劑、顆粒、粉末等口服劑最為廣泛使用。但是，多數(shù)的這種口服制劑對(duì)于老年人、幼兒或咽下困難的患者而言存在難以服用的問(wèn)題。因此，雖然也提供了干糖漿劑等，其為了容易服用，而能夠在服用時(shí)懸浮于水中而制成糖漿，但在該制劑為粉末或顆粒狀的形態(tài)時(shí)，即便分別包裝為一次服用量，有時(shí)也會(huì)在包裝內(nèi)殘留內(nèi)容物、開(kāi)封時(shí)其一部分可能會(huì)散落等，在服用適當(dāng)量方面存在問(wèn)題。因此，近年來(lái)，為了解決服用性的問(wèn)題，正在積極開(kāi)發(fā)沒(méi)有水也可以服用且在口腔內(nèi)快速崩解的片劑乃至錠劑；即使在溶解于水中服用的情況下也會(huì)快速溶解到水性溶劑中的片劑乃至錠劑。例如，作為上述那樣的片劑乃至錠劑的制造方法，已知有對(duì)含有顆粒表面濕潤(rùn)的程度的水分的混合物進(jìn)行壓片的口腔內(nèi)崩解片的制造方法(專利文獻(xiàn)1)；以無(wú)定型糖類作為主體，以低壓進(jìn)行壓縮成型后，將片劑放置于加濕下使其濕潤(rùn)，再進(jìn)行干燥的口腔內(nèi)崩解片的制造方法(專利文獻(xiàn)2及；3)。但是，這些技術(shù)雖然均可獲得大致保持著在水性溶劑中的快速崩解性、攜帶所需的硬度的制劑，但需要制造工序中水分的處理、高濕度下的放置等，可能會(huì)因與所使用的生理活性成分的關(guān)系而導(dǎo)致穩(wěn)定性的問(wèn)題，此外，從制造工序管理的方面出發(fā)，也未必能令人滿意。此外，在以現(xiàn)有技術(shù)制備制劑時(shí)，需要將壓縮成型時(shí)的壓力調(diào)節(jié)至恒定，存在制造條件的設(shè)定變得復(fù)雜的問(wèn)題。對(duì)此，本發(fā)明人等之前發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用以硅酸鋁鎂(magnesium aluminometasilicate)包覆糖而得到的顆粒，從而不需要制造工序中的水分的處理、高濕度下的放置、特殊的制造工序等，通過(guò)通常的制造方法即可獲得口腔內(nèi)崩解片，并進(jìn)行了專利申請(qǐng)(專利文獻(xiàn)4)。然而，在制造口腔內(nèi)崩解片等壓縮成型制劑時(shí)，要求進(jìn)一步提高生產(chǎn)率。S卩，作為片劑的一般制造方法，采用以下方法為了簡(jiǎn)化工序，而混合作為原材料的添加劑直接進(jìn)行壓片的方法(直接壓片法)；為了保證所添加的生理活性物質(zhì)的含量的均勻性，而暫且形成顆粒再進(jìn)行壓片的方法。但是，在直接壓片法的情況下，有時(shí)難以處理作為原材料的粉體， 此外，在形成顆粒后進(jìn)行壓片的方法的情況下，存在如下缺點(diǎn)由于起因于特定粒徑以下的顆粒增加所致的粉末飛散等，而導(dǎo)致生產(chǎn)率降低。進(jìn)而，在制造壓縮成型制劑的情況下，為了抑制杵沾附、頂裂(capping)、層壓(lamination)、壓模摩擦(die friction)等壓片缺陷，壓縮成型需要比平?；ㄙM(fèi)更多時(shí)間。因此，由于每單位時(shí)間的片劑生產(chǎn)數(shù)比通常的片劑少，所以存在生產(chǎn)率差的問(wèn)題。進(jìn)而，在無(wú)法充分地管理片劑的硬度的情況下，會(huì)導(dǎo)致生產(chǎn)、輸送時(shí)的破損，存在成品率降低的問(wèn)題。作為解決上述制造上的問(wèn)題的技術(shù)，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用全部或部分為δ型晶體的甘露糖醇作為載體成分，從而即使縮短壓縮成型時(shí)間，也可獲得具有在口腔內(nèi)的快速崩解性和可耐受生產(chǎn)、輸送的硬度的壓縮成型制劑即口腔內(nèi)崩解片，此外，通過(guò)減少造粒時(shí)的微粉的量，能夠抑制粉末飛散，進(jìn)而，通過(guò)提高壓縮成型性，能夠減少生產(chǎn)、輸送時(shí)制劑的損傷，并進(jìn)行了專利申請(qǐng)(專利文獻(xiàn)5)。