專(zhuān)利名稱(chēng)：用于治療疾病的組胺受體的氨基嘧啶抑制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本文公開(kāi)了新的雜環(huán)化合物和組合物，以及它們作為用于治療疾病的藥物的應(yīng)用。還提供了抑制人或動(dòng)物受治療者的組胺受體活性的方法以治療變應(yīng)性疾病、炎癥、哮喘、鼻炎、慢性阻塞性肺病、結(jié)膜炎、類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、以及全身性和局部瘙癢癥。
背景技術(shù)：
組胺是一種低分子量生物胺，是正常和病理生理學(xué)的一種有效的化學(xué)調(diào)節(jié)劑。組胺發(fā)揮免疫和炎性響應(yīng)的分泌型信號(hào)以及神經(jīng)遞質(zhì)的作用。通過(guò)4個(gè)不同的細(xì)胞表面受體 (H1KH2KH3R和H4R)介導(dǎo)組胺的功能。組胺受體在表達(dá)、信號(hào)傳導(dǎo)、功能和組胺親和力方面不同，并且因此具有不同潛在的治療應(yīng)用(Zhang Μ, Thurmond RL和Dunford PJ Pharmaco logy&Therapeutics. 2007)。
所有4個(gè)組胺受體是G蛋白偶聯(lián)受體(GPCR)。當(dāng)組胺或其它激動(dòng)劑結(jié)合時(shí)，它們通過(guò)不同的異源三聚體G蛋白活化不同的信號(hào)傳導(dǎo)途徑。H1R偶聯(lián)于G蛋白的Gtl家族，其主要的信號(hào)級(jí)聯(lián)放大誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)儲(chǔ)備的第二信使鈣動(dòng)員，隨后是多種下游效應(yīng)。H1R還可增加環(huán)GMP(cGMP)的產(chǎn)生，并活化NF κ B，一種有效的炎癥的轉(zhuǎn)錄正調(diào)節(jié)子。H2R偶聯(lián)于G蛋白的 Gs家族，并通過(guò)刺激腺苷酸環(huán)化酶增加環(huán)AMP(cAMP)的形成，盡管其還可以在一些細(xì)胞類(lèi)型中誘導(dǎo)鈣動(dòng)員。H3R通過(guò)GiA)蛋白介導(dǎo)其功能，并通過(guò)抑制腺苷酸環(huán)化酶降低cAMP的形成。 類(lèi)似于其它的GiA)-偶聯(lián)受體，H3R還活化促分裂原活化蛋白/胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白(MAP/ERK) 激酶途徑。還證明H4R偶聯(lián)于Gi/()蛋白，且正規(guī)地抑制cAMP形成和MAP激酶活化。然而，在某些細(xì)胞類(lèi)型中，H4R還偶聯(lián)于鈣動(dòng)員。事實(shí)上，在肥大細(xì)胞中的H4R信號(hào)傳導(dǎo)主要通過(guò)鈣動(dòng)員，對(duì)cAMP形成影響很小至無(wú)影響。
H1R在許多細(xì)胞類(lèi)型中表達(dá)，所述細(xì)胞類(lèi)型包括內(nèi)皮細(xì)胞、大多數(shù)平滑肌細(xì)胞、心肌、中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNQ神經(jīng)元和淋巴細(xì)胞。H1R信號(hào)傳導(dǎo)引起平滑肌收縮(包括支氣管狹窄)、血管舒張和增加的血管通透性一變應(yīng)性反應(yīng)和其它即發(fā)型超敏反應(yīng)的特征。在CNS 中，H1R活化與失眠有關(guān)。其活化還與皮膚和黏膜組織的瘙癢癥和傷害感受有關(guān)。多年來(lái)， H1R拮抗物的抗變應(yīng)性活性和抗炎活性已經(jīng)用于治療急性和慢性變應(yīng)性病癥和其它組胺介導(dǎo)的病理，諸如癢和蕁麻疹。
H2R的表達(dá)相似于H1R,并且還可發(fā)現(xiàn)于胃壁細(xì)胞和嗜中性粒細(xì)胞。H2R因其在胃酸分泌中的核心作用而聞名，但還報(bào)道其涉及增加的血管通透性和呼吸道黏液產(chǎn)生。H2R的拮抗物廣泛地用于治療消化性潰瘍和胃食管反流病。這些藥物還廣泛地用于降低與住院病人環(huán)境中的嚴(yán)重的上胃腸道潰瘍和GI應(yīng)激相關(guān)的胃腸(GI)出血的風(fēng)險(xiǎn)。
H3R主要發(fā)現(xiàn)于支配心臟、支氣管和GI組織的CNS和外周神經(jīng)。H3R信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)(諸如乙酰膽堿、多巴胺、5-羥色胺及組胺自身(此處，其作為CNS自身受體))的釋放。在CNS中，H3R參與認(rèn)知、記憶、睡眠和攝食行為的過(guò)程。H3R拮抗物可潛在地用于治療認(rèn)知障礙(諸如阿爾茨海默病)、睡眠和失眠病癥、注意障礙和代謝病癥(特別是與肥胖相關(guān)的)。
在20世紀(jì)90年代早期，預(yù)測(cè)存在H4R,但直到2000年才報(bào)道其多個(gè)組的克隆。不同于其它的組胺受體，在骨髓和某些類(lèi)型的造血細(xì)胞中，H4R具有獨(dú)特地選擇性表達(dá)模式。H4R 信號(hào)傳導(dǎo)調(diào)節(jié)肥大細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞以及T細(xì)胞亞型的功能。H4R顯示出控制這些細(xì)胞的多個(gè)行為，諸如活化、遷移以及細(xì)胞因子和趨化因子的產(chǎn)生Chang M,Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。
對(duì)于4個(gè)已知組胺受體，已經(jīng)清楚地顯示出H1KH2R和H4R影響炎癥和其它免疫響應(yīng)，并提議它們是治療免疫和炎性病癥的治療靶(Jutel等人，2002 ；Akdis&Simons,2006)o H1R是第一個(gè)描述的組胺受體，并且靶向這一受體的配體最早在20世紀(jì)30年代開(kāi)發(fā)，并在20世紀(jì)40年代廣泛使用。目前批準(zhǔn)使用的常見(jiàn)H1R拮抗物藥物包括全身性藥劑，諸如苯海拉明(還通常使用Benadryl)、西替利嗪(Zyrtec)、非索芬那定(Allegra)、氯雷他定 (Claritin)和地氯雷他定(Clarinex)，以及局部藥劑，諸如奧洛他定(Patano 1、I^ataday、 Patanase)、酮替芬、氮卓斯汀(Optivar，Astelin)和依匹斯汀(Elestat)。常規(guī)用途已經(jīng)包括變應(yīng)性疾病和反應(yīng)(諸如哮喘、鼻炎和其它慢性阻塞性肺病)、眼病(諸如變應(yīng)性結(jié)膜炎)、以及變化病因的瘙癢癥。
