專利名稱：藥物組合物和相關(guān)的給藥方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明基本上涉及藥物組合物，其能夠改進(jìn)給藥，例如口服給藥，以及使用這些組合物的方法。
背景技術(shù)：
能夠跨生物障礙有效傳遞一種目標(biāo)物的技術(shù)在生物技術(shù)和醫(yī)藥領(lǐng)域非常受關(guān)注。 例如，該技術(shù)可用于穿透受緊密連接部(即，黏膜上皮細(xì)胞，其包括腸道和呼吸道上皮細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，其包括血腦屏障、鼻膜、角膜和其它眼睛膜和泌尿生殖膜)所調(diào)控的生物障礙以傳遞多種不同物質(zhì)。特別是對于治療劑的口服給藥具有極大興趣，其避免使用更加侵入性的給藥方式從而改善病人的便利性和配合度。已經(jīng)采用了不同的給藥載體，其中包括脂質(zhì)體、油脂或聚合物納米顆粒、和微乳劑。其已經(jīng)改善了某些藥物的口服生物利用度，大部分都是通過其提供的保護(hù)效果來實現(xiàn)的。但是，對于最相關(guān)的藥物而言，其生物利用度仍然很低且無法達(dá)到最低的治療目標(biāo)。從而，需要有效地、特異性地、非侵入式的、低風(fēng)險的方式來靶向各種生物障礙以對各種低生物利用度的治療劑，例如肽和多肽、大分子藥物和其它包括小分子的治療劑進(jìn)行非侵入性給藥。發(fā)明概述本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)使用在此描述的組合物對某些治療劑進(jìn)行給藥時，可以改善后者在受試者中的吸收。例如，按照一個或更多實施方式的處方中的治療劑給藥，相對于該相同的治療劑通過相似途徑但是在基本上不含在此描述的中鏈脂肪酸的鹽組分或具有較低含量的在此描述的中鏈脂肪酸的鹽組分的組合物中的給藥表現(xiàn)出改進(jìn)的生物利用度(BA)。對該相對BA的改進(jìn)可以是至少約1.5、2、3、5、10、50或100倍的。在一些方面，在此描述的組合物改善了治療劑在胃腸道(GI)的吸收，后者通常的特征是低或零的口服生物利用度和/或吸收。這些治療劑可以具有低或零的生物利用度，例如，在水溶液中，和本領(lǐng)域已知的其它口服制劑中。在至少一個方面，在此描述的組合物通過提高GI墻/壁對藥物分子的通透性而改善了生物利用度。例如，在此描述的組合物可以主要通過開啟GI上皮細(xì)胞間的緊密連接部來幫助透過GI墻/壁吸收，其也可以通過跨細(xì)胞吸收發(fā)生作用。本發(fā)明人設(shè)計了一種生產(chǎn)藥物組合物的方法(原料藥產(chǎn)品)，其包括制備一種包含治療上有效量的至少一種治療劑和中鏈脂肪酸鹽(和其它成分一參見下文)的水溶性組合物；干燥(例如通過凍干)可溶性組合物以獲得固體粉末；以及將凍干材料(固體粉末) 混懸于疏水(油性)介質(zhì)，優(yōu)選的蓖麻油或甘油三辛酸(包括其它成分，例如PVP和表面活
10性劑和粘度改進(jìn)劑一參見下文)，以生產(chǎn)包含在固體形式中的治療劑和中鏈脂肪酸鹽的混懸液，從而生產(chǎn)原料藥產(chǎn)品，其必須含有至少10%以重量計的中鏈脂肪酸鹽。固體形式可以包括顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆?？梢酝ㄟ^凍干或造粒來生產(chǎn)。接下來可以將原料藥產(chǎn)品包入膠囊中，其使用PH敏感的包衣進(jìn)行包被并可以用于口服給藥。 用于生產(chǎn)所要求的處方的典型過程如圖1所示，其中胰島素作為藥物活性成分(API)的示例并且中鏈脂肪酸的鹽是辛酸鈉(Na_C8，sodium octanoate)，其也稱為辛酸鈉(sodium caprylate)。本發(fā)明闡述了產(chǎn)品的腸部給藥，其是口服給藥的模型，且以高的生物利用度從該處遞送至血流。從而在一個方面本發(fā)明的特征是組合物。該組合物包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽以及基本上疏水的介質(zhì)，優(yōu)選的蓖麻油，其中治療劑和中鏈脂肪酸的鹽是在固體形式中，例如在相同的固體形式中，例如顆粒，其通過從水介質(zhì)中干燥獲得，例如通過凍干水介質(zhì)，且其中中鏈脂肪酸的鹽含量以重量計為10%或更多，優(yōu)選的12-15%，例如，約12%、約13%、約 14%、或約15%或約16%、或約17%，且其中組合物含有其它成分(如在此描述的)但是基本上不含"膜流化劑"。“膜流化劑"定義為各種線性、支鏈、芳香和環(huán)族中鏈醇，特別是香葉醇和辛醇。本發(fā)明的組合物不是乳化劑。幾乎所有給出的組合物都是油混懸液且組合物中的水含量非常低；給出的一些不是混懸液的組合物包含高含量的(約78% )辛酸且為溶液。在本發(fā)明的組合物中，治療劑和中鏈脂肪酸鹽與基本上疏水的介質(zhì)緊密接觸。例如，含有治療劑和中鏈脂肪酸鹽的粉末被包衣、浸入或懸浮于基本上疏水的介質(zhì)。在生產(chǎn)過程中含有治療劑和中鏈脂肪酸的鹽和其它成分的水介質(zhì)被干燥(例如通過凍干)以獲得親水組分，其是粉末形式(例如，包括多種顆粒的固體形式)，且在該粉末中的顆粒含有所有成分，即，治療劑和中鏈脂肪酸鹽共同在一個單獨的顆粒中。固體形式可以是，例如，造粒的顆?；騼龈傻念w粒。在一些實施方式中，治療劑選自肽、多糖、多核苷酸和小分子。治療劑可以是蛋白質(zhì)。例如，治療劑可以是胰島素。在其它實施方式中，治療劑是多核苷酸例如DNA或RNA化合物。在一些實施方式中，治療劑是小分子、不溶性藥物、或高度結(jié)晶的藥物。治療劑可以是生長激素。在至少一個實施方式中，治療劑是特立帕肽。在一些實施方式中，治療劑可以是亮丙瑞林或阿侖膦酸鈉或奧曲肽。在一些實施方式中，組合物含有多種中鏈脂肪酸鹽及其衍生物。例如，固體顆粒可以進(jìn)一步含有多種中鏈脂肪酸鹽及其衍生物。在一些實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽選自己酸鈉、庚酸鈉、辛酸鈉、壬酸鈉、癸酸鈉、十一酸鈉、十二酸鈉、十三酸鈉、和十四酸鈉或其組合。按照一個或更多實施方式，組合物基本上不含十二酸鈉、十三酸鈉、和十四酸鈉。在一些實施方式中，中鏈脂肪酸是辛酸鈉且辛酸鈉的濃度高于10%，例如約11<%至約50%重量/重量(wt/wt)。在一些實施方式中， 基本上疏水的介質(zhì)包括甘油三酯。例如，甘油三酯可以選自甘油三丁酸、甘油單油酸、甘油單辛酸和甘油三辛酸。在一些實施方式中，基本上疏水的介質(zhì)包括礦物油、蓖麻油、橄欖油、玉米油、椰子油、花生油、豆油、棉籽油、芝麻油或菜籽油、或其組合。
