專利名稱：咔唑化合物及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及咔唑化合物、制備所述化合物的方法、含有所述化合物的藥物組合物和它們作為治療藥的用途。具體地說，本發(fā)明涉及咔唑化合物及其在多個治療領(lǐng)域中的用途，包括癌癥的治療。
背景技術(shù)：
在發(fā)達(dá)國家的世界中，隨著人口的老齡化，人類癌癥的頻率不斷增加。對于某些類型的癌癥和在診斷上疾病的分期，近年來盡管進(jìn)行了廣泛深入的研究，但是發(fā)病率和死亡率一直沒有顯著地改善。細(xì)胞死亡的誘導(dǎo)是最引人注目的癌癥治療策略之一。存在鑒定能夠誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞中的細(xì)胞死亡和/或增強(qiáng)化療和放療的藥物的巨大需求。發(fā)明概述本發(fā)明涉及誘導(dǎo)細(xì)胞死亡的化合物和組合物，還涉及所述化合物在需要這種治療的個體中用于治療癌癥和其它病癥的治療用途。本發(fā)明還涉及制備所述治療用化合物的方法。更具體地說，本發(fā)明涉及用于治療諸如癌癥、炎性疾病、微生物感染、病毒感染和原生動物感染等疾病和病癥的化合物和方法。所述化合物可用于包括將治療有效量的結(jié)構(gòu)式(I)化合物給予有需要的個體的方法。具體地說，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式(I)的咔唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水
合物
權(quán)利要求
1. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)式 其中Ra選自氫、CV6烷基、CV6鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、ORe、N(Re)2和 SRe ；兩者中擇一地，或者Ra和R1或者NRe和R1與它們所連接的碳原子一起形成5元或6元脂肪族碳環(huán)或雜環(huán)；Rb選自氫、CV6烷基、Cp6鹵代烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、OR6、N (Re) 2和SR6， 兩者中擇一地，或者Rb和R6或者NRe和R6與它們所連接的碳原子一起形成5元或6元脂肪族碳環(huán)或5元或6元脂肪族碳環(huán)或雜環(huán)；Rci選自氫、Cp6烷基、CV6羥基烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和C( = 0)R%或者 Rc和Rd結(jié)合在一起形成任選含有氧原子的5元、6元或7元脂肪族環(huán)；Rd選自氫、Cp6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基和C( = 0)R%或者Rd和R7與它們所連接的原子一起形成5元或6元脂肪族環(huán)；Re獨立選自氫、C1^6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基，或者兩個R6基團(tuán)與它們所連接的氮結(jié)合在一起形成5元或6元脂肪族環(huán)；R1、R2、R3、R4、R5和R6獨立選自氫、CV6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基、雜芳基、鹵素、OR6、 C( = 0)Re、C( = 0)0Re、0C( = 0)Re、C( = 0) N (Re)2, C ( = 0) NReSO2Re、N (Re) 2、NReC ( = 0)Re、 ReC ( = 0) N (Re) 2、CN、N02、CF3、0CF3、SRe、S0Re、S02Re、SO2N (Re)2 禾口 OSO2CF3 ； R7選自氫、CV6烷基、環(huán)烷基、雜環(huán)烷基、芳基和雜芳基；且 η 為 0、1、2、3、4 或 5。