然而，H1受體拮抗物作為治療劑在治療其中組胺是重要調(diào)節(jié)劑的疾病中具有某些缺陷。首先，它們的效應(yīng)通常僅調(diào)節(jié)并減少了僅40%至50%的變應(yīng)性癥狀。特別地，H1受體拮抗物，特別是全身性藥劑，在緩解鼻塞中具有很小的作用至沒(méi)有作用。在變應(yīng)性哮喘中，盡管組胺水平在呼吸道和在血漿中迅速增加(與疾病的嚴(yán)重性有關(guān))這一事實(shí)，H1受體拮抗物作為治療策略在很大程度上已經(jīng)失敗，雖然與攻擊階段不同，在引發(fā)階段期間施用觀(guān)察到一定作用(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。此夕卜，盡管較好地證實(shí)H1受體拮抗物針對(duì)急性蕁麻疹中的瘙癢癥、與蕁麻疹和昆蟲(chóng)叮咬相關(guān)的瘙癢癥和慢性自發(fā)性蕁麻疹中的瘙癢癥的功效，H1R拮抗物在治療特應(yīng)性皮炎相關(guān)的瘙癢癥中幾乎無(wú)效，僅有適度的功效源自某些第一代化合物，可能是它們鎮(zhèn)靜特性的結(jié)果(Siarpe， G. R. &Shuster，S. Br. I Dermatol. 1993,129 :575-9)。最后，除其它副作用外，跨血腦屏障的 H1R拮抗物引起的鎮(zhèn)靜限制許多H1R拮抗物在疾病中的應(yīng)用，否則它們對(duì)所述疾病將是有效的。這些缺陷使得H1R拮抗物應(yīng)該用其它藥劑代替或補(bǔ)充。
結(jié)果，注意力集中于最近開(kāi)發(fā)的H4受體作為治療靶。假定H4R能夠調(diào)節(jié)嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、樹(shù)突細(xì)胞和T細(xì)胞的細(xì)胞功能(MJhang等人，Pharmacol Ther 2007)，自然地推測(cè)H4R可能涉及各種炎性疾病，且H4R拮抗物可能具有治療潛力(Jutel等人，2006)。事實(shí)上，體外和體內(nèi)證據(jù)都已證明H4R拮抗物作為抗炎劑在炎性腸病(IBD)中的應(yīng)用(Sander LE等人，Gut 2006 ；55 =498-504)。扎受體拮抗物在體外和體內(nèi)抑制組胺誘導(dǎo)的肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞的遷移這一發(fā)現(xiàn)，提高了這類(lèi)化學(xué)物降低重復(fù)暴露于抗原時(shí)產(chǎn)生的變應(yīng)性過(guò)度響應(yīng)的可能性，所述肥大細(xì)胞和嗜酸性粒細(xì)胞都是變應(yīng)性響應(yīng)中的重要效應(yīng)細(xì)胞，所述變應(yīng)性過(guò)度響應(yīng)的特征是鼻黏膜和支氣管黏膜中肥大細(xì)胞和其它炎性細(xì)胞的數(shù)量的增加(Fung-Leung WP 等人，Curr Opin Inves Drugs, 2004 5:11 1174-1182)。與 H1R 拮抗物中的一些不同，在哮喘的小鼠模型的過(guò)敏原攻擊階段期間提供的H4R拮抗物與致敏期間提供的拮抗物等效(Thurmond RL 等人，Nat Rev Drug Discov，2008，7 :41-53)。在兩個(gè)最近的小鼠研究中，已顯示選擇性的H4R激動(dòng)劑誘導(dǎo)癢，而這些響應(yīng)以及組胺的響應(yīng)通過(guò)用H4R 拮抗物預(yù)處理來(lái)阻斷。相似地，組胺或H4受體激動(dòng)劑誘導(dǎo)的癢在H4受體缺陷動(dòng)物中顯著減弱(Dunford, P. J.等人，J. Allergy Clin. Immunol，2007，119 :176-183)。鼻組織中存在 H4R 首先由 Nakaya 等人發(fā)現(xiàn)(Nakaya, M.等人，Ann Otol Rhinol Laryngol，2004，113 552-557)。此外，最新發(fā)現(xiàn)顯示從慢性鼻竇炎(鼻和鼻腔的感染)的患者中獲取的人鼻息肉組織的H4R的水平，當(dāng)與正常的鼻黏膜對(duì)比時(shí)，具有顯著增加。J0kilti等人建議，施用H4R 拮抗物可能是治療鼻息肉和慢性鼻竇炎的新途徑。施用H4R拮抗物可能防止嗜酸性粒細(xì)胞由于損傷的細(xì)胞趨化作用而向息肉組織的積累(Jokuti,A.等人，Cell Biol Int, 2007, 31 1367)。盡管對(duì)于H4R在鼻炎中的作用的科學(xué)數(shù)據(jù)是有限的，但目前，其為唯一的適應(yīng)癥，對(duì)該適應(yīng)癥而言，已報(bào)道H4R逆激動(dòng)劑(CZC-13788)正在臨床前開(kāi)發(fā)(Hale，R. Α.等人，Drug News Perspect，2007，20 :593-600)。
當(dāng)前的研究工作包括對(duì)H4R選擇劑和針對(duì)雙H1RziH4R藥劑的可選途徑的關(guān)注。 Johnson&Johnson已經(jīng)開(kāi)發(fā)了良好表征的H4R拮抗物，JNJ-7777120,其選擇性超過(guò)H1, H2 和H3受體1000倍，并且對(duì)人和幾種非人物種等效。示例性H1RM4R雙藥劑將在本文公開(kāi)的時(shí)候而公開(kāi)，且H1R與H4R拮抗作用的理想比例是討論的新課題。然而，經(jīng)單一藥劑的雙活性概念是有良好先例的，且多活性配體的設(shè)計(jì)是藥物開(kāi)發(fā)中的當(dāng)前課題(Morphy R 和 Rankovic Z, J Med Chem. 2005 ；48 (21) :6523-43)。其他報(bào)道已經(jīng)顯示 H4R 拮抗物或潛在地H1RM4R雙拮抗物在治療以下病癥中的潛力代謝病癥，諸如肥胖(Jorgensen E 等人，Neuroendocrinology. 2007 ；86(3) :210-4)；血管或心血管疾病，諸如動(dòng)脈粥樣硬化(Tanihide A 等人，TCM2006 16 (8) :280-4)；炎癥和疼痛(Coruzzi G 等人，Eur J Pharmacol. 2007 年 1 月 1 日；563 (1-3) 240-4)；類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(Grzybowska-Kowalczyk A 等人，Inflamm Res. 2007 Apr ；56增刊1 :S59_60)和其它炎性和自身免疫疾病，包括全身性紅斑 良疫(Zhang Μ, Thurmond RL 禾口 Dunford PJ Pharmacology&Therapeutics. 2007)。 i青楚的是本領(lǐng)域仍然存在對(duì)改善的和變化的用于治療疾病的抗組胺的需要，且具有H4R和/ 或H1RM4R拮抗物活性的那種化合物可滿(mǎn)足這一需要。