在一些實施方式中水溶性組合物含有中鏈脂肪酸鹽，且疏水介質(zhì)含有相應(yīng)的中鏈脂肪酸；在一些特定的實施方式中中鏈脂肪酸鹽是辛酸鹽，例如辛酸鈉，且中鏈脂肪酸是辛酸。在一些實施方式中水溶性組合物含有中鏈脂肪酸鹽，且疏水介質(zhì)含有相應(yīng)的中鏈單甘酯或相應(yīng)的中鏈甘油三酯或其組合；在一些特定的實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽是辛酸鈉，且單甘酯是甘油單辛酸，甘油三酯是甘油三辛酸。在一些實施方式中，組合物進(jìn)一步包括一種或更多賦形劑。賦形劑可以是鹽例如 MgCl2或含有銨的化合物或甘露醇。在一些實施方式中，賦形劑與治療劑在相同的固體形式中。在一些實施方式中賦形劑是穩(wěn)定劑。發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)雖然聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)特別是PVP-12是本領(lǐng)域已知的穩(wěn)定劑，但是在本發(fā)明的制劑中其有助于增強(qiáng)治療劑吸收通透性增強(qiáng)劑的效果。在一些實施方式中，組合物進(jìn)一步包括一種或更多表面活性劑。例如，表面活性劑可以選自山梨糖醇單棕櫚酸(Span-40 )、聚氧乙烯山梨糖醇單油酸(吐溫80)、卵磷脂、 和甘油單油酸(GMO)。在一個或更多實施方式中，表面活性劑包括從約0. 至約6%以重量計的組合物。在優(yōu)選的實施方式中，組合物是一種口服劑。例如，組合物可以填充在硬或軟的膠囊中。在一些實施方式中，組合物是栓劑的形式。按照一個或更多實施方式，組合物可以是灌腸劑的形式。在一些實施方式中，當(dāng)被施用于受試者時，治療劑的生物利用度是非口服(皮下或靜脈)給藥的至少1.5-2%。在一些實施方式中，當(dāng)被施用于受試者時，組合物提供大于 2%、大于3%、大于5%、大于10%、或大于20%或大于30%的治療劑跨生物障礙吸收。吸收達(dá)到的水平產(chǎn)生了相關(guān)適應(yīng)癥所需的治療水平。在一個方面，本發(fā)明的特征是治療受試者疾病的方法。該方法包括給受試者施用任何一種在此描述的組合物。在一些實施方式中，組合物通過口服給藥。在其它實施方式中，組合物通過直腸、 舌下或含服給藥。在一些實施方式中，疾病可以是貧血。按照一個或更多實施方式，疾病是骨質(zhì)疏松癥。疾病可以是女性不孕癥。在其它實施方式中，疾病是生長不足或生長激素缺乏。在至少一個實施方式中，疾病是HIV-相關(guān)的體重減輕或消瘦、肢端肥大癥或糖尿病。在一些實施方式中治療劑是奧曲肽且疾病是肢端肥大癥、胃腸運動異常、胃肌輕癱、腹瀉或門靜脈高血壓。在一些實施方式中，該方法可以包括將混懸液膠囊化以形成一種膠囊。該方法可以進(jìn)一步包括包衣膠囊。在一些實施方式中，該方法可以包括給受試者提供膠囊給藥的說明書。說明書可以涉及患有在此描述的任何適應(yīng)癥的受試者進(jìn)行膠囊給藥。在一個方面，本發(fā)明的特征是膠囊以及一起提供的關(guān)于患有在此描述的任何適應(yīng)癥的受試者進(jìn)行膠囊給藥的說明書。這些示例性的方面和實施方式的其它方面、實施方式、以及優(yōu)點在下文中討論。此外，需要理解下述的信息和具體描述僅僅是各種方面和實施方式的示例，其目的是為理解所要求的方面和實施方式的性質(zhì)和特征提供一種概要或框架。包括隨后的附圖也是用于對各種方面和實施方式提供解釋和進(jìn)一步理解，其是本說明書的一個組成部分。附圖與本說明書一起，有助于解釋該描述和要求的方面和實施方式的原則和操作。在本申請的全文中，各種出版物，包括美國專利，都是引用了作者和年份，專利和申請引用了號碼。這些出版物和專利和專利申請的公開內(nèi)容在本申請中全文引入作為參考，以更詳細(xì)地描述本申請相關(guān)的現(xiàn)有技術(shù)。


以下參考附圖討論了至少一種實施方式的不同方面。在沒有按照實際大小進(jìn)行繪制的各附圖中，注明于各附圖的各相同或基本相同的組分使用相似的數(shù)字編碼。為了清楚起見，并非每個組分都可以標(biāo)注在每個附圖中。提供附圖的目的是說明和解釋，而不是用作本發(fā)明的定義限制。在附圖中圖1給出了按照一個或更多實施方式的胰島素處方的組合物的生產(chǎn)方法，其作為隨后的實施例的參考；圖2-5給出了隨后的實施例3至6的參考數(shù)據(jù)；圖6給出了隨后的實施例8的參考數(shù)據(jù)；圖7給出了隨后的實施例33中分子量標(biāo)準(zhǔn)的通透性參考數(shù)據(jù)；圖8給出了隨后的實施例34中的時間過程通透性參考數(shù)據(jù)；和圖9和10給出了隨后的實施例35中關(guān)于對猴進(jìn)行奧曲肽給藥的數(shù)據(jù)。發(fā)明詳述在此描述的組合物可以給藥至受試者以提供改善的治療劑生物利用度。藥物組合物在此描述的藥物組合物包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽，其緊密接觸或連用于基本上疏水的介質(zhì)。例如，治療劑和中鏈脂肪酸或其衍生物可以被包衣、混懸、噴霧或浸入基本上疏水的介質(zhì)形成一種混懸液。本發(fā)明的組合物不是乳化劑。幾乎所有的組合物都是油混懸液且組合物中的水含量非常低；給出的一些不是混懸液的組合物含有高含量的(約78% )辛酸并且靠視覺分析是溶液。混懸液可以是液體混懸液包含固體材料，或半-固體混懸液包含固體材料(軟膏)。在此描述的很多組合物包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物， 其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽，且其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為10%或更多。固體形式可以包括顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆?？梢酝ㄟ^凍干或造粒來生產(chǎn)。在一些實施方式中，優(yōu)選的經(jīng)過磨粉，90% (ν/ν)的顆粒低于130微米，且50% (ν/ν)的顆粒低于45微米。負(fù)載化合物是治療劑(例如胰島素)或待測化合物(例如高分子量葡聚糖)，其按在此描述的處方制備于本發(fā)明的組合物中。發(fā)明人特別將唯一的賦形劑包括于本發(fā)明的許多組合物中，基于人類應(yīng)用、動物安全性和監(jiān)管指導(dǎo)所能夠獲得的數(shù)據(jù)，其通常被認(rèn)為是安全的(例如GRAS賦形劑)。本發(fā)明的一些組合物可以含有其它種類的賦形劑(例如非-GRAQ。在一些實施方式中本發(fā)明的組合物含有賦形劑的量對每種賦形劑而言限于這些能夠獲得的數(shù)據(jù)中標(biāo)明的最大日常劑量。中鏈脂肪酸的鹽通常能夠促進(jìn)或增強(qiáng)通透性和/或治療劑的吸收。在一些實施方式中，中鏈脂肪酸鹽包括中鏈脂肪酸鹽的衍生物。治療劑和中鏈脂肪酸的鹽是固體形式，例如，固體顆粒例如凍干的顆粒、造粒的顆粒、丸劑或微球。在優(yōu)選的實施方式中，治療劑和中鏈脂肪酸的鹽存在于同種固體形式中，例如，都在相同的顆粒中。在其它實施方式中，治療劑和中鏈脂肪酸的鹽可以各自在不同的固體形式中，例如各自在不同的顆粒中。在此描述的組合物基本上不含任何"膜流化劑"，后者定義為線性、支鏈、芳香和環(huán)族中鏈醇，特別是香葉醇和辛醇。例如組合物優(yōu)選的不包括膜流化劑，但是一些實施方式可以包括例如低于或低于0. 5%或低于0. 以重量計的膜流化劑。