專利名稱：粘膜粘附組合物和其用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種粘膜粘附藥物組合物，基本上透明，適于用作陰道PH調(diào)節(jié)劑配方，且也可用作治療在粘膜中尤其是在陰道粘膜中引起的微生物疾病或紊亂的活性成分的載體賦形劑。
背景技術(shù)：
陰道粘膜為微生物生存的合適環(huán)境。這些微生物通過抑制條件性病原體的生長以及通過提高對致病微生物感染的耐受性而負責(zé)維持約2. 0-4. 5的陰道酸性pH。因此，正常陰道菌群或PH的任何改變可能引起陰道粘膜一系列的紊亂，包括由微生物感染引起的疾病。陰道生態(tài)系統(tǒng)的平衡通過所述正常陰道菌群、微生物代謝產(chǎn)物、激素狀況和宿主的免疫應(yīng)答之間復(fù)雜的相互作用而維持。陰道充滿認為是共生的(正常菌群)許多不同種類的細菌，但其在特殊情形下可變?yōu)橹虏⌒缘?。陰道嗜酸乳桿菌(Doderlein氏桿菌)為陰道中主要的微生物，占正常菌群中存在的微生物的90-95%。共生微生物負責(zé)維持酸性陰道pH值(2. 0-4. 5)并且由此抑制可能對陰道粘膜有害的一些其他細菌的生長。然而，許多因素可引起陰道生態(tài)系統(tǒng)的改變，導(dǎo)致干燥、pH改變和陰道菌群紊亂的癥狀，其常常在絕經(jīng)后時期的婦女中觀察到。絕經(jīng)期間，由于一些激素產(chǎn)生的減少，婦女呈現(xiàn)低的陰道潤滑性。絕經(jīng)期間婦女中觀察到的雌激素缺乏引起泌尿生殖的改變，其導(dǎo)致陰道表皮萎縮，使得組織在出血點變的脆弱。陰道中，萎縮引起變窄和變短，彈性喪失以及分泌減少，引起陰道干燥。當(dāng)陰道變得干燥時，除了能夠?qū)е峦怅庩幍姥淄猓越黄陂g陰莖的摩擦可能損傷陰道。雌激素的低濃度也是陰道菌群改變的原因，其可導(dǎo)致陰道pH的變化以及促使粘膜易感染陰道炎的非特異性菌群的出現(xiàn)。為了改善尤其是絕經(jīng)期間婦女的陰道生態(tài)系統(tǒng)，可取的是利用潤濕和/或酸化乳膏劑，以及激素復(fù)位的可能性。已提議許多用于陰道用途的制劑，向來是為了解決與目前發(fā)展水平相關(guān)的問題， 其涉及(i)根據(jù)所治療的紊亂或疾病，為了滿足速釋、緩釋或兩者的需要而提供活性成分的控釋賦形劑；(ii)所給予產(chǎn)品的粘稠性；(iii)為了確保陰道環(huán)境中活性成分生物利用度的產(chǎn)品親水和疏水特性之間的平衡；(iv)產(chǎn)品對陰道粘膜的合適的生物粘性以及(ν)引起粘膜變態(tài)反應(yīng)或過敏性的因素。所有這些特征相一致同時構(gòu)成不平凡的作業(yè)，尤其由于陰道制劑需要無毒和不利于引起陰道炎和陰道粘膜其他紊亂的微生物生長。因此，現(xiàn)有技術(shù)中存在大量專注于用于陰道用途的粘膜粘附制劑的專利文件，主要目的是改善陰道濕度，維持正常PH以及最重要的是活性成分的投遞。全球市場存在多種具有改善陰道生態(tài)系統(tǒng)功能的酸化和/或潤濕(或濕潤劑) 陰道產(chǎn)品。商品化產(chǎn)品當(dāng)中 KY 凝膠 Brand (Johnson&Johnson)、Replens (Columbia
4Laboratories)禾口 RepHresh (Columbia Laboratories)最突出?，F(xiàn)有技術(shù)所述的產(chǎn)品當(dāng)中，相應(yīng)于專利EP 431, 719,US 6,017, 52UUS 5，968，500 和 US 5，474，768 (Columbia Laboratories)，值得強調(diào)的是專利 PI 9007807-1 中提到那些。