專利名稱：相轉(zhuǎn)化聚合物微針的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種聚合物微針貼片，克服現(xiàn)有微針系統(tǒng)的不足并使之應(yīng)用于藥物的透皮輸送以及其他用途。這種聚合物微針陣列，在干燥狀態(tài)下具有足夠的硬度穿透表皮，在吸收體液后可以轉(zhuǎn)變成水凝膠態(tài)。這種給藥系統(tǒng)能提供足夠的表皮滲透性，可以實(shí)現(xiàn)親水性大分子如蛋白、多肽、DNA、RNA及其他藥物的透皮控釋。
背景技術(shù)：
蛋白、多肽類藥物的非注射給藥是藥劑學(xué)研究的由來(lái)已久的夙愿。以糖尿病為例， 從1921年開(kāi)始科學(xué)家就著手研究胰島素非注射給藥途徑以避免長(zhǎng)期的頻繁注射。從那時(shí)開(kāi)始就出現(xiàn)很多非注射給藥方式，如輝瑞公司研究的吸入劑，上市后不久就宣告退出，還有葛蘭素史克近期研究的口服胰島素，也以失敗告終。這也說(shuō)明了蛋白、多肽類親水性物質(zhì)通過(guò)生物膜屏障輸送到體內(nèi)的任務(wù)十分艱巨。微加工技術(shù)的出現(xiàn)促進(jìn)了微米級(jí)別的針陣列的制備及發(fā)展。微針陣列很有希望解決透皮輸送大分子物質(zhì)的難題，由于它只刺穿皮膚角質(zhì)層而不傷及神經(jīng)，所以不會(huì)引起疼痛和皮膚損傷。理論上來(lái)講，這種空心微針陣列可以形成藥物儲(chǔ)庫(kù)，刺透角質(zhì)層后可以完成生物大分子透皮輸送。但實(shí)際生產(chǎn)中，微加工技術(shù)的成本太過(guò)于昂貴；對(duì)于緩控釋藥物來(lái)說(shuō)，金屬微針長(zhǎng)時(shí)間埋藏在皮膚中容易導(dǎo)致皮膚過(guò)敏，而且如果金屬微針斷裂殘留在皮膚中，將會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的皮膚隱患；對(duì)藥物來(lái)說(shuō)，微針中的蛋白類藥物在體溫和體液溶解狀態(tài)下，很容易變性失活。為了降低成本和簡(jiǎn)化微針制備過(guò)程，金屬、單晶硅、聚合物、糖類都被用來(lái)制作微針，用以輸送藥物。有些金屬微針給藥方式是先刺破皮膚然后在刺穿部位涂布藥液，但這種方法的缺點(diǎn)是很難控制給藥劑量，而且皮膚在刺破之后很快愈合，使得藥物很難擴(kuò)散進(jìn)入體內(nèi)。文獻(xiàn)報(bào)道的聚合物微針的材料包括PLA、PGA、PLGA、纖維素、淀粉、麥芽糖、交聯(lián) PVP等生物兼容聚合物。這些材料制備的微針系統(tǒng)一個(gè)共同的缺點(diǎn)就是不能達(dá)到控釋。PLA、 PGA、PLGA微針有些也是先刺穿皮膚后涂布藥液的給藥方式，仍然存在皮膚孔洞很快合攏藥物難以進(jìn)入體內(nèi)的問(wèn)題；另一些是做成微針的基質(zhì)載藥，通過(guò)微針針體在皮下的生物降解來(lái)釋放藥物，但由于PLA、PGA、PLGA降解速度過(guò)慢而不能達(dá)到治療要求。另外，把藥物裝載在疏水性的聚合物材料中很容易使大分子藥物變性，而且，當(dāng)微針針體部分降解后背部的骨架中的藥物無(wú)法釋放出來(lái)。纖維素、淀粉、麥芽糖、交聯(lián)PVP制備的微針，針體是水溶性的，接觸體液后藥物可