不同于乳化劑，其中水是處方中必須的組成部分，在此描述的組合物提供含有治療劑的固體形式例如顆粒，其進(jìn)一步與疏水(油性)介質(zhì)聯(lián)用。組合物中的水含量一般以重量計低于3 %，通常以重量計低于約2 %或約1 %或更低。在此描述的組合物是混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽。固體形式可以是顆粒(例如， 基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆粒可以通過凍干或造粒來生產(chǎn)。中鏈脂肪酸的鹽在此描述的組合物中一般含量以重量計為10%或更多。在某些實施方式中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為10% -50%，優(yōu)選的11% -18%或約11% -17%或12% -16%或 12% -15%或 13% -16%或 13% -15%或 14% -16%或 14% -15%或 15% -16%或最優(yōu)選的15%或16%，且中鏈脂肪酸具有鏈長度為約6至約14個碳原子，優(yōu)選的8、9或10個碳原子。在一些實施方式中，在如上所述的組合物中，含有治療劑的固體形式還含有穩(wěn)定劑 (例如，蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑)。蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑是在水或非-水條件下穩(wěn)定蛋白結(jié)構(gòu)或能夠降低或防止治療劑聚集的化合物，例如在干燥過程例如凍干或其它工藝步驟中。結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑可以是多聚陰離子分子例如植酸，高價離子例如Ca、Si或Mg，糖例如二糖(例如，海藻糖、 麥芽糖)或寡糖或多糖例如糊精或葡聚糖，或糖醇例如甘露醇，或氨基酸例如甘氨酸，或聚陽離子分子例如精胺，或表面活性劑例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸(吐溫80)或普郎尼克酸。不荷電的聚合物，例如甘露醇、甲基纖維素和聚乙烯醇，同樣是適合的穩(wěn)定劑。雖然聚乙烯吡咯烷酮(PVP)是本領(lǐng)域已知的穩(wěn)定劑，發(fā)明人出乎意料地發(fā)現(xiàn)，在本發(fā)明在此描述的組合物中，PVP，特別是PVP-12，有助于以協(xié)同的方式增強(qiáng)通透性增強(qiáng)劑的效果；此外，由于該處方的改進(jìn)的活性，增加PVP-12的水平至10%增強(qiáng)了治療劑吸收入血液。發(fā)明人證明了葡聚糖與PVP具有相似(但是較差)的效果。其它基質(zhì)形成聚合物具有相似效果。在一些實施方式中，例如當(dāng)治療劑是小分子時，可以添加膨脹劑，例如，甘露醇或甘氨酸。在某些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，治療劑特別是蛋白質(zhì)、多肽、肽、粘多糖、小分子、多糖或多核苷酸，例如特別是奧曲肽、生長激素、甲狀旁腺激素、甲狀旁腺激素的氨基酸1-34[ΡΤΗ(1-34)，命名為特立帕肽]、低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉。低分子量肝素定義為平均分子量低于SOOODa的肝素鹽且其中至少60%的整鏈分子量都低于8000DA。在一個關(guān)于在此描述的組合物的特別的實施方式中，脂肪酸是辛酸鈉且疏水介質(zhì)是蓖麻油；在另一個特別的實施方式中，組合物進(jìn)一步包括甘油單油酸和山梨糖醇單棕櫚酸或甘油單辛酸和甘油三辛酸和聚氧乙烯山梨糖醇單油酸；在另一個特別的實施方式中組合物進(jìn)一步包括甘油三丁酸、卵磷脂、異戊酸乙酯和至少一種穩(wěn)定劑。在特別的實施方式中治療劑特別是奧曲肽、生長激素、甲狀旁腺激素、特立帕肽、干擾素-α (IFN- α )、低分子量肝素、磺達(dá)肝癸鈉、siRNA、生長抑素及其類似物(激動劑)包括模擬肽、艾塞那肽、萬古霉素或慶大霉素。治療劑在此描述的藥物組合物可以與多種治療劑(同樣定義為藥物活性成分=API) 一起使用。在一些實施方式中，藥物組合物包括多種治療劑(效應(yīng)物)。治療劑可以在相同的固體形式中(例如，在相同顆粒中)，或治療劑可以各自在一個單獨的固體形式中(例如， 各自在不同的顆粒中)。在一些實施方式中，治療劑是顆粒的形式，例如，造?；蚬腆w顆粒。 顆粒與基本上疏水的介質(zhì)、例如在此描述的疏水介質(zhì)聯(lián)用或與其緊密接觸?？杀挥糜谠诖嗣枋龅慕M合物的治療劑包括任何分子或化合物，其作為，例如，生物試劑、治療劑、藥物、或診斷劑包括顯像劑。治療劑包括但不限于那些列入美國藥典和其它已知的藥典的藥物和其它試劑。治療劑不經(jīng)任何化學(xué)修飾而包含入本發(fā)明的處方中。治療劑包括蛋白質(zhì)、多肽、肽、多核苷酸、多糖和小分子。術(shù)語"小分子"應(yīng)理解為低分子量有機(jī)化合物，其可以是合成生產(chǎn)的或從天然來源中獲得的，且一般分子量低于2000Da、或低于IOOODa或甚至低于600Da例如低于或約550Da或低于或約500Da或低于或約400Da ；或約400Da至約2000Da ；或約400Da至約 1700Da。小分子的例子是麥角胺(分子量=582Da)、磺達(dá)肝癸鈉(分子量=1727Da)、亮丙瑞林(分子量=1209Da)、萬古霉素(分子量=1449Da)、慶大霉素(分子量=478Da)和阿霉素(分子量=544)。術(shù)語"多核苷酸"指任何由DNA核苷酸、RNA核苷酸或兩者的組合所組成的分子，其包括兩種或更多堿基，特別是鳥嘌呤、胞嘧啶、胸腺嘧啶、腺嘌呤、尿嘧啶或肌苷。多核苷酸可以包括天然核苷酸、化學(xué)修飾的核苷酸和合成的核苷酸，或其化學(xué)類似物，且可以是單鏈的或雙鏈的。該術(shù)語包括"寡核苷酸"并包括"核酸"?！靶∑胃蓴_核糖核酸"(siRNA)是一種RNA分子(核糖核苷酸)，其降低或靜默(防止)基因/mRNA的內(nèi)生性或細(xì)胞對應(yīng)部分的表達(dá)。該術(shù)語應(yīng)被理解為包括"RNA干擾〃(RNAi)和〃雙鏈 RNA〃(dsRNA)?！岸嚯?意為一種由共價鍵連接的氨基酸組成的分子，該術(shù)語包括肽、多肽、蛋白質(zhì)和模擬肽。模擬肽是一種含有非-肽結(jié)構(gòu)元素的化合物，其能夠模擬天然的親本肽的生物活動。一些典型的肽的性質(zhì)，例如酶裂解肽鍵，通常在模擬肽中不存在。術(shù)語"氨基酸"指包含20種天然發(fā)生的氨基酸的任何一種、化學(xué)修飾的氨基酸或合成的氨基酸的分子?！岸嗵?意為由共價鍵連接的單糖組成的線性或支鏈聚合物；葡萄糖是最常見的單糖，通常在一種多糖中至少含有8個單糖單元，且通常更多。多糖具有通式Cx (H2O) y，其中χ通常是一個在200和2500之間的大數(shù)字。考慮到聚合物骨架中的重復(fù)單元通常是六碳單糖，該通式還可以表示為(C6HltlO5) n，其中40彡η彡3000,即，通常在一個多糖中有40 到3000個單糖單元?！扯嗵恰ㄊ且环N含有包含糖的氨基的多糖。示例性的陰離子治療劑包括各種來源的多核苷酸，特別是來自人、病毒、動物、真