所述產(chǎn)品包括生物粘附聚合物(例如聚卡波菲(polycarbophil)，Carbopol 以及其他)和可替換的粘稠性增強劑(例如Carbopol ，羧甲基纖維素，羥基丙酸纖維素，以及其他)，參見US 5，968，500和US 6，017，521，在專利文獻PI 9007807-1和其相關(guān)專利的所述實施例中重點突出，所述配方中總是包含不同比例的生物粘附聚合物和粘稠性增強劑聚合物。除了那些，還指出粘稠性-增強劑的量越大，通常使用的生物粘附聚合物量越小，反之亦然。例如，包含0. 25重量百分比聚卡波菲作為生物粘附劑的pH值為2. 2-2. 5的組合物需要約8-10重量百分比的CARB0P0L 934以實現(xiàn)適于陰道中機械放置的粘度(參見美國專利US 5，968，500，第11列第二段)。專利EP 431，719 (對應(yīng)于專利PI 9007807-1)的實施例 4 中提供了包含聚卡波菲(2%), Carbopol 934(1% ), Myverol (1 %，分散劑)，50ml 礦物油，100ml甘油，羥苯甲酯(0. 防腐劑)，去離子水(q. s. p.)的制劑配方，用鹽酸檸檬酸鈉調(diào)節(jié)PH至2. 4。重要的是注意到，根據(jù)該專利(EP 431，719)的實施例5，其提及包含 2%聚卡波菲和Carbopol 934(如實施例4中所述的)的制劑配方呈現(xiàn)出合適的粘度， 而包含Carbopol 934和1 %或3%聚卡波菲的組合物呈現(xiàn)出不充分的粘度，因為盡管其有乳脂粘稠性，前者(1% Carbopol 934和聚卡波菲)被認為太“精細”，而后者(1% Carbopol 934和3%聚卡波菲)太稠而難以應(yīng)用。專利US 4，226，848中描述了包括聚合物基體和基質(zhì)中活性成分的控釋組合物， 所述基質(zhì)包括50-95%纖維素醚(例如羥基丙酸纖維素)和50-5%的丙烯酸均聚-或共聚物(例如，Carbopol 934)。其提及所述制劑具有改善生物粘性和避免以前的產(chǎn)品中常見的陰道粘膜過敏性的目的。許多文獻描述了用于治療和/或潤濕粘膜，包括陰道粘膜的組合物，包含聚卡波菲(例如，Noveon-AAl )和 / 或卡波姆(例如 Carbopol 934P，Carbopol 974P, Carbopol 976P和類似物)。所述文獻當(dāng)中 EP 719，146, WO 99/13862, US 2001/0031251 (US 6，479，045)和PI 0213584-1 (對應(yīng)于WO 03/037382)較突出，其提供了包含兩種聚合物 (聚卡波菲和卡波姆)的實例。生物粘附聚合物具有與水吸附能力相關(guān)的水不溶性的特征。由于這些特征，所述聚合物已用于一些給藥途經(jīng)的藥物釋放系統(tǒng)中，包括陰道內(nèi)凝膠劑。當(dāng)以陰道內(nèi)形式施用時，所述生物粘附凝膠劑在陰道組織上產(chǎn)生潤濕膜，其粘附于上皮細胞表面。潤濕作用歸因于水在由聚合物吸收之前的釋放以及后續(xù)的鄰近細胞的水合作用。表皮的水合作用潤滑陰道壁且降低相關(guān)癥狀的發(fā)生，例如癢，發(fā)炎和性交困難。除此之外，基于生物粘附聚合物的凝膠劑可促進陰道PH在2. 0-4. 5范圍內(nèi)的降低，其為絕經(jīng)前健康婦女的陰道pH且也是避免陰道感染發(fā)展的理想PH。文獻WO 2005/007194的教導(dǎo)為合適的組合物復(fù)雜度的更具解釋性的教導(dǎo)，所述組合物滿足所有粘膜，尤其是陰道粘膜治療和/或潤濕的迫切需求。該文獻中所述半固體粘膜粘附制劑包括至少兩種生物粘附聚合物和一種活性成分，第一種為丙烯酸型聚合物(例如Noveon-AAl )而第二種為凝膠化型聚合物(例如Carbopol 934P，Carbopol 971P)，所述制劑還包含潤濕/保濕劑(例如甘油)，脂肪/親脂組分(例如石蠟，凡士林，礦物油)，增溶/乳化劑(Labraf i 1 M1944)，用于調(diào)節(jié)pH在2和6之間的中和劑和水。所述文獻WO 2005/007194提及第一種和第二種聚合物的濃度差0. ，優(yōu)選第一種聚合物(聚卡波菲)為0. 