已報(bào)道，組胺牽涉變應(yīng)性鼻炎，通過(guò)作用于三個(gè)HR亞型=H1K H3R和H4R。多年來(lái)， H1R拮抗物(抗組胺)的傳統(tǒng)應(yīng)用已經(jīng)治療變應(yīng)性鼻炎。H1R拮抗物緩解水腫和血管收縮(兩者都是該疾病的重要癥狀)，但這些藥物不影響根本的炎性反應(yīng)。發(fā)現(xiàn)H3R和H4R亞型后，H1R 拮抗物在鼻炎中的傳統(tǒng)作用被重新評(píng)估。已顯示H3R激動(dòng)劑(R)-a-甲基組胺( 可誘導(dǎo)鼻血管的擴(kuò)張，且這種效應(yīng)可由H3R拮抗物/H4R激動(dòng)劑clobenpropit抵消(Taylor-Clark， Τ.等人，Pulm Pharm Ther，2008，21 :455-460)。盡管不能排除H4R的作用，但在鼻消減充血中這種H3R拮抗物介導(dǎo)的機(jī)制已經(jīng)必然地引起輝瑞公司的科學(xué)家的關(guān)注。最近，測(cè)試H3R 拮抗物(PF-036M746，結(jié)構(gòu)未公開(kāi))作為季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎患者的新型鼻解充血藥的II期臨床試驗(yàn)啟動(dòng)了患者征募。GSK正在考察一種雙靶方法，其正在征募患者以在I期臨床試驗(yàn)中測(cè)試用于季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的全身性H1M3拮抗物(GSK835726，結(jié)構(gòu)未公開(kāi))。最近已經(jīng)完成用于鼻內(nèi)施用以治療鼻炎的另一種H1M3拮抗物(GSK1004723，結(jié)構(gòu)未公開(kāi))的第二個(gè) I期試驗(yàn)。用這些化合物，使傳統(tǒng)H1R拮抗物的作用模式與由H3R阻斷增加的鼻消減充血的潛在臨床受益組合。在khering-Plough進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)證明H1R和H3R的體內(nèi)協(xié)同作用。鑒于H4R在變應(yīng)性鼻炎中的作用，還可考慮其它潛在的治療模式，諸如在同一分子中組合氏/扎、H3/H4或甚至H1Al3Al4拮抗物/逆激動(dòng)劑活性的方法正在由GSK考察，其正在征募患者以在I期臨床試驗(yàn)中測(cè)試用于季節(jié)性變應(yīng)性鼻炎的全身性&/氏拮抗物(GSK8357^5，結(jié)構(gòu)未公開(kāi))。最近已經(jīng)完成用于鼻內(nèi)施用以治療鼻炎的另一種H1M3拮抗物(GSK1004723， 結(jié)構(gòu)未公開(kāi))的第二個(gè)I期試驗(yàn)。用這些化合物，使傳統(tǒng)H1R拮抗物的作用模式與由H3R阻斷增加的鼻消減充血的潛在臨床受益組合。在khering-Plough進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，已經(jīng)證明 H1R 和 H3R 的體內(nèi)協(xié)同作用(McLeod，R.等人，Am J Rhinol, 1999, 3 =391-399) 鑒于 H4R 在變應(yīng)性鼻炎中的作用，還可考慮其它潛在的治療模式，諸如在同一分子中組合H1A^H3M4 或甚至是H1M3Al4拮抗物/逆激動(dòng)劑活性。

發(fā)明內(nèi)容
已經(jīng)開(kāi)發(fā)了新型化合物和藥物組合物，連同合成和使用該化合物的方法，包括通過(guò)施用該化合物治療患者的組胺受體介導(dǎo)的疾病的方法，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)所述新型化合物和藥物組合物中的一些抑制組胺1型受體(H1R)和/或組胺4型受體(H4R)。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，化合物具有結(jié)構(gòu)式I或其鹽
權(quán)利要求
1. 一種治療H1R和/或H4R介導(dǎo)的疾病的方法，包括施用治療有效量的結(jié)構(gòu)式I的化合物或其鹽
其中虛線(xiàn)表示鍵可以存在或不存在； X1和X3獨(dú)立地選自由[C (R2) (R3)]和NR4組成的組； X2選自由[C (R5) (R6) ]、NR7, 0和S組成的組； X4選自由[C (R8) (R9) ]、NR10, 0和S組成的組； X5選自由[C (R11) (R12) ]、NR13> 0和S組成的組； X6選自由[C (R14) (R15) ]、NR16, 0和S組成的組； X7選自由[C(R17) (R18) ]、NR19, 0、S和鍵組成的組； &選自由C和N組成的組； X1至\ 一起形成完全芳族的雙環(huán)系統(tǒng)；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；W選自由以下組成的組0、S、S(O)2, NR38 > NR39S (O2)、C(O)、C (S)、C (0)0、C(O)NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組氫、芳基、烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R1至R42各自獨(dú)立地選自由以下組成的組不存在、氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；且R1和K。，或隊(duì)和&2，或Ii22和R38，或隊(duì)和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式II或其鹽