15核生物或原核生物、植物、或合成的來源等，其包括治療基因給藥系統(tǒng)。感興趣的多核苷酸可以是各種大小的，其范圍可以是，例如，簡單的痕量核苷酸至基因片段、或完整基因。其可以是病毒基因或質(zhì)粒。示例性的多核苷酸作為治療劑包括特殊DNA序列(例如，編碼基因)、特殊RNA序列(例如，RNA適體、反義RNA、小片段干擾RNA(siRNA)或特殊的抑制性 RNA(RNAi))、聚CPG、或聚I:C的多核苷酸的合成聚合物?？蛇x的，治療劑可以是蛋白質(zhì)，例如，酶、激素、腸降血糖素、蛋白多糖、核酶、細(xì)胞因子、肽、載脂蛋白、生長因子、生物活性分子、抗原、抗體或其片段，等等。肽可以是短肽， 例如從約2至約40個氨基酸，其示例包括纖維蛋白原受體拮抗劑(含有RGD的肽，其是一種平均分子量約600的四肽)。示例性的肽是生長抑素及其類似物，例如奧曲肽和蘭瑞肽 (索馬杜林)，二者均為環(huán)八肽，以及pasireotide (S0M-230)，其是一種環(huán)六肽(Weclibecker 等，2002，Endocrinology 143 (10)4123-4130 ;Schmid，2007，Molecular and Cellular Endocrinology 2巡，69-74)。其它示例性的肽是醋酸格拉替雷(Copaxone )，其是一種四肽；特利加壓素，其是一種12氨基酸的賴氨酸血管加壓素(ADH)肽類似物(激動劑)；以及艾塞那肽，一種39氨基酸的肽，其是一種腸降血糖素模擬劑；以及類高血糖素肽-1 (GLP-I) 的其它類似物。(Byetta 是艾塞那肽的商品名稱(Eli Lilly and Company/AmyIin Pharmaceuticals, he.))。其它肽包括達(dá)拉根，其是一種六肽；和京都啡肽，其是一種二肽；包含生長激素釋放肽的肽，其是約12個氨基酸或更低的肽；參見例如公開于美國專利號 441189O (Momany)和 4839；344 (Bowers 等)的肽?？杀挥糜诒景l(fā)明的實踐的其它肽的示例公開于Pierschhcher等的美國專利號 4589881 (30個或更多的氨基酸殘基)；Bittle等的美國專利號4M450(K20_30殘基)；和 Dimarchi等的EP0204480( > 34殘基)以及特立帕肽。在一些實施方式中，治療劑可以包括多糖，例如粘多糖。示例性的粘多糖包括肝素、肝素衍生物、硫酸類肝素、硫酸軟骨素、硫酸皮膚素和透明質(zhì)酸。肝素衍生物的示例包括但不限于，低分子量肝素例如依諾肝素、達(dá)肝素和亭扎肝素。具有類肝素效果的治療劑是磺達(dá)肝癸鈉。治療劑的其它例子包括但不限于激素，例如胰島素、促紅細(xì)胞生成素(EPO)、胰高血糖素樣肽l(GLP-l)、黑素細(xì)胞刺激素(α-MSH)、甲狀旁腺激素(PTH)、特立帕肽、生長激素(GH)、亮丙瑞林、醋酸亮丙瑞林、抗血友病因子、生長激素釋放激素(GHRH)JiYYW 氨基酸3-36 (PYY(3_36))、降鈣素、促生長素、生長抑素、生長調(diào)節(jié)素、白細(xì)胞介素如白細(xì)胞介素-2(IL1)、α -1型抗胰蛋白酶、粒/單核細(xì)胞集落刺激因子(GM-CSF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G-CSF)、T20、睪酮、干擾素如干擾素-a (IFN-a)IFN-^和IFN-γ、促黃體激素(LH)、 卵泡刺激素(FSH)、人絨毛膜促性腺激素(hCG)、腦啡肽、達(dá)拉根、京都啡肽、堿性成纖維細(xì)胞生長因子(bFGF)、水蛭素、水蛭肽、促黃體激素釋放激素(LHRH)、促性腺激素釋放激素 (GnRH)類似物、腦源性利鈉肽(BNP)、組織型纖溶酶原激活物(TPA)、催產(chǎn)素、及其類似物和組合。其它治療劑的例子包括但不限于鎮(zhèn)痛劑、抗-偏頭痛劑、抗-凝血劑、抗-催吐劑、心血管疾病、抗-高血壓和血管擴(kuò)張劑、鎮(zhèn)靜劑、麻醉拮抗劑、螯合劑、抗-利尿劑和抗-腫瘤劑。鎮(zhèn)痛劑包括但不限于，芬太尼、舒芬太尼、布托啡諾、丁丙諾啡、左啡諾、嗎啡、氫嗎啡酮、氫化可待因、羥嗎啡酮、美沙酮、利多卡因、布比卡因、雙氯芬酸、萘普生、去甲氧罌粟堿及其類似物?？?偏頭痛劑包括但不限于那拉曲坦、萘普生、阿莫曲坦、布他比妥、夫羅曲普坦、舒馬普坦、利扎曲普坦、醋氨酚、異美汀、布托啡諾、氯醛比林、麥角生物堿例如二氫麥角胺和麥角胺、非留體抗-炎藥物(NSAID)例如酮洛芬和酮咯酸、依來曲普坦、布托啡諾、托吡酯、佐米曲坦、咖啡因、阿司匹林和可待因、及其類似物和組合?？?凝血劑包括但不限于肝素、水蛭素、低分子量肝素及其類似物和磺達(dá)肝癸鈉。 抗-催吐劑包括但不限于東莨菪堿、恩丹西酮、嗎丁啉、胃復(fù)安、及其類似物。心血管疾病、 抗-高血壓和血管擴(kuò)張劑包括但不限于，地爾硫卓、可樂定、硝苯地平、維拉帕米、異山梨醇-5-硝酸酯、有機(jī)硝酸鹽、硝化甘油及其類似物。鎮(zhèn)靜劑包括但不限于，苯二氮卓、吩噻嗪及其類似物。麻醉拮抗劑包括但不限于，納曲酮、納洛酮及其類似物。螯合劑包括但不限于去鐵胺及其類似物。抗-利尿劑包括但不限于，去氨加壓素、加壓素及其類似物(激動劑)例如特利加壓素；特利加壓素的商品名是可利新 ?？?腫瘤劑包括但不限于，5-氟尿嘧啶、博萊霉素、長春新堿、丙卡巴胼、替莫唑胺、6-硫鳥嘌呤、羥基脲、阿糖胞苷、環(huán)磷酰胺、 阿霉素、長春花生物堿、表阿霉素、依托泊苷、異環(huán)磷酰胺、卡鉬和其它基于鉬的抗腫瘤藥物 (例如卡鉬(伯爾定 )、四鉬、奧沙利鉬、aroplatin和反鉬)、長春堿、長春瑞濱、苯丁酸氮芥、白消安、氮芥、絲裂霉素、達(dá)卡巴嗪、噻替哌、柔紅霉素、伊達(dá)比星、米托蒽醌、埃斯波霉素 Al、更生霉素、普卡霉素、卡莫司汀、洛莫司汀(CCNU)、牛磺莫司汀、鏈脲霉素、美法侖、更生霉素、丙卡巴胼、地塞米松、潑尼松、2-氯脫氧腺苷、阿糖胞苷、多西紫杉醇、氟達(dá)拉濱、吉西他濱、赫賽汀、羥基脲、伊立替康、氨甲蝶呤、rituxin、司莫司汀、雷替曲塞和托泊替康、紫杉醇和類紫杉醇化合物及其類似物和組合。其它治療劑的例子包括但不限于凝血因子和神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗-TNF抗體和TNF受體片段。治療劑還包括藥物活性劑，其選自維生素B12、雙磷酸鹽類藥物(例如，帕米膦酸二鈉、阿侖膦酸鈉、依替膦酸鹽、替魯膦酸鹽、利塞膦酸鹽、唑來膦酸、鈉氯磷酸、或艾本)、紫杉醇、卡泊芬凈、或氨基糖甙抗生素。另外的治療劑包括毒素，或抗致病劑例如抗生素(例如萬古霉素)，抗病毒劑，抗真菌劑，或抗-寄生蟲劑。治療劑可以是自身直接具有活性或被組合物、另一種物質(zhì)或環(huán)境條件原位激活。在一些實施方式中，組合物可以包括多種治療劑(組合藥物)。例如，組合物可以包括抗血友病因子和vWF、GLP-I和PYY、IFN- α和核苷酸類似物(即利巴韋林)、以及阿侖膦酸鈉或胰島素和GLP-I。在一些實施方式中，組合物可以包括小分子和肽或蛋白質(zhì)。示例性的組合包括用于治療丙型肝炎的IFN-α和核苷酸類似物(即利巴韋林)組合、用于治療骨病的特立帕肽和阿侖膦酸鈉組合、用于同時治療病毒感染和隨后的HIV脂營養(yǎng)不良或艾滋病消瘦副作用的GH加HIV治療用藥(例如，HAART)的組合?？