4以隨著針體的溶解隨之進(jìn)入體內(nèi)。對(duì)于確定劑量的尚可，而對(duì)于緩控釋來(lái)說(shuō)，由于針體部分溶解后皮膚孔洞關(guān)閉，背襯層藥物無(wú)法繼續(xù)釋放，這種微針系統(tǒng)無(wú)法滿足要求。發(fā)明概述本發(fā)明的微針系統(tǒng)是由親水性的聚合物材料制備而成，在干燥情況下呈玻璃態(tài)， 具有足夠的硬度扎破表皮，當(dāng)刺穿表皮后，吸收體液發(fā)生相轉(zhuǎn)化呈水凝膠態(tài)。這種透皮貼片包括微針陣列針體和以及支撐陣列的背襯層(整片為骨架型整體)，針體和背襯層都可作為藥物儲(chǔ)庫(kù)，或選擇性裝載在針體部分。圖1.揭示了相轉(zhuǎn)化微針系統(tǒng)的作用機(jī)理。玻璃態(tài)的微針刺穿表皮后吸收體液轉(zhuǎn)化成凝膠態(tài)，擴(kuò)散通道打開(kāi)(形成)從而使里面的蛋白、多肽、基因、或其他水溶性藥物擴(kuò)散出來(lái)。本發(fā)明微針系統(tǒng)和多糖的微針不同之處在于，微針進(jìn)入皮膚后不會(huì)溶解消失，而是保留在皮膚中支撐擴(kuò)散通道，而多糖微針會(huì)溶解消失。這種微針系統(tǒng)通過(guò)3個(gè)因素來(lái)實(shí)現(xiàn)控釋聚合物相轉(zhuǎn)化、藥物擴(kuò)散、制備過(guò)程。除了相轉(zhuǎn)化之外，本發(fā)明另一個(gè)優(yōu)點(diǎn)是其簡(jiǎn)單而多功能的制備過(guò)程。通過(guò)簡(jiǎn)單直接的方法將載藥凝膠溶液澆注在模具上，干燥后自模具揭下即制成微針片；而通過(guò)程序澆注法(即用不同藥物濃度的凝膠溶液分層澆注)制備的微針片可以做出符合生理特征治療需求的釋放曲線。圖2.描述的就是程序澆注法制備過(guò)程。例如，將一載藥的聚合物溶液澆注到帶有微孔陣列的模具上形成微針層。然后將一空白聚合物溶液(或含低濃度藥物的聚合物溶液)澆注在第一層之上，如此重復(fù)幾次，即可得到脈沖式給藥微針片。其中，藥物峰的高度可由藥物溶液中藥物濃度決定，藥物峰的寬度可由載藥層的厚度決定，而兩藥物峰之間的距離可由空白層的厚度決定。對(duì)于零級(jí)釋放的情況，可通過(guò)調(diào)整處方逐步澆注來(lái)實(shí)現(xiàn)。程序澆注技術(shù)也可以讓我們實(shí)現(xiàn)軟膜硬針的制備。通過(guò)程序澆注不同聚合物制備的軟膜硬針微針片可以緊密貼合人類臉部輪廓，從而可以用于臉部護(hù)理。


圖1.相轉(zhuǎn)化微針系統(tǒng)的作用機(jī)理圖2.程序澆注法制備微針片圖3.使用石膏模具制備的PVA和葡聚糖混合溶液微針片圖4.被微針刺穿后染色的豬皮圖5.經(jīng)過(guò)反復(fù)凍融處理的胰島素微針片(PVA/dextran = 80/20)累積釋藥曲線圖6.四次凍融處理的不同PVA/dextran配比制備的胰島素微針體外累計(jì)釋藥曲線圖7.程序澆注法制備的三層脈沖式(載藥層-空白層-載藥層)胰島素微針的累積釋藥曲線圖8.程序澆注法制備的三層脈沖式(載藥層-空白層-載藥層)胰島素微針的瞬時(shí)釋藥曲線發(fā)明詳述聚合物材料的選擇選擇聚合物是制備微針的第一步，所選的聚合物制備前必須是水溶性的，以便藥物能夠溶解在其中并澆注在模具上。同時(shí)，所選材料在制備成微針后不能溶解，因?yàn)槲⑨槾檀┍砥ず箜毐３轴樞涡螒B(tài)來(lái)支撐藥物擴(kuò)散孔道。當(dāng)然，這些材料制備的微針在干燥狀態(tài)下必須有足夠的硬度和強(qiáng)度來(lái)刺穿表皮，且在吸收體液后能夠溶脹來(lái)打開(kāi)擴(kuò)散通道。滿足以上條件的材料必須是親水性的和水溶性的，但形成網(wǎng)狀凝膠后不能溶于水。形成網(wǎng)狀交聯(lián)凝膠有兩種方法物理交聯(lián)法和化學(xué)交聯(lián)法。對(duì)于化學(xué)交聯(lián)，一個(gè)可行的方法是，將多糖溶液澆注到模具后，添加交聯(lián)劑使之發(fā)生化學(xué)反應(yīng)相互交聯(lián)形成改性多糖。 對(duì)于物理交聯(lián)，有兩種機(jī)理離子交聯(lián)和微晶構(gòu)建。