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Y選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；W 選自由以下組成的組0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、酰基和環(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；且R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基；且條件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氫，且η是0，則Z不是芳基或雜芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氫， 且R1和R38連接到一起形成哌嗪環(huán)，則Z不是苯基或甲基。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中Y選自由鍵、NRJC (R2tl) (R21)Jn^P NR1 [C (R22) (R23) ] n_W_ [C (R24) (R25)]Ji成的組；且 W 是 NR3815
4.如權(quán)利要求3所述的方法，其中R11和R14各自獨(dú)立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
5.如權(quán)利要求4所述的方法，其中 R11是氫；且R14是甲基。
6.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有選自由結(jié)構(gòu)式III和結(jié)構(gòu)式IV組成的組的結(jié)構(gòu)式或其鹽
其中A1和A2各自獨(dú)立地選自由鍵、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-組成的組；X1選自由[C(R2)]和N組成的組；R2^R14和R43至R46各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；且R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代。
7.如權(quán)利要求6所述的方法，其中A1和A2各自獨(dú)立地選自由-CH2-和-CH2CH2-組成的組；R11和R14獨(dú)立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組；且R43至R46各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基和巰基。
8.如權(quán)利要求7所述的方法，其中A1 禾口 A2 是-CH2-；R11 是 S ；R14是甲基；R43和R46是氫；且R44和R45各自獨(dú)立地選自由氫、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素和低級(jí)鹵代烷基組成的組。
9.如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式III ；R44是S ；且R45是鹵素。
10.如權(quán)利要求9所述的方法，其中R45是氯。
11.如權(quán)利要求8所述的方法，其中 所述化合物具有結(jié)構(gòu)式IV ；R44和R45之一是氫；且 R44和R45的另一個(gè)是鹵素。
12.如權(quán)利要求11所述的方法，其中R45是氯。
13.如權(quán)利要求2所述的方法，其中 Y 是 NR1 [C(Kci) (R21)Jn;η是從2至3的整數(shù)；
R1^R20和R21各自獨(dú)立地選自由氫和任選取代的低級(jí)烷基組成的組；且R47至I^51各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；且任何兩個(gè)相鄰的R47、R48、R49> R50或R51可連接到一起形成5-、6_或7-元環(huán)烷基或雜環(huán)焼基。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中η是2 ；且R1、R20和R21各自獨(dú)立地選自由氫和甲基組成的組。
15.如權(quán)利要求14所述的方法，其中R11和R14各自獨(dú)立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組；且R47至I^51各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、 氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基和巰基。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中R1、R11、R20和&各自是氫；且R14是甲基。
17.如權(quán)利要求16所述的方法，其中R47至Ii51各自獨(dú)立地選自由氫、鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基組成的組。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中R47、R48、R50 禾口 R51 是fi ；且R49選自由氫、鹵素、甲基和甲氧基組成的組。
19.如權(quán)利要求18所述的方法，其中R49是氯。
20.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式V或其鹽
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Z是5-至7-元飽和環(huán)烷基，其可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組低級(jí)烷基、低級(jí)烷酰基、低級(jí)雜烷基、低級(jí)鹵代烷基、低級(jí)全鹵代烷基、低級(jí)全鹵代烷氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)商代烷氧基、低級(jí)烷氧基烷基、氧代、低級(jí)酰氧基、羧基、低級(jí)羧基酯、低級(jí)甲酰氨基、氰基、氫、商素、羥基、氨基、低級(jí)烷基氨基、酰氨基、硫醇、低級(jí)烷基硫、低級(jí)鹵代烷基硫和低級(jí)全鹵代烷基硫；R1^ R2和R14各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；且R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中R1是氫；且R11和R14獨(dú)立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