梢允褂脙煞N小分子的組合的條件是其中一種通常具有低吸收或生物利用度，而另一種通常具有有效地吸收或生物利用度，例如一些抗生素(例如，萬古霉素和氨基糖苷類例如慶大霉素的組合)。用于代謝疾病和肥胖、 例如糖尿病的治療和預(yù)防的示例性的組合還包括胰島素和二甲雙胍、胰島素和羅格列酮、 GLP-I (或艾塞那肽)和二甲雙胍以及GLP-I (或艾塞那肽)和羅格列酮的組合?？梢员辉诖嗣枋龅幕沁_(dá)肝癸鈉處方治療的適應(yīng)癥和病情包括深靜脈血栓、髖關(guān)節(jié)或膝關(guān)節(jié)置換、和臥床病人。在一些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，組合物包括蛋白質(zhì)或肽與小分子的組合，其具有或不具有好的吸收或生物利用度。例如，組合物可以包括至少一種治療劑，其一般是難以吸收或生物利用的。組合物還可以被用于能在胃部和/或腸部吸收、但會引起胃部和/或腸部刺激而難以忍受的治療劑的給藥。在該情況下，如果治療劑的生物利用度提高或更多治療劑被直接吸收入血液中，受試者將能夠受益；如果施用較少的治療劑顯然對于胃部和/或腸部造成刺激的機(jī)會將會減少。從本發(fā)明的組合物被設(shè)想為其中包括兩種或更多治療劑。一般而言，組合物可以包括從約0. 01 %至約50 %以重量計的治療劑，例如約 0. 01,0. 02,0. 05、1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、或 50% 以重量計。組合
物中包括的治療劑最大量通常為約6% -33%以重量計。在一些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，固體形式包括治療劑，還包括穩(wěn)定劑(例如，蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑)。蛋白結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑是一種化合物，其在水或非-水條件下穩(wěn)定蛋白結(jié)構(gòu)或能夠降低或防止治療劑聚集，例如在例如凍干或其它工藝步驟的干燥過程中。 結(jié)構(gòu)穩(wěn)定劑可以是多聚陰離子分子例如植酸；高價離子例如Ca、Zn或Mg ；糖例如二糖(例如，海藻糖、麥芽糖)或寡或多糖例如糊精或葡聚糖；或糖醇例如甘露醇；或氨基酸例如甘氨酸；或聚陽離子分子例如精胺；或表面活性劑例如吐溫80或司盤40或普郎尼克酸。不荷電的聚合物，例如甲基纖維素和聚乙烯醇，同樣是適合的穩(wěn)定劑。中鏈脂肪酸鹽在此描述的組合物包括固體形式中的中鏈脂肪酸鹽或其衍生物。例如，中鏈脂肪酸的鹽是顆粒形式例如固體顆粒。在一些實施方式中，顆?？梢允窃炝５念w粒。在至少一些實施方式中，固體形式一般可以來自噴霧干燥或蒸發(fā)過程。在優(yōu)選的實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽與治療劑在相同顆粒中。例如，治療劑和中鏈脂肪酸的鹽可以一起制備首先制備例如水溶液的一種溶液，其同時包含治療劑和中鏈脂肪酸的鹽，并共-凍干該溶液以提供同時包含治療劑和中鏈脂肪酸的鹽(和其它成分)的固體形式或顆粒。如上所述，得到的固體顆粒與疏水物質(zhì)連用。例如，固體顆?？梢允腔鞈一蚪胧杷橘|(zhì)中。在關(guān)于在此描述的組合物的不同實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽可以與API在相同顆?；虿煌w粒中。已發(fā)現(xiàn)如果中鏈脂肪酸在與治療劑不同的顆粒中，則負(fù)載化合物的生物利用度較低，即，如果中鏈脂肪酸的鹽和負(fù)載化合物在親水組分中溶解后一起進(jìn)行干燥， 生物利用度會改善。我們相信如果中鏈脂肪酸的鹽和負(fù)載化合物在親水組分中溶解后一起進(jìn)行干燥，那么它們在終粉末中將存在于相同顆粒中。中鏈脂肪酸鹽包括那些具有碳鏈長度為從約6至約14個碳原子的脂肪酸鹽。脂肪酸鹽的示例是己酸鈉、庚酸鈉、辛酸鈉、壬酸鈉、癸酸鈉、i^一酸鈉、十二酸鈉、十三酸鈉、 和十四酸鈉。在一些實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽含有陽離子，其選自鉀、鋰、銨和其它單價陽離子，例如中鏈脂肪酸的鹽選自辛酸鋰或辛酸鉀或辛酸精氨酸或其它中鏈脂肪酸的單價鹽。發(fā)明人發(fā)現(xiàn)提高中鏈脂肪酸鹽的含量能增加得到的制劑的生物利用度。特別的，提高中鏈脂肪酸鹽特別是辛酸鈉的含量到大于10%，至約12%至15%的范圍能提高在此描述的藥物組合物中治療劑的生物利用度。一般而言，在此描述的組合物中中鏈脂肪酸鹽的含量可以是以重量計從10%至約50%的原料藥組合物。例如，中鏈脂肪酸的鹽可以是含量以重量計為約10% -50%，優(yōu)選的約 11% _40%、最優(yōu)選的約 11% ，例如約 12% -13%U3% -14%U4% -15%,15 % -16 %,16 % -17 %,17 % -18 %,18 % -19 %,19 % -20 %,20 % -21 %,21 % -22 22% -23%,23% -24%,24% -25%,25% -26%,26% -27%、或 27% 以重量計的原料藥組合物。在其它實施方式中中鏈脂肪酸的鹽可以是含量為至少約11%、至少約12%、 至少約13%、至少約14%、至少約15%、至少約16%、至少約17%、至少約18%、至少約 19%,至少約20%、至少約21%、至少約22%、至少約23%、至少約M%、至少約25%、至少約沈％、至少約27%或至少約觀％以重量計的原料藥組合物。在特別的實施方式中中鏈脂肪酸的鹽(鈉、鉀、鋰或銨鹽或其混合物)含量為約12% -21%以重量計的原料藥組合物， 優(yōu)選的 11% -18%或約 11% -17%或 12% -16%或 12% -15%或 13% -16%或 13% -15% 或14% -16%或14% -15%或15% -16%或最優(yōu)選的15%或16%。在特別的實施方式中中鏈脂肪酸的鹽(具有碳鏈長度為從約6至約14個碳原子，特別是8、9或10個碳原子) 含量為約12% -21%以重量計的原料藥，優(yōu)選的11% -18%約11% -17%或12% -16% 或 12% -15%或 13% -16%或 13% -15%或 14% -16%或 14% -15%或 15% -16%或最優(yōu)選的15%或16%。在特別的實施方式中中鏈脂肪酸的鹽(例如辛酸鹽、辛二酸鹽、龍牛兒酸鹽)含量為約12% -21%以重量計的原料藥組合物，優(yōu)選的11% -18%約11% -17% 或 12% -16% 或 12% -15% 或 13% -16% 或 13% -15% 或 14% -16% 或 14% -15% 或 15%-16%或最優(yōu)選的15%或16%。在某些實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽在固體粉末中的含量為50%至90%，優(yōu)選的含量為70%至80%。本發(fā)明的一個實施方式包括一種組合物，其包括一種混懸液，其基本上包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽，且其中中鏈脂肪酸的鹽不是鈉鹽。