離子交聯(lián)是使多糖帶電然后和多價(jià)反離子溶液作用。微晶構(gòu)建是使水溶性聚合物形成微晶體。用于制備微針片的聚合物材料在藥劑領(lǐng)域已經(jīng)應(yīng)用多年并被證明具有較好的皮膚兼容性。本發(fā)明中使用的就是很好的例子。PVA在熱水中溶解，經(jīng)過(guò)冷凍-解凍后在水溶液中形成凝膠。冷凍-解凍循環(huán)次數(shù)越多，形成的微晶體也就越多。相轉(zhuǎn)化微針的另一個(gè)要求是硬度。PVA雖然具有一定的硬度，但純的PVA沒(méi)有足夠的硬度刺穿表皮，在環(huán)境溫度超過(guò)25°C條件下PVA即可轉(zhuǎn)化成塑性。這個(gè)問(wèn)題可以通過(guò)加入多糖解決。例如葡聚糖、海藻酸鹽、透明質(zhì)酸、殼聚糖或纖維素。然而，多糖如葡聚糖是水溶性的，所以要控制其在處方中的比例(質(zhì)量比不高于25%)，否則有可能破壞水凝膠的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)。微針片的設(shè)計(jì) 本發(fā)明已經(jīng)公開(kāi)了幾個(gè)微針片的圖片。對(duì)于但載足夠劑量的透皮控釋輸送系統(tǒng)， 微針片剝離模具后應(yīng)該包含微針針體陣列和藥物儲(chǔ)庫(kù)的背襯平板(兩者的基質(zhì)是一個(gè)整體)，微針陣列也是儲(chǔ)藥庫(kù)的一部分。當(dāng)微針穿透角質(zhì)層進(jìn)入皮膚內(nèi)，整個(gè)微針片從下到上逐漸吸收體液溶脹然后緩慢釋放藥物。溶脹過(guò)程也是蛋白多肽類藥物控釋機(jī)理的一部分。微針?biāo)幬镝尫诺乃俾士梢酝ㄟ^(guò)調(diào)節(jié)基質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)度及擴(kuò)散通道的大小來(lái)控制。 這兩個(gè)過(guò)程可以通過(guò)優(yōu)化制備流程工藝和處方配比實(shí)現(xiàn)。本發(fā)明中的PVA-葡聚糖微針片， 可以通過(guò)增加冷凍-解凍循環(huán)次數(shù)提高網(wǎng)絡(luò)交聯(lián)度，而骨架中葡聚糖的含量增加則可以增大擴(kuò)散通道孔徑。通過(guò)程序澆注法制備微針可以實(shí)現(xiàn)脈沖式釋藥。改變聚合物溶液中藥物的濃度以及澆注程序可以精確的控制藥物釋放行為。對(duì)于零級(jí)釋放的情況，可以按照聚合物溶液中藥物濃度從低到高的順序進(jìn)行梯度澆注來(lái)實(shí)現(xiàn)。對(duì)于分子量大于IOK的生物大分子藥物，微針的藥物擴(kuò)散通道可能不夠大，在這種情況下，藥物可以主要裝載在微針的針體部分(微針是主要儲(chǔ)藥庫(kù))。本發(fā)明的微針技術(shù)也可以應(yīng)用于化妝品膜。在設(shè)計(jì)的時(shí)候可以做成軟膜硬針，來(lái)吻合臉部輪廓，在硬針針體澆注之后，背襯層澆注含有PEG或甘油混合的PVA溶液即得。澆注程序和模具設(shè)計(jì)本發(fā)明中的相轉(zhuǎn)化微針片的澆注制備程序必須滿足兩個(gè)要求1)聚合物溶液能夠灌注進(jìn)入模具的微孔中；幻干燥后微針的針形不能被損壞。在我們的發(fā)明中，這兩個(gè)目標(biāo)都已經(jīng)通過(guò)合理的設(shè)計(jì)模具及澆注程序?qū)崿F(xiàn)。為了讓聚合物溶液順利進(jìn)入微孔，必須對(duì)溶液施加一定的力，常用的有離心力和液體靜壓力(抽真空)?？紤]到制備過(guò)程，后者更適合我們。因?yàn)榱硪环矫?，為了保持針形完好，干燥過(guò)程中必須讓水分從針體部分揮發(fā)而不是背部，否則會(huì)使得針體收縮而變形。