然而，即使利用該發(fā)明，與通常的壓片相比，減少了壓縮成型機(jī)的每小時(shí)的制造數(shù)量，而且若不使用通常的壓縮成型中不使用的外部潤(rùn)滑裝置等特殊的機(jī)械，則無(wú)法壓縮成型。因此，實(shí)際上作為經(jīng)濟(jì)性高的壓縮成型制劑的制造法， 尚有改善的余地?，F(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)專利文獻(xiàn)1 日本特開(kāi)平5-2710Μ號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 日本特開(kāi)平11-12162號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 日本特開(kāi)平11-349475號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)4 日本特開(kāi)2002-308760號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)5 :W02006/10692
發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問(wèn)題因此，在壓縮成型制劑的制造中，需要提供一種技術(shù)，其具有在口腔內(nèi)的快速崩解性，并且兼具生產(chǎn)、輸送等所需的硬度，同時(shí)即使不使用特殊的裝置也能夠確保高生產(chǎn)率， 本發(fā)明的課題即在于提供這樣的技術(shù)。用于解決問(wèn)題的方案本發(fā)明人等針對(duì)壓縮成型制劑進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用含有淀粉或淀粉來(lái)源加工物和聚乙烯醇等特定的聚合物系粘合劑的溶液對(duì)甘露糖醇等糖醇進(jìn)行造粒， 從而即使在非常高速的壓片條件下也可獲得兼具作為口腔內(nèi)崩解片的優(yōu)異的崩解性和充分的硬度的壓縮成型制劑，從而完成了本發(fā)明。S卩，本發(fā)明為一種壓縮成型制劑，其含有糖醇、淀粉或淀粉來(lái)源的化合物、以及選自由聚乙烯醇系聚合物及共聚維酮(copolyvidone)組成的組中的聚合物系粘合劑。此外，本發(fā)明為一種壓縮成型制劑的制造方法，其特征在于，用溶解有淀粉或淀粉來(lái)源的化合物、和選自由聚乙烯醇系聚合物及共聚維酮組成的組中的聚合物系粘合劑的水溶液對(duì)糖醇進(jìn)行造粒而制成顆粒，接著將其壓縮成型。發(fā)明的效果根據(jù)本發(fā)明，可獲得一種壓縮成型制劑，其即使使用高速壓片機(jī)以超過(guò)50，000片 /小時(shí)的速度進(jìn)行壓片，也無(wú)需特殊的裝置，不會(huì)引起杵沾附、頂裂、壓模摩擦等壓片缺陷， 而兼顧了崩解性和硬度。此外，即使是高速壓片，通過(guò)適當(dāng)調(diào)整壓片壓力，也能夠調(diào)節(jié)制劑的硬度或在口腔內(nèi)的崩解時(shí)間。這樣，通過(guò)本發(fā)明，由于能夠高速制備具有在口腔內(nèi)的適度的崩解性和適度的硬度的口腔內(nèi)崩解片等壓縮成型制劑，所以能夠縮短生產(chǎn)時(shí)間、提高效率、提高成品率等，能夠大幅度提高生產(chǎn)率。