所述鹽可以是其它陽離子的鹽，例如鋰、鉀或銨鹽；優(yōu)選銨鹽?；|(zhì)形成聚合物在某些實施方式中本發(fā)明的組合物包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑、至少一種中鏈脂肪酸的鹽和基質(zhì)形成聚合物，且其中基質(zhì)形成聚合物在組合物中的含量以重量計為3%或更多。在某些實施方式中組合物包括一種混懸液，其基本上包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑，至少一種中鏈脂肪酸的鹽和基質(zhì)形成聚合物，且其中基質(zhì)形成聚合物在組合物中的含量以重量計為3%或更多。在特別的實施方式中基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在特別的實施方式中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量為約2%至約20%以重量計，優(yōu)選的含量為約3%至約18%以重量計，更優(yōu)選的約5% 至約15%以重量計，最優(yōu)選的約10%以重量計。在某些特別的實施方式中聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12和/或分子量為約3000。其它基質(zhì)形成聚合物在本發(fā)明的組合物中具有相似效果；該基質(zhì)形成聚合物包括離子多糖(例如海藻酸和海藻酸鹽)或中性多糖(例如葡聚糖和HPMC)、聚丙烯酸和聚甲基丙烯酸衍生物和高分子量有機(jī)醇(例如聚乙烯醇)。蛋白酶抑制劑一般認(rèn)為在蛋白質(zhì)、多肽和肽給藥的領(lǐng)域通常必須在處方中添加蛋白酶抑制劑以防止API的降解。然而，在本發(fā)明的處方中不必加入蛋白酶抑制劑。本發(fā)明的處方表現(xiàn)出能在期限時間內(nèi)防止治療劑被蛋白酶降解的穩(wěn)定性，即，本發(fā)明的處方顯然對酶活性有環(huán)境抑制。另外，發(fā)明人進(jìn)行了實驗，其中在處方中加入蛋白酶抑制劑抑肽酶，但其對于活性沒有有益的影響。還進(jìn)行了類似的實驗，其中在處方中加入蛋白酶抑制劑ε_氨基己酸，其對于活性同樣沒有有益的影響。因此，在一些實施方式中，在此描述的藥物組合物基本上不含蛋白酶抑制劑。親水組分在本發(fā)明的實施方式中，上述化合物，包括治療劑和中鏈脂肪酸的鹽被溶解于水介質(zhì)中，然后進(jìn)行干燥以生產(chǎn)粉末。干燥過程可以通過例如凍干或造粒來實現(xiàn)。得到的粉末命名為"親水組分"。在親水組分中水含量一般低于6%。凍干可以如在此所述的實施例中所示的進(jìn)行，也可以通過本領(lǐng)域已知的方法，例如描述于Lyophilization introduction and Basic Principles, Thomas Jennings, Interpharm/CRCPress Ltd (1999, 2002)出版。 凍干產(chǎn)物可以可選地在研缽中進(jìn)行研磨(例如低于150微米)或磨碎。在工業(yè)生產(chǎn)中，凍干產(chǎn)物優(yōu)選的在混合親水組分和疏水介質(zhì)前進(jìn)行研磨以保證批次之間的再現(xiàn)性。造?？梢匀缭诖怂龅膶嵤├兴镜倪M(jìn)行，也可以通過本領(lǐng)域已知的方法，例如描述于 Granulation, Salman 等編輯，Elsevier (2006)禾口 Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology，第二版，Dilip Μ. Parikh 編輯，(2005)。各種結(jié)合劑都可用于造粒過程，例如纖維素(包括微晶纖維素)、乳糖(例如乳糖一水合物)、葡萄糖、淀粉和甘露醇，和前述兩篇參考文獻(xiàn)中描述的其它結(jié)合劑。疏水介質(zhì)油如上所述，在此描述的本發(fā)明的組合物中治療劑和中鏈脂肪酸的鹽緊密接觸疏水介質(zhì)或與其連用。例如，其一或二者可以被包衣、混懸、浸入或其它方式來與疏水介質(zhì)連用。合適的疏水介質(zhì)可以含有，例如，脂肪族、環(huán)狀或芳香族分子。適合的脂肪族疏水介質(zhì)示例包括但不限于，礦物油、脂肪酸單甘酯、雙甘酯、甘油三酯、醚、酯、及其組合。適合的脂肪酸的示例是辛酸、癸酸和十二酸、以及C7和C9脂肪酸和二酸例如癸二酸和辛二酸，及其衍生物。甘油三酯的示例包括但不限于，長鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯、和短鏈甘油三酯。 例如，長鏈甘油三酯可以是蓖麻油或椰子油或橄欖油，短鏈甘油三酯可以是甘油三丁酸，中鏈甘油三酯可以是甘油三辛酸。單甘酯被認(rèn)為是表面活性劑，如下所述。示例性的酯包括異戊酸乙酯和醋酸丁酯。適合的環(huán)狀疏水介質(zhì)示例包括但不限于，萜類、膽固醇、膽固醇衍生物(例如，硫酸膽固醇)、和膽固醇的脂肪酸酯。芳香族疏水介質(zhì)的非-限制性示例包括苯甲酸芐基酯。在一些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，期望疏水介質(zhì)包括多種疏水分子。在一些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)還包括一種或更多的表面活性劑(見下文)。在一些關(guān)于在此描述的組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)還包括一種或更多粘性聚合物，例如甲基纖維素、乙基纖維素、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、或聚丙烯酸酯衍生物 Carbopol 934P(C934P)。該粘性聚合物可以促進(jìn)制劑固化和/或幫助其附著在粘膜表面。表面活性劑在此描述的本發(fā)明的組合物可以進(jìn)一步包括表面活性劑。例如，表面活性劑可以是如上所述的疏水介質(zhì)的一個組分，和/或表面活性劑可以是如上所述的固體形式的一個組分，例如在含有治療劑的固體形式或顆粒中。合適的表面活性劑包括離子和非-離子表面活性劑。離子表面活性劑的示例是卵磷脂(phosphatidyl choline)、膽汁鹽和洗滌劑。非-離子表面活性劑的示例包括單甘酯、克列莫佛、聚乙二醇脂肪醇醚、山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、Solutol HS 15、或泊洛沙姆或其組合。單甘酯的示例是甘油單辛酸、甘油單癸酸、甘油單月桂酸、甘油單肉豆蔻酸、甘油單硬脂酸、甘油單棕櫚酸、和甘油單油酸。山梨糖醇脂肪酸酯的示例包括山梨糖醇單月桂酸、山梨糖醇單油酸，和山梨糖醇單棕櫚酸(司盤40)，或其組合。聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯的示例包括聚氧乙烯山梨糖醇單油酸(吐溫80)、聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸、聚氧乙烯山梨糖醇單棕櫚酸或其組合。