專利名稱：吡唑并[3，4]嘧啶-4-基衍生物及其治療糖尿病和肥胖癥的用途的制作方法
吡唑并[3，4]嘧啶-4-基衍生物及其治療糖尿病和肥胖癥
的用途本發(fā)明涉及有用于治療或預(yù)防通過葡糖激酶(GLK或GK)介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)狀況 (medical condition)的一組2_{[1_取代的-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基](硫基、氧基或氨基)-N-(雜芳基)烷酰胺。已知GK激活劑(GKAs)激活胰β細(xì)胞中的GK，導(dǎo)致降低對胰島素分泌的葡萄糖閾值。另外，GKAs激活肝GK，從而刺激肝葡萄糖攝取并抑制肝葡萄糖排出(output)。GKAs的凈藥理學(xué)效應(yīng)是降低血糖水平。因此，此類化合物可能在2型糖尿病和肥胖癥的治療中具有實用性。本發(fā)明還涉及包含所述化合物的藥物組合物以及使用所述化合物治療由GLK介導(dǎo)的疾病的方法。葡糖激酶的生物學(xué)以及GKAs可能在2型糖尿病中提供潛在的治療益處的機(jī)制已經(jīng)在文獻(xiàn)中進(jìn)行了廣泛綜述(參見例如Matschinsky FM等人(2006)Diabetes 55: 1-12, Leighton B, Atkinson A, Coghlan MP(2005)Biochemical Society Transactions 33:371-374 禾口"Glucokinase and Glycemic Disease :From Basics to Novel Therapeutics.，，F(xiàn)rontiers in Diabetes 第 16 卷，Matschinsky FM 禾口 Magnuson MA 編， Karger (Basel) 2005) 0在胰β -細(xì)胞和肝實質(zhì)細(xì)胞中，主要的細(xì)胞質(zhì)膜葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是 GLUT2。在生理葡萄糖濃度下，GLUT2跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)葡萄糖的速率是不受這些細(xì)胞中葡萄糖攝取總速率限制的速率。葡萄糖攝取速率受葡萄糖磷酸化為葡萄糖-6-磷酸(G-6-P)的速率限制，該磷酸化由葡糖激酶(GLK)催化。GLK對葡萄糖具有高的(6-10mM)Km，并且不受生理濃度的G-6-P抑制。GLK表達(dá)受到一些組織和細(xì)胞類型(最顯著地是胰β-細(xì)胞和肝細(xì)胞 (hepatocytes))的限制。在這些細(xì)胞中，GLK活性是葡萄糖利用的限制速率，因此調(diào)節(jié)葡萄糖誘導(dǎo)的胰島素分泌和肝糖原合成的程度。這些過程在維持全身葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定中是關(guān)鍵的，在糖尿病中二者均為功能不良的。在糖尿病的一個亞型(2型青年成熟型糖尿病(M0DY-2))中，該糖尿病是由GLK功能缺失突變所引起的。M0DY-2患者的高血糖由胰腺和肝臟二者中葡萄糖利用缺陷所導(dǎo)致。 M0DY-2患者的胰腺中葡萄糖利用缺陷導(dǎo)致對葡萄糖刺激的胰島素分泌的閾值升高。相反， 罕見的GLK激活突變降低該閾值，導(dǎo)致家族性高胰島素癥。除了在M0DY-2糖尿病中觀察到的GLK活性降低以外，肝葡糖激酶活性在2型糖尿病中也降低。重要的是，GLK的總體或肝選擇性過表達(dá)防止或逆轉(zhuǎn)了在該疾病的飲食模型和遺傳模型二者中糖尿病表型的發(fā)展。此夕卜，用果糖急性處理2型糖 尿病通過刺激肝葡萄糖利用而改善了葡萄糖耐量。據(jù)信該效應(yīng)是通過下述機(jī)制經(jīng)由果糖誘導(dǎo)的肝細(xì)胞中胞質(zhì)GLK活性的增加來介導(dǎo)的。GLK和Katp通道在下丘腦神經(jīng)元中表達(dá)，下丘腦是調(diào)節(jié)能量平衡和控制食物攝取的重要腦區(qū)域。這些神經(jīng)元已經(jīng)顯示表達(dá)增進(jìn)食欲和抑制食欲的神經(jīng)肽，且已經(jīng)被假定為下丘腦內(nèi)的葡萄糖感覺神經(jīng)元，其通過環(huán)境葡萄糖濃度的改變而被抑制或激發(fā)。這些神經(jīng)元感覺葡萄糖水平變化的能力在各種遺傳和實驗誘導(dǎo)的肥胖癥模型中存在缺陷。作為葡糖激酶的競爭性抑制劑的葡萄糖類似物的腦室內(nèi)(icv)輸注刺激瘦大鼠的食物攝取。相反， 葡萄糖的icv輸注抑制攝食。因此，GLK的小分子激活劑可以通過對GLK的中樞效應(yīng)而降低食物攝取和體重增加。因此，除糖尿病以外，GLK激活劑在包括肥胖癥在內(nèi)的進(jìn)食障礙的治療中可能具有治療用途。在2型糖尿病的治療中，下丘腦效應(yīng)會對作用于肝臟和/或胰腺的同樣化合物使葡萄糖內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定正?；男?yīng)起累加或協(xié)同作用。因此，可將GLK系統(tǒng)描述為潛在的“糖尿病和肥胖癥(DiabesityKIES (有益于糖尿病和肥胖癥兩者)。GLK也在特定的腸內(nèi)分泌細(xì)胞中表達(dá)，據(jù)信其分別控制從腸K-細(xì)胞和L-細(xì)胞中胰島素敏感性分泌腸降血糖素肽GIP(葡萄糖依賴型促胰島素多肽(insulinotropic polypeptide))和GLP-1 (胰高血糖素樣肽_1)。