為滿足以上制備要求，模具也進(jìn)行了精心設(shè)計(jì)。為了保證聚合物溶液流進(jìn)微孔，模具的材料必須具有一定的透氣性，這樣，在模具反面抽真空時(shí)才能使得聚合物溶液在模具上具有足夠的壓力差，從而流進(jìn)微孔，但通氣孔不能太大，否則溶液容易流失。另外，模具材料的表面應(yīng)該具有親水性，這樣才能使得聚合物溶液和模具緊密接觸，但不能粘合太緊以至于無(wú)法剝離。在本發(fā)明中，我們使用陶瓷類和石膏作為微針模具材料。微針片的包裝由于本發(fā)明中的相轉(zhuǎn)化微針片的作用機(jī)理是吸收水分發(fā)生相轉(zhuǎn)化(玻璃態(tài)轉(zhuǎn)化成水凝膠態(tài))，因而包裝材料必須不能具有吸濕性以避免微針片使用前軟化。包裝材料的另一個(gè)要求是要保護(hù)好針體。被襯層具有防水性，與微針片的背部緊密結(jié)合，周圍帶有皮膚粘性的膠，使用時(shí)用來(lái)固定微針片，使用前有一層薄薄的聚四氟乙烯膜保護(hù)；微針片的針體部分由一層海綿保護(hù)，海綿外面也有一層防水的膠帶以防吸濕。相轉(zhuǎn)化微針片的應(yīng)用本發(fā)明中的相轉(zhuǎn)化微針片可用于透皮輸送多種治療藥物，包括蛋白、多肽類藥物， 基因和RNA，亞單位疫苗，化妝品物質(zhì)。分子量小于200000的蛋白、多肽都也可以使用本微針系統(tǒng)進(jìn)行透皮輸送，例如胰島素、降鈣素、紅細(xì)胞生成素、艾噻那肽、GLP-U GM-CSF、干擾素、VIII 因子、白介素、HSF、PEG-IFN α 2b、IFN、PTH1-84、CD154、BMP、IL-15、LIF、IL-2、 rHGH、EGF, FGF, TGF-β U VEGF, PDGF, ECGF, NGF, BDGF, BDGF-A, TPA、抗體、凝集因子 VIII、 遺傳因子IX、免疫球蛋白、SDFs、激活蛋白C。本發(fā)明微針片用來(lái)輸送的亞單位疫苗的分子量需小于5000000，而用來(lái)輸送的基因和RNA可以是分子態(tài)或者是納米粒。在化妝品方面的應(yīng)用，可通過(guò)以下方式實(shí)現(xiàn)做成軟膜硬針。針體部分使用一般藥物輸送時(shí)采用的聚合物材料，而微針片的骨架平臺(tái)部分加入PEG或甘油使其變軟來(lái)貼合人體皮膚。對(duì)于輸送分子特大的物質(zhì)(比如超過(guò)100000)，可以將物質(zhì)主要裝載在微針針體部分。
實(shí)施例下面我們用比較淺顯易懂的方式，具體描述幾個(gè)例子，使科研工作者更好的理解這項(xiàng)發(fā)明。所舉實(shí)施例不代表本發(fā)明的全部應(yīng)用范疇。實(shí)施例1以PVA和dextran為材料的相轉(zhuǎn)化微針片的制備制備PVA和dextran的混合水溶液(總質(zhì)量比15 %，平均分子量10000 250000)，將藥物(如胰島素)加入其中混勻，將溶液澆注于含有微針陣列凹孔的石膏模具上，模具另一層抽真空，將聚合物溶液抽入微針孔中。將覆有聚合物溶液的模具反復(fù)進(jìn)行冷凍-解凍循環(huán)數(shù)次，以調(diào)節(jié)PVA交聯(lián)程度。然后將微針背襯面覆蓋減少水分蒸發(fā)，繼續(xù)從模具另一面抽真空，使微針的針體部分先干燥。如若整片塌陷，這樣可以保證塌陷方向朝向針尖。最后將干燥好的微針從模具上揭下，用防水材料密封。圖3顯示的是從模具上揭下的微針片。為測(cè)試微針刺穿皮膚的能力，我們將制備好的微針片按壓在一塊去毛的豬皮上， 微針事先用胎盤藍(lán)染色。圖4顯示了用染色的微針按壓過(guò)的豬皮形態(tài)。帶顏色的孔表明微針成功的刺入皮膚。