所使用的商業(yè)購買的單甘酯制劑還含有各種含量的甘油二酯和甘油三酯。在此描述的包括表面活性劑的組合物一般包括低于約12%以重量計的總表面活性劑(例如，低于約10 %、低于約8 %、低于約6 %、低于約4%、低于約2 %、或低于約1 % )。 在本發(fā)明特別的實施方式中全部表面活性劑的總量為約6%。制備藥物組合物的方法以及生產(chǎn)的組合物本發(fā)明還包括在此描述的組合物的制備方法。從而本發(fā)明的一個實施方式是一種生產(chǎn)藥物組合物的方法，其包括制備包含治療上有效量的至少一種治療劑和中鏈脂肪酸鹽的水溶性組合物(如上所述)；干燥可溶性組合物以獲得固體粉末；以及在疏水介質(zhì)中懸浮固體粉末，以生產(chǎn)包含在固體形式中的治療劑和中鏈脂肪酸鹽的混懸液，從而生產(chǎn)藥物組合物，其中藥物組合物含有10%或更多以重量計的中鏈脂肪酸鹽。一個實施方式是一種生產(chǎn)藥物組合物的方法，其包括提供治療上有效量的至少一種治療劑的固體粉末和含有中鏈脂肪酸鹽的固體粉末，并將固體粉末懸浮于疏水介質(zhì)中， 以生產(chǎn)包含在固體形式中的治療劑和中鏈脂肪酸鹽的混懸液，從而生產(chǎn)藥物組合物，其中藥物組合物含有10%或更多以重量計的中鏈脂肪酸鹽。在一個關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，水溶性組合物是水溶液。在某些實施方式中，水溶性組合物的干燥是通過凍干或造粒實現(xiàn)的。造粒過程中可以在可溶性組合物干燥前加入結(jié)合劑。在某些實施方式中，干燥步驟充分移除了水分從而藥物組合物中的水含量低于約6%以重量計、約5%以重量計、約4%以重量計、約3%或約2%或約
以重量計。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，干燥步驟移除了一定量的水分從而固體粉末中的水含量低于6%或5%或4%或3%或優(yōu)選的低于2%以重量計。 水含量通常很低，且水可以在凍干中吸附至固體相，即，水可以被分子間鍵所保留。在某些實施方式中，可溶性組合物另外包括穩(wěn)定劑，例如甲基纖維素。在關(guān)于在此描述的方法和組合物的優(yōu)選的實施方式中，疏水介質(zhì)是蓖麻油或甘油三辛酸或甘油三丁酸或其組合，且可以另外含有辛酸；在某些實施方式中，疏水介質(zhì)包括脂肪族、烯族、環(huán)狀或芳香族化合物、礦物油、石蠟、脂肪酸例如辛酸、單甘酯、甘油二酯、甘油三酯、醚或酯，或其組合。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，甘油三酯是長鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯優(yōu)選的甘油三辛酸、或短鏈甘油三酯優(yōu)選的甘油三丁酸，且長鏈甘油三酯是蓖麻油或椰子油或其組合。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)包括蓖麻油或甘油三辛酸或甘油三丁酸或其組合或混合物，且可以另外含有辛酸。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)包括甘油三辛酸或低分子量酯，例如異戊酸乙酯或醋酸丁酯。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)中以重量計的主要成分是蓖麻油且可以另外包含甘油三辛酸。在某些關(guān)于在此描述的方法和組合物的實施方式中，疏水介質(zhì)中以重量計的主要成分是甘油三辛酸且可以另外包含蓖麻油。提供了一種基礎(chǔ)處方作為一個實施方式，其中疏水介質(zhì)基本上包括蓖麻油、甘油單油酸和甘油三丁酸；在基礎(chǔ)處方的進(jìn)一步的實施方式中，親水組分基本上包括治療劑、 PVP-12和辛酸鈉。提供了一種特殊處方作為一個實施方式，其中疏水介質(zhì)基本上包括甘油三辛酸、 蓖麻油、甘油單辛酸、和吐溫80，且親水組分基本上包括治療劑(例如奧曲肽)、PVP-12和辛酸鈉。提供了另外一種特殊處方作為一個實施方式，其中疏水介質(zhì)包括甘油三辛酸、蓖麻油、甘油單辛酸、和吐溫80，且親水組分包括治療劑(例如奧曲肽)、PVP-12和辛酸鈉。在某些實施方式中，疏水介質(zhì)基本上包括甘油三辛酸且在某些實施方式中另外包括蓖麻油和 /或甘油單辛酸。在某些實施方式中組合物包括一種混懸液，其基本上包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽，且其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為10%或更多。在某些實施方式中疏水介質(zhì)基本上包括蓖麻油、甘油單油酸和甘油三丁酸；或疏水介質(zhì)基本上包括甘油三辛酸和甘油單辛酸；或疏水介質(zhì)基本上包括蓖麻油、甘油三辛酸和甘油單辛酸。在某些實施方式中，疏水介質(zhì)包括甘油三酯和單甘酯且在特別的實施方式中單甘酯具有與甘油三酯相同的脂肪酸根。 在上述某些實施方式中，甘油三酯是甘油三辛酸且單甘酯是甘油單辛酸。在某些實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽在水溶性組合物中具有與中鏈單甘酯或與中鏈甘油三酯或其組合相同的脂肪酸根。在上述某些實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽是辛酸鈉且單甘酯是甘油單辛酸和甘油三酯是甘油三辛酸。在此描述的很多組合物包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物， 其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽，且其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為10%或更多。固體形式可以是顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆?？梢酝ㄟ^凍干或造粒來生產(chǎn)。在一個特別的實施方式中該處方基本上包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和約10-20%優(yōu)選的15%的中鏈脂肪酸鹽，優(yōu)選的辛酸鈉，和約5-10%優(yōu)選的10%的PVP-12 ；且，其中疏水介質(zhì)包括約 20-80%優(yōu)選的30-70%的甘油三酯，優(yōu)選的甘油三辛酸或甘油三丁酸或蓖麻油或其混合物，約3-10%的表面活性劑優(yōu)選的約6%，優(yōu)選的甘油單辛酸和吐溫80以及約水；在特別的實施方式中，治療劑含量為低于33%、或低于25%、或低于10%、或低于或低于 0. 1%。固體形式可以是顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆?？梢酝ㄟ^凍干或造粒來生產(chǎn)。在一個特殊的實施方式中，固體形式可以是顆粒且可以通過凍干或造粒來生產(chǎn)。