具體實(shí)施例方式作為本發(fā)明的壓縮成型制劑中使用的糖醇，例如可列舉出甘露糖醇、木糖醇、山梨糖醇、赤蘚糖醇等，其中優(yōu)選甘露糖醇。進(jìn)而，使用甘露糖醇作為糖醇時(shí)，優(yōu)選全部甘露糖醇為δ型，或者部分甘露糖醇為δ型，除此以外為其他晶型。即，雖然已知甘露糖醇中存在可通過(guò)X射線衍射的結(jié)果識(shí)別的α、β、δ型的多晶型，但由于其中的δ型甘露糖醇具有減少杵臼間的摩擦等作用，所以期望至少含有部分δ 型甘露糖醇。使用甘露糖醇作為糖醇時(shí)，δ型甘露糖醇的量沒(méi)有特別限定，為全部甘露糖醇的 3質(zhì)量％ (以下，僅以“％”表示)以上，優(yōu)選為5%以上，更優(yōu)選為10%以上，進(jìn)一步優(yōu)選為 20%以上。此外，本發(fā)明中使用的淀粉或淀粉來(lái)源的化合物(以下稱為“淀粉類”)被利用作為在常溫下溶解或溶脹于水中的粘合劑(以下，有時(shí)簡(jiǎn)稱為“粘合劑”)。該淀粉類中，淀粉來(lái)源的化合物是以任意方法使通常不溶解于水中的淀粉處于全部或部分溶解的狀態(tài)的化合物，具體而言，可列舉出淀粉的α化物、水解物。另外，所謂的α化，是指通過(guò)加熱滲透于水中的淀粉來(lái)切斷用于維持晶體結(jié)構(gòu)的氫鍵，而使水進(jìn)入晶體結(jié)構(gòu)的狀態(tài)。具體而言，通過(guò)使淀粉懸浮到水中并加熱該懸浮液，能夠進(jìn)行α化。此外，在經(jīng)α化的淀粉中，也包含至少其部分經(jīng)α化的淀粉，即，實(shí)質(zhì)上經(jīng) α化的淀粉。此外，目前作為經(jīng)α化的化合物，市售有α化淀粉，所以也可以利用該市售品。此外，作為實(shí)質(zhì)上經(jīng)α化的淀粉，市售有部分α化淀粉，所以也可以利用該市售品。進(jìn)而，淀粉經(jīng)水解的添加劑也是“淀粉類”，在本發(fā)明中可以充分利用。作為這種淀粉水解物的具體例，可列舉出糊精。進(jìn)而，普魯蘭多糖也可充分發(fā)揮本專利的效果，該普魯蘭多糖是培養(yǎng)一種黑酵母即出芽短梗霉(Aureobasidium pullulans)而獲得的，是麥芽三糖規(guī)律而準(zhǔn)確地以α-1，6鍵合的天然多糖類。進(jìn)而，本發(fā)明中利用的聚乙烯醇系聚合物、共聚維酮也作為粘合劑而發(fā)揮作用 (以下，有時(shí)將它們總稱為“聚合物系粘合劑”)。其中，所謂的聚乙烯醇系聚合物是后述的聚乙烯醇或乙烯醇與其他單體的共聚物。其中，作為聚乙烯醇的共聚物，可列舉出像接枝共聚物那樣從主鏈的一部分分支出其他聚合物的共聚物、像無(wú)規(guī)共聚物那樣聚合物的構(gòu)成單元無(wú)規(guī)則地排列的共聚物或嵌段共聚物等。作為接枝共聚物的具體例子，可列舉出聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物，作為無(wú)規(guī)共聚物的具體例子，可列舉出聚乙烯醇-丙烯酸共聚物。上述聚合物系粘合劑中，作為聚乙烯醇，其分子量?jī)?yōu)選為10，000 300，000左右， 特別優(yōu)選為30，000 200，000左右。該聚乙烯醇可以通過(guò)將醋酸乙烯酯聚合并將其皂化而制造或取得。另外，根據(jù)皂化的程度而分類為完全皂化型和部分皂化型，本發(fā)明中不論使用哪種聚乙烯醇均可充分發(fā)揮本發(fā)明的效果。此外，前述聚合物系粘合劑中，聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物是如下述式(I)所示那樣主鏈由聚乙二醇(PEG)部分構(gòu)成、側(cè)鏈由聚乙烯醇(PVA)部分構(gòu)成的PEG與PVA的接枝共聚物。
權(quán)利要求
1.一種壓縮成型制劑，其含有糖醇、淀粉或淀粉來(lái)源的化合物、以及選自由聚乙烯醇系聚合物及共聚維酮組成的組中的聚合物系粘合劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的壓縮成型制劑，其中，糖醇為甘露糖醇。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的壓縮成型制劑，其中，甘露糖醇的全部或部分為δ型。