聚合物溶液的濃度是處方優(yōu)化的重要參數(shù)，脫水干燥過(guò)程引起的卷縮是導(dǎo)致微針片塌陷的主要因素。高濃度溶液可以避免或者減少微針的變形，但是溶液濃度過(guò)高會(huì)導(dǎo)致粘性增大，不易填充進(jìn)模具孔洞中；低濃度溶液可以更容易的填充模具，但是干燥引起的塌陷變形將更加嚴(yán)重。為了掌握合適的濃度值，我們分別配制了濃度比5 30%的幾種PVA 溶液并分別進(jìn)行了考查，結(jié)果如下。圖1.聚合物溶液濃度對(duì)微針成型性的影響實(shí)施例2胰島素微針釋放動(dòng)力學(xué)為了考察胰島素的釋放情況，將上述制備好的微針置于Franz擴(kuò)散池裝置中，pH 7. 4的PBS為接受液，37°C下IOOrpm轉(zhuǎn)速攪拌，微針頂部用塑料薄膜覆蓋以防水分蒸發(fā)。每隔一定時(shí)間從接受池中取樣，HPLC法檢測(cè)胰島素濃度。經(jīng)過(guò)反復(fù)凍融處理的微針和不同 PVA/dextran總濃度比的微針釋放胰島素的累積釋放曲線，分別見(jiàn)圖5，圖6.圖5分別進(jìn)行2，4，6個(gè)冷凍-解凍循環(huán)制備的微針(PVA/dextran質(zhì)量比80/20)， 其累積釋放量曲線。在40個(gè)小時(shí)的釋放實(shí)驗(yàn)中，循環(huán)2次和4次的微針片分別釋放了 70% 和60%的胰島素。圖6 PVA/dextran質(zhì)量比分別為100//0，90/10和80/20制備的微針G次冷凍-解
凍循環(huán))其累積釋放曲線。隨著葡聚糖含量的增加，胰島素釋放速率上升。棚列3辦&碰狐■膽漏#制備多層相轉(zhuǎn)化微針片有兩種方法，一種是直接反復(fù)澆注，一種是將預(yù)先制備好的片膜粘貼在單層微針片上。無(wú)論哪種方法，微針陣列的背襯層都是在制備微針的模具上一體形成的。反復(fù)澆鑄法中，將微針進(jìn)行冷凍-解凍法處理后，直接將空白的或者低濃度載藥的聚合物溶液涂布于背襯層上，再進(jìn)行冷凍-解凍，如此反復(fù)進(jìn)行。圖2顯示了這種制備方法的過(guò)程。每層的藥物濃度和層厚度都可根據(jù)釋放特點(diǎn)來(lái)調(diào)整。組裝法是以低濃度的PVA/dextran溶液為粘合劑，將事先制備好的空白層或者減量載藥層依次粘貼在微針的背襯層上。兩種方法對(duì)藥物的釋放沒(méi)有顯著差別。實(shí)施例4程序澆注法制備的胰島素相轉(zhuǎn)化水凝膠微針中胰島素釋放情況考察程序澆注法制備的微針片的方法如例2描述。圖7和圖8分別顯示的是制備的三層(藥物負(fù)載+無(wú)藥物+藥物負(fù)載)微針片中胰島素的累計(jì)釋放量和每小時(shí)釋放量。 該微針片的PVA/葡聚糖重量比為85/15，并且藥物負(fù)載層中的胰島素含量為1重量％。很明顯，通過(guò)程序澆注法實(shí)現(xiàn)了所設(shè)計(jì)的曲線(兩個(gè)胰島素釋放峰，5小時(shí)間隔)。實(shí)施例5制備由硬針和軟支撐板構(gòu)成的相轉(zhuǎn)化微針片為了適合人臉的輪廓，使用混合有PEG(100-1000的重均分子量)或甘油的PVA溶液澆注支撐板。首先，將PVA和葡聚糖的混合液澆注在模具上。在樣品進(jìn)行冷凍處理后，將含有PVA和PEG-600(或甘油)的另一聚合物溶液澆注在該第一層上面，接著進(jìn)行實(shí)施例1 的干燥過(guò)程。確認(rèn)從模具上剝離的微針片具有硬針(通過(guò)用手觸摸該微針片)和軟的支撐板。
權(quán)利要求
1.一種聚合物材料的微針片，其構(gòu)成包括微針陣列和微針立于并排列于其上的板，微針的長(zhǎng)度為100-1000 μ m，并具有吸收水分后由固態(tài)的硬針轉(zhuǎn)化成凝膠態(tài)的能力。