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中所述化合物具有通用結(jié)構(gòu)式(Ia) 其中Ra為C"烷基、CV4鹵代烷基、C3_5環(huán)烷基、N(Re)2或0R%或者Ra和R1與它們所連接的碳原子一起形成5元或6元脂肪族碳環(huán)；Rb為CV4烷基、Ch鹵代烷基、C3_5環(huán)烷基、N(IT)2或0ΙΤ，或者Rb和R6與它們所連接的碳原子一起形成5元或6元脂肪族碳環(huán)或者含有一個氮原子的5元或6元脂肪族環(huán)；Rc為CV6烷基、C3_5環(huán)烷基或Cp3羥基烷基；Rd為氫、CV4烷基或C3_5環(huán)烷基，或者Rd和R7與它們所連接的原子一起形成含有一個氮原子的5元或6元脂肪族環(huán)，或者f和Rd結(jié)合在一起形成6元或7元脂肪族環(huán)，任選含有氧原子；Re獨立地為氫或CV3烷基； R1為氫或CV3烷基； R2為氫、羥基或CV3烷氧基； R3和R4獨立地為氫或C"烷基； R5為氫、羥基、CV3烷氧基或鹵素； R6為氫、CV3烷基、C"烷氧基或鹵素； R7為氫或CV3烷基；且 η 為 0、1、2、3、4 或 5。
3.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中所述化合物具有通用結(jié)構(gòu)式(Ib)
4. 一種化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，所述化合物具有以下結(jié)構(gòu)式
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中所述化合物具有通用結(jié)構(gòu)式(IIa)
6.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽或水合物，其中所述化合物具有結(jié)構(gòu)式
7.權(quán)利要求1的化合物，其中『為甲基、乙基、NH(CH3)、0CH3，或與R1形成5元脂肪族環(huán)，Rb為甲基、乙基、NH(CH3)、OCH3,與R6形成5元脂肪族環(huán)，或與R6形成5元含氮脂肪族環(huán)，且Rd為氫、甲基、乙基，或與R7形成5元脂肪族環(huán)。
8.權(quán)利要求1的化合物，其中R1為氫或與Ra形成5元脂肪族環(huán)，R2為氫或羥基，R3為氫，R4為氫，R5為氫或羥基，R6為氫、與Rb形成5元脂肪族環(huán)、或與Rb形成5元含氮脂肪族環(huán)，R7為氫或與Rd形成5元環(huán)，且η為2或3。
9.權(quán)利要求4的化合物，其中Rf為甲基或乙基，Rg為氫、甲基、乙基，或與Rf和R8形成 5元含氮脂肪族環(huán)，或者R8為氫；R9、R10、R11、R12、R13和儼為氫，ρ為2或3。
10.一種具有以下結(jié)構(gòu)式的化合物
11.權(quán)利要求1或4的化合物，其對P53活化的EC5tl值小于約1.35 μ Μ。
12.一種化合物，其從本發(fā)明說明書中段落W238]中公開的組中選出。
13.一種治療癌癥的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1、4或10的化合物、或化合物100給予有需要的個體。
14.權(quán)利要求13的方法，其中所述癌癥選自本發(fā)明說明書中段落W270]、
、
和
中公開的癌癥。
15.權(quán)利要求13的方法，其中權(quán)利要求1、4或10的化合物、或化合物100與化療藥、放療、影響微管的藥物、細(xì)胞生長抑制藥、TNF多肽及其混合物聯(lián)合給予。
16.一種治療炎性疾病的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1、4或10的化合物、或化合物100給予有需要的個體。
17.權(quán)利要求16的方法，其中所述炎性疾病選自本發(fā)明說明書中段落W277]中公開的疾病。
18.權(quán)利要求16的方法，其中權(quán)利要求1、4或10的化合物、或化合物100與免疫抑制藥聯(lián)合給予。
19.一種治療微生物感染、原生動物感染或病毒感染的方法，該方法包括將治療有效量的權(quán)利要求1、4或10的化合物、或化合物100給予有需要的個體。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述疾病是瘧疾。
21.一種治療疾病或病癥的方法，所述疾病或病癥選自本發(fā)明說明書中段落W278]中公開的疾病和病癥。
全文摘要
本發(fā)明公開了通用結(jié)構(gòu)式(I)和(II)的化合物以及所述化合物及其鹽和水合物作為治療藥的用途。可治療的疾病和病癥包括癌癥、炎性疾病和病癥、和免疫缺陷疾病。
文檔編號A61K31/403GK102203063SQ200980140333
公開日2011年9月28日 申請日期2009年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月6日
發(fā)明者A·古科夫, A·珀馬爾, C·伯克哈特, J·塔克, K·古羅瓦, L·布羅斯基, S·斯維里多夫 申請人:英丘倫有限責(zé)任公司