22.如權(quán)利要求21所述的方法，其中Z是環(huán)己基，其可任選地用一個(gè)或多個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；⒌图?jí)雜烷基、低級(jí)烷氧基、氧代、低級(jí)酰氧基、羧基、低級(jí)羧基酯和低級(jí)烷基氨基。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中Z是環(huán)己基，其可任選地用選自由低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基組成的組的取代基在4位取代；R11是氫；且R14是甲基。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中Z是4-烷基環(huán)己基。
25.如權(quán)利要求M所述的方法，其中Z是4-甲基環(huán)己基。
26.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式VI或其鹽
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Z選自由以下組成的組氫、芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、酰基和環(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R2、R14和R34各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；且R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基。
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中&是N;且R11和R14各自獨(dú)立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
28.如權(quán)利要求27所述的方法，其中R11是氫；且R14是甲基。
29.如權(quán)利要求觀(guān)所述的方法，其中Z選自由烷氧基羰基和酰基組成的組；且R34是低級(jí)烷基。
30.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述化合物選自由以下組成的組實(shí)施例1-14、 16-87、89-111、113-125、127、129-141、143-290、293、295-304、306-313 和 316-318。
31.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述治療是全身性的。
32.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述施用是局部的。
33.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述疾病選自由炎性疾病、自身免疫疾病、變應(yīng)性病癥和眼病組成的組。
34.如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述疾病選自由以下組成的組瘙癢癥、濕疹、哮喘、鼻炎、干眼、眼部炎癥、變應(yīng)性結(jié)膜炎、春季結(jié)膜炎、春季角結(jié)膜炎和巨乳頭性結(jié)膜炎。
35.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述局部施用是施用至皮膚。
36.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述局部施用是施用至眼。
37.如權(quán)利要求32所述的方法，其中所述局部施用是鼻內(nèi)的或通過(guò)吸入。
38.一種抑制H1R和/或H4R的方法，包括用結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽接觸H1R和/或
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；W 選自由以下組成的組0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、酰基和環(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基； 且條件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氫，且η是0，則Z不是芳基或雜芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氫， 且R1和R38連接到一起形成哌嗪環(huán)，則Z不是苯基或甲基。
39. 一種治療由白內(nèi)障手術(shù)引起的疼痛或炎癥的方法，包括向需要這種治療的患者遞送治療有效量的結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；W 選自由以下組成的組0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、?；铜h(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；且 R1和K。，或隊(duì)和&2，或Ii22和R38，或隊(duì)和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基。
40. 一種治療H4R-介導(dǎo)的疾病的方法，包括施用 a.治療有效量的結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽，
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；W選自由以下組成的組0、S、S(O)2, NR38 > NR39S (O2)、C(O)、C (S)、C (0)0、C(O)NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、?；铜h(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基； 且條件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氫，且η是0，則Z不是芳基或雜芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氫， 且R1和R38連接到一起形成哌嗪環(huán)，則Z不是苯基或甲基；和 b.另一種治療劑。