2.權(quán)利要求1所述的微針片，其微針在干燥狀態(tài)下具有足夠的硬度穿進(jìn)皮膚，但在水合態(tài)被軟化并使親水性物質(zhì)從其間通過(guò)。
3.權(quán)利要求1所述的微針片，其中，至少一種生物活性物質(zhì)擔(dān)載于聚合物材料的基質(zhì)中。
4.權(quán)利要求3所述的微針片，其中所述的生物活性物質(zhì)為蛋白、肽類、亞單位疫苗、 DNA、RNA、或其它非脂溶性治療物質(zhì)，或載藥的脂質(zhì)體或載藥的納米粒，或任何上述物質(zhì)的混合物。
5.權(quán)利要求4所述的微針片，其中所述的蛋白和肽類選自胰島素、降鈣素、艾噻那肽、 GLP-U GM-CSF、紅細(xì)胞生成素(EPO)、干擾素、凝血第VIII因子、各類白介素、HSF、PEG-干擾素α 2b、重組人干擾素、甲狀旁腺激素(PTH1-84)、⑶154、骨型態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)、白介素15(IL-15)、重組人白血病抑制因子(LIF)、白介素2 (IL-2)、重組人生長(zhǎng)素(rHGH)、表皮生長(zhǎng)因子(EGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF-βΙ)、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子 (VEGF)、PDGF、網(wǎng)質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(ECGF)、神經(jīng)生長(zhǎng)因子(NGF)、BDGF、BDGF-A、TPA、抗體、凝集因子VIII、遺傳因子IX、免疫球蛋白、SDFs、活性蛋白C。
6.權(quán)利要求1所述的微針片，其中用于形成所述微針陣列和板的聚合物材料是相同的或不同的，這些聚合物在一定條件下是親水性的或者是水溶性的，但經(jīng)過(guò)物理或化學(xué)交聯(lián)處理后形成水不溶性網(wǎng)狀水凝膠。
7.權(quán)利要求6所述的微針片，其中所述的聚合物材料是PVA和葡聚糖的混合物、PVA和殼聚糖的混合物、PVA和海藻酸鹽的混合物、PVA和透明質(zhì)酸的混合物、或PVA和PEG的混合物。
8.權(quán)利要求7所述的微針片，其中PVA/葡聚糖的重量比為100/0到70/30；PVA/殼聚糖的重量比為100/0到85/15 ；PVA/海藻酸鹽的重量比為100/0到85/15 ；PVA/透明質(zhì)酸的重量比為100/0到85/15 ；PVA/PEG的重量比為100/0到90/10。
9.權(quán)利要求7所述的微針片，其中PVA的重均分子量為10，000-250，000；葡聚糖的重均分子量為6，000-5, 000, 000 ；殼聚糖的重均分子量為20，000-4, 000, 000 ；海藻酸鹽的重均分子量為10，000-3, 000, 000 ；透明質(zhì)酸的重均分子量為100，000-5, 000, 000 ；PEG的重均分子量為100-1,000。
10.權(quán)利要求1所述的微針片的制備方法，其包括下列步驟A)制備含有或不含有治療物質(zhì)的聚合物材料的水溶液；B)將步驟A)制備的溶液澆注到含有微孔陣列的模具上；C)使步驟A)制備的溶液填充微孔；D)干燥澆注的微針片。
11.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的模具是由親水性材料制備而成的板，其表面含有微孔陣列。
12.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的步驟C)可以通過(guò)離心力和真空靜壓力實(shí)施。