5-2. 5%而第二種聚合物(Carbopol )為0. 1_1. 0%，更優(yōu)選第一種和第二種聚合物分別為0.75-1. 5%以及0.25-0. 5%。有趣的是注意到在實施例A_H，K和2_11(黃體酮制劑(實施例2-6)，雌激素三醇制劑(實施例1，7和8)，克霉唑制劑(實施例9和10) 和氯潔霉素制劑(實施例11))中Carbopol /聚卡波菲的比例為1 3(實施例A_H，K和 7、8的制劑中0. 5% Carbopol 和1. 5%聚卡波菲；實施例2-6和9-11的制劑中含0. 25% Carbopol 和0. 75%聚卡波菲)，而在實施例J，Q，P和R中為1 2 (0. 5% Carbopol 和 1.0%聚卡波菲)。雖然文獻WO 2005/007194中所述的制劑代表涉及用于粘膜潤濕和治療的組合物粘稠性改善的進步，已證實在用于陰道用途的組合物情況下所述組合物不滿足粘稠性的迫切需要，因為陰道給藥的產(chǎn)品特性需要表現(xiàn)出更粘附以避免滴流，表現(xiàn)出更舒適以避免疏水產(chǎn)品接觸粘膜的感覺?？傊M管已有很多研究產(chǎn)生一些已知的粘膜粘附制劑，已證實現(xiàn)有技術(shù)所述的產(chǎn)品不能完全滿足陰道給藥產(chǎn)品的迫切需要，尤其是與對粘膜足夠生物粘性，合適的粘度 /粘稠性以避免產(chǎn)品滴流，無接觸油性產(chǎn)品引起的不適的濕潤感覺，呈現(xiàn)由所述制劑產(chǎn)生的粘膜低或無過敏性，良好的感官特性，合適的PH以幫助維持正常陰道菌群和預(yù)防病原體發(fā)展有關(guān)的那些需要。所有這些迫切需要的一致性是本發(fā)明組合物的目的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為提供具有增強的生物粘性、粘稠性、穩(wěn)定性、潤濕和陰道pH調(diào)控性質(zhì)的粘膜粘附組合物。還包括提供用于陰道中治療或預(yù)防紊亂或疾病的活性成分的載體。第一個實施方案涉及粘膜粘附組合物，基本上無油性物質(zhì)，包括(a) 0.25-1. 5% 的生物粘附聚合物，優(yōu)選0. 5-1.0% ； (b)0. 25-1. 5%的凝膠化聚合物，優(yōu)選0. 5-1.0% ； (c) 17-25%的藥學(xué)上可接受的賦形劑；和(d)水，條件是生物粘附聚合物/凝膠化聚合物比例為1 1。所述組合物優(yōu)選以陰道藥物形式呈現(xiàn)。優(yōu)選，組合物為水凝膠形式。尤其包括約25 % -90 %的水。更優(yōu)選，組合物包括至少約70 %的水。本發(fā)明的第二個實施方案涉及粘膜粘附組合物，基本上無油性物質(zhì)，用于治療或預(yù)防陰道紊亂或疾病的活性成分的載體，包括(a)治療有效量的活性成分選自激素、抗菌劑、抗真菌劑、抗原蟲劑、抗病毒劑、殺精劑、局部麻醉劑、抗炎藥和抗-痙攣藥和(b)水基制劑，包括(i)0. 25-1. 5%的生物粘附聚合物，優(yōu)選0. 5-1. 0%;(ii)0. 25-1. 5%的凝膠化聚合物，優(yōu)選0. 5-1. 0^^(1^)17-25%的賦形劑和(iv)水，條件是生物粘附聚合物/凝膠化聚合物比例為1 1。優(yōu)選，組合物為水凝膠形式。優(yōu)選，組合物包括約25%-90%的水。更優(yōu)選，組合物包括至少約70 %的水。本發(fā)明的第三個實施方案涉及如上所述粘膜粘附組合物的用途，其目的是用于陰道PH調(diào)節(jié)，尤其調(diào)節(jié)至2. 0-4. 5，以及作為陰道藥物形式和用于治療或預(yù)防陰道紊亂或疾病的藥物制備的用途。