41. 一種實(shí)現(xiàn)對(duì)患者的效應(yīng)的方法，其中所述效應(yīng)選自由以下組成的組肥大細(xì)胞數(shù)量的減少，任選至鼻粘膜、眼或傷口部位的嗜酸性粒細(xì)胞遷移的抑制，炎性標(biāo)記的減少，炎性細(xì)胞因子的減少，搔抓的減少，流淚或眼紅的緩解，和眼痛的減弱，所述方法包括向患者施用治療有效量的結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽
其中X1選自由[C(R2)]和N組成的組；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；W 選自由以下組成的組0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、酰基和環(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；且R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基；且條件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氫，且η是0，則Z不是芳基或雜芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氫， 且R1和R38連接到一起形成哌嗪環(huán)，則Z不是苯基或甲基。
42. 一種結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽，其用于制備預(yù)防或治療通過(guò)抑制H1R和/或H4R而緩解的疾病或疾患的藥物
其中X1選自由[C(R2)]和N組成的組；Y 選自由以下組成的組鍵、NR1 [C (R20) (R21) ]n、NR1 [C (R22) (R23) ]n-ff- [C (R24) (R25) ]m、 S-[C (R26) (R27)Jn-W-[C (R28) (R29) ]m、OtC(R30) (R31) ]n> [C(R32) (R33) ]n_W-[C (R34) (R35)Iffl 和 [C(R36) (R37)In;η和m各自獨(dú)立地是0至3的整數(shù)；W 選自由以下組成的組0、S、S (0) 2、NR38> NR39S (O2)、C (0)、C (S)、C (0) 0、C (0) NR40, NR41C (0)和 NR42C (0) 0 ；Z選自由以下組成的組芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、?；铜h(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R1、&、R14和R2tl至R42各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、 鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、 環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；⒒酋０泛屯榛鶃喕酋０被?，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氧、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基；R1和R20,或R1和R22,或R22和R38，或R1和R38可連接到一起形成雜環(huán)烷基； 且條件是；如果Y是NR1 [C (R20) (R21)Jn, R1是氫，且η是0，則Z不是芳基或雜芳基；且如果 Y 是 NR1 [C (R22) (R23) In-W-[C (R24) (R25)Jm, η 是 2，m 是 0，W 是 NR38, R22 和 R23 是氫， 且R1和R38連接到一起形成哌嗪環(huán)，則Z不是苯基或甲基。
43. 一種具有選自由結(jié)構(gòu)式III和結(jié)構(gòu)式IV組成的組的結(jié)構(gòu)式的化合物或其鹽
其中A1和A2各自獨(dú)立地選自由鍵、-CH2-、-CH2CH2-和-CH2CH2CH2-組成的組； X1選自由[C(R2)]和N組成的組；&選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、商素、商代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、幾基、 ?；?、羥基、氰基、硝基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R14選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、 酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R43和R46各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、C2-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺酰基、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R44和R45各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、C2-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；且條件是；如果所述化合物具有結(jié)構(gòu)式III，A1是-CH2-, R11是氫或甲基，且R14是氫、甲基或異丙基，則R43至R46中的至少一個(gè)不是氫。
44.如權(quán)利要求43所述的化合物，其中A1和A2各自獨(dú)立地選自由-CH2-和-CH2CH2-組成的組；R11和R14各自獨(dú)立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組；且R43至R46各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、C2-C6烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基和巰基。