13.權(quán)利要求11所述的方法，其中所述的模具是由透氣性材料制成的，以便使用真空靜壓力向微孔中吸入聚合物溶液。
14.權(quán)利要求10所述的方法，還包括下列步驟在步驟D)之后從所述模具上剝離干燥后的微針片。
15.權(quán)利要求10所述的方法，其中聚合物溶液的澆注層可重復(fù)進(jìn)行冷凍-解凍處理，冷凍溫度為-100°C到室溫，解凍溫度為室溫到160°C。
16.權(quán)利要求15所述的方法，其中所述的冷凍-解凍處理重復(fù)次數(shù)為1到20次。
17.權(quán)利要求10所述的方法，其中所述的聚合物溶液可以澆注在已澆注的聚合物溶液層上。
18.權(quán)利要求17所述的方法，其中在下一次澆注之前，將已經(jīng)澆注的聚合物溶液層進(jìn)行冷凍。
19.權(quán)利要求18所述的方法，其中再澆注操作可以重復(fù)不超過(guò)5次。
20.權(quán)利要求19所述的方法，其中重復(fù)再澆注的聚合物溶液與針體材料之間、各層澆注材料之間可以相同，也可以不同；可以含有治療物質(zhì)也可以不含治療物質(zhì)。
21.權(quán)利要求19所述的方法，其中一些重復(fù)的溶液再澆注過(guò)程可以通過(guò)組裝預(yù)先制備好的聚合物薄片代替，所述聚合物薄片含有與已經(jīng)澆注的聚合物溶液層上的溶液相同的聚合物和治療物質(zhì)。
22.權(quán)利要求21所述的方法，其中所述的聚合物片是通過(guò)將聚合物溶液澆注在沒(méi)有孔的平板上、然后干燥制得的。
23.權(quán)利要求10所述的方法，還包括下列步驟覆蓋或包裝從模具上剝離的微針片，用來(lái)確保微針片保存期間不會(huì)吸潮及貼附于皮膚期間保持水蒸汽。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型相轉(zhuǎn)化微針系統(tǒng)，克服了現(xiàn)有微針的不足。本發(fā)明的微針片是由針體部分和背部骨架平板組成的一體化微針系統(tǒng)。發(fā)明中的微針在干燥下呈玻璃態(tài)，具有足夠的硬度以刺穿表皮，進(jìn)入真皮后吸收體液發(fā)生相轉(zhuǎn)化變成水凝膠態(tài)，凝膠態(tài)的微針片由于經(jīng)過(guò)物理或化學(xué)交聯(lián)具有網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，網(wǎng)孔在吸收體液后會(huì)自動(dòng)打開(kāi)，裝載的藥物從網(wǎng)孔中擴(kuò)散進(jìn)入體內(nèi)。制備微針片的聚合物在藥劑領(lǐng)域已應(yīng)用多年，是良好的皮膚兼容及蛋白友好材料，這就給結(jié)構(gòu)脆弱的蛋白提供了穩(wěn)定的保存環(huán)境。由于整個(gè)微針片骨架都可以作為藥物儲(chǔ)庫(kù)，因而本微針系統(tǒng)具有很大的載藥能力。另外，本微針片制備工藝簡(jiǎn)單，不需要微加工，制備過(guò)程全程不接觸有機(jī)溶劑。程序法澆注可制備多層、濃度梯度微針片，分別達(dá)到脈沖給藥及恒速釋藥等給藥要求。本微針片使用前是干燥的親水玻璃態(tài)，是最適合儲(chǔ)存蛋白的環(huán)境。最后，給藥后由于微針背部平臺(tái)吸水溶脹，這就緩慢的給了針體部分一個(gè)壓力，從而使得整片微針緊密的貼合在皮膚上。
文檔編號(hào)A61M37/00GK102202720SQ200980139874
公開(kāi)日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2009年5月12日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月7日
發(fā)明者金拓 申請(qǐng)人:金拓