具體實施例方式本發(fā)明的組合物在第一個實施方案中涉及陰道粘膜pH的調(diào)節(jié)，尤其是調(diào)節(jié)至PH 值2. 0-4. 5，該pH范圍負責(zé)維持菌群并且抑制引起陰道紊亂和疾病的病原微生物的生長。本發(fā)明以以下驗證為基礎(chǔ)，即基本上無油性物質(zhì)、用于陰道給藥的合適的制劑包括賦予所述產(chǎn)品對陰道粘膜壁生物粘性的第一種聚合物以及賦予產(chǎn)品凝膠化特征的第二種聚合物，所述第一和第二種聚合物在水制劑中濃度較低，且第一 /第二種聚合物比例為
1 Io具有生物粘性性質(zhì)的第一種聚合物選自專利US 5，968，500和US 6，017，521中提到的生物粘附聚合物，其在此全文引入，尤其優(yōu)選聚卡波菲，例如來自品牌Noveon-AAl 的聚卡波菲酸。具有凝膠化特征的第二種聚合物選自文獻WO 01/066084中提到的凝膠化或基質(zhì)生產(chǎn)劑，其在此全文引入，或美國專利US 6,017, 521中引用的粘稠性增強劑，其在此全文引入，或仍然來自Carbopol 系列的卡波姆聚合物，包括Carbopol 934P、Carbopol 971P、 Carbopol 974P、Carbopol 976P。優(yōu)選，具有凝膠化特征的第二種聚合物選自Carbopol 934P、Carbopol 971P、Carbopol 974P、Carbopol 976P 且更優(yōu)選具有凝膠化特征的第二種聚合物為Carbopol 974P。本發(fā)明的組合物為水基類型的且包含試圖維持制劑在pH 3. 5-5. 0，且更優(yōu)選pH 4. 1-4.5的pH調(diào)節(jié)劑，選自乳酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、褐藻酸、山梨酸、乙二胺四乙酸 (EDTA)、乙酸、蘋果酸和三乙醇胺，以及其各自的鹽和其混合物，更優(yōu)選pH調(diào)節(jié)劑選自乳酸、山梨酸和三乙醇胺，最優(yōu)選三乙醇胺。另外，本發(fā)明的粘膜粘附組合物包含一種或多種賦形劑或佐劑，選自潤滑劑、增塑劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑(保濕劑)，其可基于藥物制劑技術(shù)專家的認識而聯(lián)合使用。濕潤劑(保濕劑)可選自聚乙烯乙二醇、丙二醇(propilenoglycol)、山梨醇、乙酸甘油酯和甘油，最優(yōu)選甘油。防腐劑可選自苯甲酸、苯甲酸鈉、苯扎氯銨(benzalconic chloride)、硝酸苯基汞、氯己啶(chlorexidine)、對羥苯甲酸和山梨酸，最優(yōu)選山梨酸。按照常規(guī)，本發(fā)明的組合物基本上無油性物質(zhì)。可理解的是油性物質(zhì)具有疏水特征且基本上不混合于水，例如礦物油、甘油三酯、脂肪酸、氫化植物油和類似物。術(shù)語“基本上無油性物質(zhì)”可理解為包括至多2%的所述油性物質(zhì)。按照第二種常規(guī)情況，本發(fā)明的組合物基本上無刺激性物質(zhì)，例如乙醇、對羥苯甲酸，以及其他的。本發(fā)明的第二個實施方案涉及基本上無油性物質(zhì)的粘膜粘附組合物，用于治療或預(yù)防陰道紊亂或疾病的活性成分的載體，其包括(a)治療有效量的活性成分選自激素、抗菌劑、抗真菌劑、抗原蟲劑、抗病毒劑、殺精劑、局部麻醉劑、抗炎藥和抗-痙攣藥和(b)對應(yīng)于如上所述組合物的制劑基質(zhì)。本發(fā)明粘膜粘附組合物的活性成分可以是(i)來自激素，例如雌激素，例如雌激素三醇和17-β-雌二醇或孕激素，例如黃體酮和二甲去氫孕酮；(ii)來自抗菌劑，尤其例如氯潔霉素、青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、慶大霉素、紅霉素、卡那霉素、鏈霉素；(iii)來自抗真菌劑，例如咪康唑、伊曲康唑、氟康唑、酮康唑及其他；(iv)來自抗原蟲劑，例如替硝唑、甲硝噠唑及其他；(ν)來自抗病毒劑，例如抗-HIV劑或抗-皰疹劑；(vi)來自殺精劑，例如壬苯醇醚-9，孟苯醇醚；(vii)來自局部麻醉劑，例如利多卡因和其異構(gòu)體，苯佐卡因、普魯卡因；(viii)來自抗炎藥，例如皮質(zhì)甾類和非-甾體類和(ix)來自抗-痙攣藥，例如特布他林、salambutol，異丙喘寧及其他。