45.如權(quán)利要求44所述的化合物，其中 A1 禾口 A2 是-CH2-；R11 是 S ；R14是甲基；R43和R46是氫；且R44和R45各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氧、低級(jí)烷基、低級(jí)烷氧基、鹵素和低級(jí)鹵代焼基。
46.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中 所述化合物具有結(jié)構(gòu)式III ；R44是S ；且R45是鹵素。
47.如權(quán)利要求46所述的化合物，其中R45是氯。
48.如權(quán)利要求45所述的化合物，其中 所述化合物具有結(jié)構(gòu)式IV ；R44和R45之一是氫；且 R44和R45的另一個(gè)是鹵素。
49.如權(quán)利要求48所述的化合物，其中R45是氯。
50.一種結(jié)構(gòu)式II的化合物或其鹽
其中X1選自由[C(R2)]和N組成的組； Y 是 NR1 [C(Kci) (R21)Jn;η是從2至3的整數(shù)；
R1^R20和R21各自獨(dú)立地選自由氫和低級(jí)烷基組成的組； R11和R14獨(dú)立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組；R2> R47至I^51各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；任何兩個(gè)相鄰的&7、R48、R49> R50或R51可連接到一起形成5-、6-或7-元環(huán)烷基或雜環(huán)燒基；條件是；如果X1是[C(R2) ], R1^ R2> R20和R21是氫，R11是乙基且R14是氫，則R47至R51中至少一個(gè)不是氫；如果\是N，則R2tl和R21中至少一個(gè)是低級(jí)烷基；且如果 X1 是 N，Rn、R14 和 R47 至 R51 是氫，則 Y 不是-CH2C (CH3) 2_。
51.如權(quán)利要求50所述的化合物，其中η是2 ；且R1^R20和R21各自獨(dú)立地選自由氫和甲基組成的組。
52.如權(quán)利要求51所述的化合物，其中R47至R51各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、 烷基、雜烷基、烷氧基、商素、商代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基和巰基。
53.如權(quán)利要求52所述的化合物，其中 R1和R11各自是氫；且R14是甲基。
54.如權(quán)利要求53所述的化合物，其中R47至Ii51各自獨(dú)立地選自由氫、鹵素、低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基組成的組。
55.如權(quán)利要求M所述的化合物，其中 R47、R48、R50 禾口 R51 τ^(guān)Μ, ； R49選自由氫、鹵素、甲基和甲氧基組成的組。
56.如權(quán)利要求55所述的化合物，其中R49是氯。
57.一種結(jié)構(gòu)式V的化合物或其鹽
其中X1選自由[C(R2)I和N組成的組；Z是5-至7-元飽和環(huán)烷基，其用至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)雜烷基、低級(jí)商代烷基、低級(jí)全商代烷基、低級(jí)全商代烷氧基、低級(jí)烷氧基、低級(jí)商代烷氧基、低級(jí)烷氧基烷基、氧代、低級(jí)酰氧基、低級(jí)羧基酯、低級(jí)甲酰氨基、氰基、氫、鹵素、羥基、硫醇、低級(jí)烷基硫、低級(jí)鹵代烷基硫和低級(jí)全鹵代烷基硫氓和&各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；?、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；屯榛鶃喕酋０被鼈冎腥魏我粋€(gè)可以任選地被取代；R11和R14獨(dú)立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組； 條件是；如果R11是甲基且R14是氫，則Z不是2，3- 二甲基環(huán)己基；如果R11和R14都是氫，如果R11和R14都是甲基，或如果R11是乙基且R14是氫，則Z不是 4-羥基環(huán)己基；如果R11和R14都是氫，或如果R11和R14都是甲基，則Z不是2-甲基環(huán)己基； 如果R11和R14都是氫，或如果R11和R14都是甲基，則Z不是3-甲基環(huán)己基；且如果R11和R14都是氫，或如果R11和R14都是甲基，則Z不是4-甲基環(huán)己基。
58.如權(quán)利要求57所述的化合物，其中 &是N;且R1 是S。
59.如權(quán)利要求58所述的化合物，其中Z是環(huán)己基，其可任選地用至少一個(gè)取代基取代，所述取代基選自由以下組成的組低級(jí)烷基、低級(jí)烷?；?、低級(jí)雜烷基、低級(jí)烷氧基、氧代、低級(jí)酰氧基、羧基、低級(jí)羧基酯和低級(jí)烷基氨基。
60.如權(quán)利要求59所述的化合物，其中Z是環(huán)己基，其用選自由低級(jí)烷基和低級(jí)烷氧基組成的組的取代基在4位上取代； R11是氫；且 R14是甲基。
61.如權(quán)利要求60所述的化合物，其中Z是4-烷基環(huán)己基。
62.如權(quán)利要求61所述的化合物，其中Z是4-甲基環(huán)己基。
63.一種結(jié)構(gòu)式VI的化合物或其鹽
其中X1選自由[C(R2)]和N組成的組；Z選自由以下組成的組氫、芳基、烷基、雜環(huán)烷基、烷氧基羰基、?；铜h(huán)烷基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R2、R14和R34各自獨(dú)立地選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、酰基、羥基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；R11選自由以下組成的組氫、烷基、雜烷基、烷氧基、鹵素、鹵代烷基、氨基、氨基烷基、酰氨基、羧基、?；⒘u基、氰基、硝基、芳基、芳基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基烷基、雜芳基、雜芳基烷基、巰基、烷基磺?；?、 磺酰胺和烷基亞磺酰氨基，它們中任何一個(gè)可以任選地被取代；且R11和R14可連接到一起形成部分飽和的環(huán)烷基。