4.根據(jù)權(quán)利要求1 3中任一項(xiàng)所述的壓縮成型制劑，其中，糖醇的含量相對(duì)于制劑的全部組成為30 98質(zhì)量％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1 4中任一項(xiàng)所述的壓縮成型制劑，其中，淀粉或淀粉來(lái)源的化合物能夠溶解于水或熱水中。
6.根據(jù)權(quán)利要求1 5中任一項(xiàng)所述的壓縮成型制劑，其中，淀粉或淀粉來(lái)源的化合物的全部或部分為α化淀粉。
7.根據(jù)權(quán)利要求1 6中任一項(xiàng)所述的壓縮成型制劑，其中，淀粉或淀粉來(lái)源的化合物的含量相對(duì)于制劑的全部組成為0.01 10質(zhì)量％。
8.根據(jù)權(quán)利要求1 7中任一項(xiàng)所述的壓縮成型制劑，其中，聚乙烯醇系聚合物為聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物及聚乙烯醇-丙烯酸共聚物。
9.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的壓縮成型制劑，其中，聚合物系粘合劑的含量相對(duì)于制劑的全部組成為0.01 10質(zhì)量％。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的壓縮成型制劑，其還含有生理活性成分。
11.根據(jù)權(quán)利要求1 9中任一項(xiàng)所述的壓縮成型制劑，其為口腔內(nèi)崩解片。
12.—種壓縮成型制劑的制造方法，其特征在于，以溶解有淀粉或淀粉來(lái)源的化合物、 和選自由聚乙烯醇系聚合物及共聚維酮組成的組中的聚合物系粘合劑的水溶液對(duì)糖醇進(jìn)行造粒，制成顆粒，接著將其壓縮成型。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的壓縮成型制劑的制造方法，其中，聚乙烯醇系聚合物為聚乙烯醇、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物及聚乙烯醇-丙烯酸共聚物。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的壓縮成型制劑的制造方法，其還在壓縮成型制劑中的任一個(gè)工序中配合生理活性成分。
15.根據(jù)權(quán)利要求12 14中任一項(xiàng)所述的壓縮成型制劑的制造方法，其中，每1小時(shí)的壓片數(shù)為50，000片以上。
全文摘要
本發(fā)明的目的在于提供一種口腔內(nèi)崩解劑等壓縮成型制劑及其制造方法，所述口腔內(nèi)崩解劑兼具在口腔內(nèi)的快速崩解性、及生產(chǎn)、輸送等所需的硬度，同時(shí)即便以高生產(chǎn)率進(jìn)行生產(chǎn)也不會(huì)產(chǎn)生問(wèn)題。該壓縮成型制劑含有糖醇、淀粉或淀粉來(lái)源的化合物、以及選自由聚乙烯醇系聚合物及共聚維酮組成的組中的聚合物系粘合劑，該壓縮成型制劑的制造方法的特征在于，以溶解有淀粉或淀粉來(lái)源的化合物、及選自由聚乙烯醇系聚合物及共聚維酮組成的組中的聚合物系粘合劑的水溶液對(duì)糖醇進(jìn)行造粒，制成顆粒，接著將其壓縮成型。
文檔編號(hào)A61K47/32GK102170912SQ20098013876
公開(kāi)日2011年8月31日 申請(qǐng)日期2009年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月30日
發(fā)明者小野裕里子, 山田信夫, 洞口陽(yáng)彥 申請(qǐng)人:大洋藥品工業(yè)株式會(huì)社