本發(fā)明的第三個實施方案涉及本發(fā)明的粘膜粘附組合物在陰道潤濕和調(diào)節(jié)pH至 2. 0-4. 5范圍內(nèi)的用途。包括生物粘附聚合物以及明顯提高產(chǎn)品粘附至陰道粘膜壁的凝膠化制劑的本發(fā)明組合物所賦予的生物粘附作用避免了胺類的脫離，其能夠使得Doderlein 氏嗜酸桿菌恢復(fù)作為菌群的優(yōu)勢成分并且使得陰道環(huán)境不利于不想要的其他微生物的增殖。本發(fā)明的粘膜粘附組合物呈現(xiàn)陰道的潤濕作用，因此減少絕經(jīng)后自然存在的陰道干燥的結(jié)果。本發(fā)明組合物所用的生物粘附聚合物具有與水吸附能力有關(guān)的不溶于水的特征。 當(dāng)以陰道內(nèi)形式施用時，所述生物粘附凝膠劑在陰道組織上產(chǎn)生濕潤膜，其粘附于上皮細胞表面。潤濕作用歸因于水在由聚合物吸收之前的釋放以及后續(xù)的鄰近細胞的水合作用。 表皮的水合作用潤滑陰道壁且降低相關(guān)癥狀的發(fā)生，例如癢，發(fā)炎和性交困難。預(yù)防或治療陰道紊亂疾病另外的重要因素為維持pH在生理范圍?；谏镎掣骄酆衔锏哪z劑可促進陰道PH在2. 0-4. 5范圍內(nèi)的降低，其為絕經(jīng)前健康婦女的陰道pH 且也是避免陰道感染發(fā)展的理想pH。因此，本發(fā)明的組合物能夠維持陰道pH在理想范圍內(nèi)。本發(fā)明的第四個實施方案涉及本發(fā)明的粘膜粘附組合物作為用于治療或預(yù)防陰道紊亂和疾病的活性成分基于水的載體的用途。本發(fā)明組合物改進的特征，例如增強的生物粘性和粘稠性，以及基本上無可能引起陰道粘膜過敏性的物質(zhì)和疏水物質(zhì)的事實賦予本發(fā)明的粘膜粘附組合物最優(yōu)的性質(zhì)，使得其能夠用作活性成分的載體，提高其在陰道中更高的生物利用度和持久性。可以理解的是在此所述的實施例和實施方案僅僅作為例證，且鑒于此，一些改變和變化沒有背離其精神和范圍，對于本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的并且必須納入本說明書的精神和其所附權(quán)利要求的范圍內(nèi)。實施例下列試驗實施例舉例說明本發(fā)明而不限制其覆蓋范圍。實施例1-本發(fā)明制劑的制備方法裝備有攪拌系統(tǒng)的燒杯中添加去離子水和山梨酸并且保持攪拌直至完全勻漿。隨后，緩慢加入水且借助篩子在強力攪拌下加入聚卡波菲(Noveon-AAl _USP)和 Carb0p0l 974P，攪拌直至混合物變?yōu)榘胪该饕后w。隨后，降低攪拌速度且將混合物在這些環(huán)境下維持20分鐘。混合物相完成后，添加甘油且保持攪拌直至完全勻漿。最后檢驗pH，且必要時用三乙醇胺或50%檸檬酸溶液調(diào)整pH值，直至混合物達到 PH值為4. 3。pH值對凝膠粘附很重要且對調(diào)整陰道pH的維持和/或校正很重要。利用如上所述的方法制備如下限定的一些制劑。根據(jù)本發(fā)明制備三種制劑(A-C)，使用不同濃度的聚合物(聚卡波菲酸 (Noveon-AAl )和聚丙烯酸(Carbopol 974P))，保持1 1的比例，而所述制劑另一種組分的濃度保持不變。表1:制劑A
權(quán)利要求
1.粘膜粘附組合物，其中所述組合物基本上無油性物質(zhì)，并且包括(a)0.25-1. 5%的生物粘附聚合物；(b)0.25-1. 5%的凝膠化聚合物；(c)17-25%的藥學(xué)上可接受的賦形劑；和(d)水；條件是生物粘附聚合物與凝膠化聚合物的比例為1 1。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物包括(a)0.5-1. 0%的生物粘附聚合物和 (b)0. 5-1. 0%的凝膠化聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述組合物為水凝膠。