64.如權(quán)利要求63所述的化合物，其中&是N;且R11和R14各自獨(dú)立地選自由氫和C1-C3烷基組成的組。
65.如權(quán)利要求64所述的化合物，其中R11是氫；且R14是甲基。
66.如權(quán)利要求65所述的化合物，其中Z選自由烷氧基羰基和?；M成的組；且R34是低級(jí)烷基。
67.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求43所述的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體。
68.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求43中選擇的化合物；KH1R拮抗物；和c. 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
69.如權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述H1R拮抗物選自由以下組成的組阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定和曲普利啶。
70.一種藥物組合物，其包括a.在權(quán)利要求43中選擇的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
71.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求43中選擇的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
72.權(quán)利要求43所述的化合物用作藥物。
73.一種藥物組合物，包括權(quán)利要求50所述的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體。
74.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求50中選擇的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
75.如權(quán)利要求74所述的藥物組合物，其中所述H1R拮抗物選自由以下組成的組阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定和曲普利啶。
76.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求50中選擇的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
77.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求50中選擇的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
78.權(quán)利要求50所述的化合物用作藥物。
79.—種藥物組合物，包括權(quán)利要求57所述的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體。
80.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求57中選擇的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
81.如權(quán)利要求80所述的藥物組合物，其中所述H1R拮抗物選自由以下組成的組阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定和曲普利啶。
82.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求57中選擇的化合物；b.H3R拮抗物；和c. 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
83.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求57中選擇的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
84.權(quán)利要求57所述的化合物用作藥物。
85.—種藥物組合物，包括權(quán)利要求63所述的化合物連同藥學(xué)上可接受的載體。
86.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求63中選擇的化合物； KH1R拮抗物；和c. 一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
87.如權(quán)利要求68所述的藥物組合物，其中所述H1R拮抗物選自由以下組成的組阿伐斯汀、阿卡他定、安他唑啉、氮卓斯汀、溴馬嗪、溴苯那敏、西替利嗪、氯苯那敏、氯馬斯汀、地氯雷他定、苯海拉明、二苯拉林、依巴斯汀、依美斯汀、依匹斯汀、非索芬那定、羥嗪、酮替芬、 左卡巴斯汀、左西替利嗪、氯雷他定、甲地嗪、咪唑斯汀、異丙嗪、奧洛他定和曲普利啶。
88.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求63中選擇的化合物；b.H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
89.一種藥物組合物，包括a.在權(quán)利要求63中選擇的化合物；b.H1R拮抗物和H3R拮抗物；和c.一種或多種藥學(xué)上可接受的載體或佐劑。
90.權(quán)利要求63所述的化合物，其用作藥物。
全文摘要
本發(fā)明涉及可用作治療或預(yù)防炎性疾病、自身免疫疾病、過(guò)敏性疾病和眼病的H1R和/或H4R抑制劑的化合物和方法。
文檔編號(hào)A61P37/08GK102186479SQ200980139627
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月10日
發(fā)明者A·J·博爾夏特, C·博勒加德, R·L·戴維斯, D·A·加馬什, J·M·揚(yáng)尼 申請(qǐng)人:凱利普西斯公司, 愛(ài)爾康研究有限公司