因此，作為刺激GIP和GLP-1從這些腸內(nèi)分泌細(xì)胞中分泌的結(jié)果，GLK的小分子激活劑可能對胰島素分泌、β細(xì)胞功能和存活以及體重具有額外的有益效應(yīng)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)一組新穎的GLK激活劑，其含有IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶_4_基核。 在 Phosphorus，Sulfur and Silicon，第 178 卷，2003，1795-1805 頁中公開了 N-(噻唑基)-2-[(1_苯基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基)硫基]乙酰胺，其涉及相關(guān)化合物的抗微生物活性。類似化合物也可從市售的化合物庫(Chemical Libraries)得知。W098/35944公開了其中R1-R5各自單獨(dú)地選自寬范圍的取代基，且X是氧或硫的式 R1R2N-C(O)-C(Rs) (R4)-X-R5的化合物憑借其對NPY受體拮抗劑的活性而有用于治療貪食癥和肥胖癥。R5可以是IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基或4-氨基吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基。 所舉例說明的具體化合物是N-(4-環(huán)己基苯基)-2-(1Η-吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基硫烷基 (sulfanyl))乙酰胺、N-(4-苯甲?；交?-2-(1H-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基硫烷基) 乙酰胺、2-(4-氨基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基硫烷基)-N-(4-環(huán)己基苯基)乙酰胺和2-(4-氨基-IH-吡唑并[3，4-d]嘧啶-6-基硫烷基)-N-(4-苯甲酰基苯基)乙酰胺。因此，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，提供式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
權(quán)利要求
1.式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物為式(IA) 化合物
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物是式(IB) 化合物
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物是式(IC) 化合物
5.根據(jù)權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1是任選被一個或兩個獨(dú)立地選自鹵素(尤其氯)、(1-4C)烷基、(1-4C)烷氧基、三氟甲基、(1-6C)烷基磺?；颓杌娜〈〈腍ET-I。
6.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求2或權(quán)利要求5所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2是任選被一個或兩個羥基取代的(1-6C)烷基或R2是基團(tuán)-(CHR4)n-P-Q ； η 是 1、2、3 或 4 ；一個R4任選是羥基，且另一個R4基團(tuán)(在適當(dāng)時)是氫或甲基； P是氧連接基；Q是(1-6C)烷基、(3-6C)環(huán)烷基或4元、5元或6元雜環(huán)基，并且Q在可用碳原子上任選被羥基或(1-4C)烷氧基取代。
7.根據(jù)權(quán)利要求1、權(quán)利要求2、權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3是吡啶基，其在相對于與CONH基團(tuán)的連接點(diǎn)的對位處被選自鹵素、(1-4C)烷基、 (1-6C)烷基磺酰基、N，N- 二烷基氨基甲?；颓杌娜〈〈?。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是本文實施例的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，所述化合物選自以下化合物中的一種或多種(2S) -N- (5-氯吡啶-2-基)-2- (1- (3-氯吡啶-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基氧基)-3- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酰胺；(2S)-2-(1-(2-氯-6-氰基苯基)-IH-吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基氧基)-N-(5-氯吡啶-2-基)-3-(2-羥基乙氧基)丙酰胺；(2S) -N- (5-氯吡啶-2-基)-2- (1- (3-氯吡啶-2-基)-IH-吡唑并[3，4_d]嘧啶-4-基氧基)-3- ((R)-1-羥基丙-2-基氧基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2-氯苯基)吡唑并[4，5-e]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氟-2-吡啶基)-3- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酰胺；(2S)-2-[1-(2-氯-6-氰基-苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氯-2-口比啶基)-3- [ (IR) -2-羥基-1-甲基-乙氧基]丙酰胺；(2S)-2-[1-(2-氯-6-氰基-苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-3-[ (IR)-2-羥基-1-甲基-乙氧基]-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2，6-二氯苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氟-2-吡啶基)-3-(2-羥基乙氧基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2-氯苯基)吡唑并[4，5-e]嘧啶_4_基]氧基_3_(3_羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N- (5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2，6-二氯苯基)吡唑并[4,5-e]嘧啶_4_基]氧基-3-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)-N-(5-甲基吡嗪-2-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2-氯苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶-4-基]氧基-N-(5-氯-2-吡啶基)-3- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酰胺；(2S)-2-[l-(2，6-二氯苯基)吡唑并[3，4-d]嘧啶_4_基]氧基_N_(5_氟-2-吡啶基)-3- (3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酰胺；和(2S)-2-[1-(2-氯-6-氰基-苯基)吡唑并[3,4-d]嘧啶_4_基]氧基-N-(5-氟-2-口比啶基)-3-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)丙酰胺。
10.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽連同藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載體。
11.權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作藥物。
12.權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備治療2型糖尿病的藥物中的用途。
13.通過將有效量的權(quán)利要求1-9中任一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽給予需要此類治療的哺乳動物來治療GLK介導(dǎo)的疾病的方法。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其中GLK介導(dǎo)的疾病是2型糖尿病。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作治療通過GLK介導(dǎo)的疾病的藥物。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中通過GLK介導(dǎo)的疾病是2型糖尿病。
17.用于制備本文所述的式(I)化合物的方法。
18.藥物組合，其包含權(quán)利要求1-9中任一項所述的化合物和另一種藥理學(xué)活性物質(zhì)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的藥物組合，其中所述其它藥理學(xué)活性物質(zhì)是用于治療2型糖尿病的藥物。
20.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中通過GLK介導(dǎo)的的疾病是肥胖癥。
21.在三氟甲磺酸鎂的存在下，環(huán)氧乙烷-2-羧酸甲酯(IX)與醇ROH(其中R是(1-6C) 烷基、(3-6C)環(huán)烷基或Rx3SiO (2-4C)烷基(其中各Rx獨(dú)立地選自(1_6C)烷基和苯基)在乙酸乙酯中的反應(yīng)，以得到式⑴化合物。
全文摘要
式(I)化合物有用于治療或預(yù)防通過葡糖激酶(GLK或GK)介導(dǎo)的疾病或醫(yī)學(xué)狀況，導(dǎo)致胰島素分泌的葡萄糖閾值降低。
文檔編號A61P3/10GK102171213SQ200980139583
公開日2011年8月31日 申請日期2009年8月3日 優(yōu)先權(quán)日2008年8月4日
發(fā)明者A·M·斯文松亨里克松, C·R·韋斯特隆德, G·R·羅布, H·C·波因頓, J·R·費(fèi)格哈格, L·坎貝爾, M·D·布林克, M·J·沃林, P·G·邦, R·D·M·戴維斯, R·J·巴特林, R·P·沃克, S·N·L·貝內(nèi)特, U·朱爾瓦, V·施內(nèi)克 申請人:阿斯利康(瑞典)有限公司