4.根據(jù)權(quán)利要求1或3的組合物，其中所述組合物含有25%-90%的水。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的組合物，其中所述組合物含有小于70%的水。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述生物粘附聚合物為聚卡波菲。
7.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述凝膠化聚合物為卡波姆型的聚丙烯酸聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求1或7的組合物，其中所述聚合物選自Carbopol 934P、Carbopol 972P、Carbopol 974P 和 Carbopol 976P。
9.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述組合物包括0.75%的生物粘附聚合物和 0. 75%的凝膠化聚合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求1或2的組合物，其中所述組合物包括的生物粘附聚合物和的凝膠化聚合物。
11.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自PH調(diào)節(jié)劑、潤滑齊U、增塑劑、防腐劑、著色劑、調(diào)味劑和濕潤劑(保濕劑)。
12.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所述pH調(diào)節(jié)劑選自乳酸、檸檬酸、酒石酸、苯甲酸、 褐藻酸、山梨酸、二氨基四乙酸、乙酸、蘋果酸、三乙醇胺，以及其各自的鹽和其混合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所述潤濕劑選自聚乙烯乙二醇、丙二醇、山梨醇、 乙酸甘油酯和甘油。
14.根據(jù)權(quán)利要求11的組合物，其中所述防腐劑選自苯甲酸、苯甲酸鈉、苯扎氯銨、硝酸苯基汞、氯己啶和山梨酸。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述防腐劑為山梨酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-14任一項的組合物，其中所述組合物為基本上無油性物質(zhì)的組合物，含有至多2%的油性物質(zhì)。
17.粘膜粘附組合物，其中所述組合物為用于治療或預(yù)防陰道紊亂或疾病的活性成分的載體，基本上無油性物質(zhì)，并且包括(a)治療有效量的活性成分，選自激素，抗菌劑，抗真菌劑，抗原蟲劑，抗病毒劑，殺精劑，局部麻醉劑，抗炎藥和抗痙攣藥；和(b)含水制劑基質(zhì)包括(i)0.25-1. 5%的生物粘附聚合物；(ii)0. 25-1. 5%的凝膠化聚合物；(iii) 17-25%的藥學(xué)上可接受的賦形劑和(iv)水，條件是生物粘附聚合物與凝膠化聚合物比例為1 1。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物包括0.5-1. 0%的生物粘附聚合物和 0. 5-1.0%的凝膠化聚合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物為水凝膠。
20.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物含有25%-90%的水。
21.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述組合物含有小于70%的水。
22.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述活性成分為激素，選自雌激素和孕激素。
23.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述活性成分為抗菌劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求17或23的組合物，其中所述抗菌劑選自氯潔霉素、青霉素、頭孢菌素、四環(huán)素、慶大霉素、紅霉素、卡那霉素、鏈霉素。
25.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述活性成分為抗真菌劑和/或抗原蟲劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求17或25的組合物，其中所述抗真菌劑和/或抗原蟲劑選自伊曲康唑、酮康唑、咪康唑、替硝唑、氟康唑、甲硝噠唑或其組合。
27.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述活性成分為抗病毒劑。
28.根據(jù)權(quán)利要求17或27的組合物，其中所述抗病毒劑選自抗-HIV劑或抗皰疹劑。
29.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述藥學(xué)上可接受的賦形劑選自潤濕劑，防腐劑和PH調(diào)節(jié)劑。
30.根據(jù)權(quán)利要求17或四的組合物，其中所述潤濕劑為甘油。
31.根據(jù)權(quán)利要求17或四的組合物，其中所述防腐劑為山梨酸。
32.根據(jù)權(quán)利要求17或四的組合物，其中所述pH調(diào)節(jié)劑為三乙醇胺。
33.根據(jù)權(quán)利要求17或四的組合物，其中所述組合物包括20%的甘油，0.的山梨酸，將PH調(diào)節(jié)至4. 3士0. 2所需量的三乙醇胺，和水。
34.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述生物粘附聚合物為聚卡波菲，而所述凝膠化聚合物為卡波姆型。
35.根據(jù)權(quán)利要求17-34任一項的組合物，其中所述組合物為基本上無油性物質(zhì)的組合物，含有至多2%的油性物質(zhì)。
36.根據(jù)權(quán)利要求1-35任一項的粘膜粘附組合物的應(yīng)用，其中所述組合物用于作陰道 pH調(diào)節(jié)。
37.根據(jù)權(quán)利要求36的粘膜粘附組合物的應(yīng)用，其中所述組合物將陰道pH值調(diào)節(jié)至 2. 0-4. 5。
38.根據(jù)權(quán)利要求1-35任一項的粘膜粘附組合物的應(yīng)用，其中所述組合物用于在治療或預(yù)防陰道紊亂或疾病的陰道藥物形式制劑的制備中。
39.根據(jù)權(quán)利要求1-35任一項的粘膜粘附組合物的應(yīng)用，其中所述組合物用于在陰道藥物形式制劑的制備中。
40.根據(jù)權(quán)利要求39的粘膜粘附組合物的應(yīng)用，其中所述組合物用于在水凝膠的制備中。
全文摘要
本發(fā)明目的是為了提供具有增強的生物粘性、粘稠性、穩(wěn)定性和陰道pH調(diào)控性質(zhì)的粘膜粘附組合物。其也是用于治療或預(yù)防在黏膜中尤其是在陰道中引起的紊亂或疾病的活性成分的載體，以及其用途。
文檔編號A61P15/02GK102170860SQ200980138815
公開日2011年8月31日 申請日期2009年8月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月14日
發(fā)明者H·F·S·卡斯塔尼奧, L·卡萊夫 申請人:Incrementha 醫(yī)藥研發(fā)創(chuàng)新有限公司