在進(jìn)一步的實施方式中，該處方基本上包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和約10-20%優(yōu)選的15%的中鏈脂肪酸鹽，優(yōu)選的辛酸鈉和約5-10%優(yōu)選的10%的PVP-12 ；且，其中疏水介質(zhì)包括約20-80%優(yōu)選的30-70%的中鏈或短鏈甘油三酯優(yōu)選的甘油三辛酸或甘油三丁酸；約 0-50%優(yōu)選的0-30%蓖麻油；約3-10%表面活性劑，優(yōu)選的約6% ；優(yōu)選的甘油單辛酸和吐溫80，和約水；在特別的實施方式中治療劑含量為低于33%、或低于25%、或低于 10%、或低于或低于0. 1%。在一個特別的實施方式中該處方基本上包括一種混懸液， 其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和約15%辛酸鈉和約10%PVP-12 ；且，其中疏水介質(zhì)包括約41%甘油三辛酸、約27%蓖麻油、約4% 甘油單辛酸、約2%吐溫80、約水和或更低的治療劑；當(dāng)治療劑是奧曲肽時其含量為約 0. 058% ο在另外一個特殊的實施方式中，該處方基本上包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和約15%辛酸鈉和約 10% PVP-12 ；且，其中疏水介質(zhì)包括約68%甘油三辛酸、約4%甘油單辛酸、約2%吐溫80、 約15%辛酸鈉、約10% PVP-12、約水和低于治療劑；當(dāng)治療劑是奧曲肽時其含量為約 0. 058% ο一個實施方式是一種組合物，包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的奧曲肽和至少一種中鏈脂肪酸的鹽；在進(jìn)一步實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為10%或更多，優(yōu)選的以重量計 15% ；在一個進(jìn)一步的實施方式中，固體形式另外包括基質(zhì)形成聚合物。在一個進(jìn)一步的實施方式中，基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。在一個特殊的實施方式中，基質(zhì)形成聚合物是聚乙烯吡咯烷酮且聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量為約2%至約20%以重量計，優(yōu)選的約10%以重量計。在一個特殊的實施方式中，聚乙烯吡咯烷酮是 PVP-12和/或聚乙烯吡咯烷酮的分子量為約3000。在特別的實施方式中，疏水介質(zhì)基本上包括甘油三辛酸且固體形式另外包含PVP-12和辛酸鈉。在更具體的實施方式中，疏水介質(zhì)另外包括蓖麻油或甘油單辛酸或其組合以及表面活性劑。在更具體的實施方式中，疏水介質(zhì)包括甘油三辛酸、甘油單辛酸、和聚氧乙烯山梨糖醇單油酸(吐溫80)。在一個進(jìn)一步的實施方式中，固體形式基本上包括奧曲肽、PVP-12和辛酸鈉。在一個特殊的實施方式中，組合物含有約41%的甘油三辛酸、約27%蓖麻油、約4%甘油單辛酸、約2%吐溫80、約 15%辛酸鈉、約10% PVP-12、約水和約0. 058%奧曲肽。在另一個特別的實施方式中，組合物含有約68%的甘油三辛酸、約4%甘油單辛酸、約2%吐溫80、約15%辛酸鈉、約10% PVP-12、約水和約0. 058%奧曲肽。在所有上述處方中，所列舉的百分比是重量/重量且固體形式可以是顆粒(例如， 基本上包括顆粒，或包括顆粒)。顆?？梢酝ㄟ^凍干或造粒來生產(chǎn)。在常規(guī)儲藏條件，本發(fā)明處方中的治療劑在相當(dāng)長的時間內(nèi)是穩(wěn)定的。該處方的化學(xué)和物理狀態(tài)是穩(wěn)定的。當(dāng)其被給藥至腸部后，由于處方是油-基的，治療劑受到GI環(huán)境的保護(hù)而免于破壞，因此在腸內(nèi)創(chuàng)建了一個分隔的局部環(huán)境，其中治療劑被包含在油滴中， 后者在體內(nèi)提供了穩(wěn)定性。在某些實施方式中，該方法生產(chǎn)一種組合物，其基本上包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽以及疏水介質(zhì)。在本發(fā)明的實施方式中，固體粉末(固體形式)基本上包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽。本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式是由在此描述方法生產(chǎn)的藥物組合物。在某些藥物組合物中，治療劑是蛋白質(zhì)、多肽、肽、粘多糖、多糖、小分子或多核苷酸，且在特別的實施方式中治療劑是胰島素、生長激素、甲狀旁腺激素、特立帕肽、干擾素-α (IFN-α)、低分子量肝素、亮丙瑞林、磺達(dá)肝癸鈉、奧曲肽、艾塞那肽、特利加壓素、萬古霉素或慶大霉素。本發(fā)明特別的實施方式包括一種包含藥物組合物的口服劑，特別是一種包有腸溶衣的口服劑。本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式包括一種含有本發(fā)明的組合物的膠囊，且在各種實施方式中膠囊是硬凝膠或軟凝膠膠囊，且一般膠囊是包有腸溶衣的。本發(fā)明的其它實施方式包括一種直腸制劑，其包括藥物組合物，特別是栓劑；或一種含服劑。還設(shè)計了一種包括說明書和劑型的試劑盒。治療劑或中鏈脂肪酸鹽、或治療劑和其它組分例如蛋白質(zhì)穩(wěn)定劑的任意組合，都可以在溶液中制備混合物(例如，形成水溶液或混合物)，其可以被一起凍干并混懸于疏水介質(zhì)中。組合物的其它組分還可以可選地被凍干或在固體材料重構(gòu)時添加。在一些實施方式中，治療劑溶解于一種混合物，例如，包括一個或更多額外組分例如中鏈脂肪酸鹽、穩(wěn)定劑和/或表面活性劑，且溶劑被移除以提供固體粉末(固體形式)，其混懸于疏水介質(zhì)中。在一些實施方式中，治療劑和/或中鏈脂肪酸的鹽可以形成造粒的顆粒，然后與疏水介質(zhì)連用(例如混懸在疏水介質(zhì)中或用疏水介質(zhì)包衣)。一般而言，在此描述的組合物基本上不含"膜流化劑"例如中鏈醇?！澳ち骰瘎?定義為具有碳鏈長度為4至15個碳原子(例如，包括5至15、5至 12、6、7、8、9、10、或11個碳原子)的中鏈醇。例如，膜流化劑可以是線性(例如，飽和或不飽和)、支鏈(例如，飽和或不飽和)、環(huán)狀(例如，飽和或不飽和)、或芳香族醇。適合的線性醇的示例包括但不限于，丁醇、戊醇、己醇、庚醇、辛醇、壬醇、癸醇、十一醇、十二醇、十三醇、 十四醇、和十五醇。支鏈醇的示例包括但不限于，香葉醇、金合歡醇、玫瑰醇、香茅醇。環(huán)狀醇的示例包括但不限于，薄荷醇、松油醇、桃金娘烯醇、紫蘇醇和酒精。適合的芳香族醇的示例包括但不限于，苯甲醇、4-羥基肉桂酸、百里香酚、苯乙烯乙二醇、和酚醛化合物。酚醛化合物的示例包括但不限于，苯酚、間-甲酚、和間-氯甲酚。如果需要，藥物組合物還可以含有少量非毒性助劑如pH緩沖劑和其它物質(zhì)，例如，乙酸鈉和油酸三乙醇胺。在至少一個實施方式中，治療劑，例如蛋白質(zhì)，可以是化學(xué)修飾的以提高其半衰期。例如，治療劑可以經(jīng)過聚乙二醇化過程。在一些實施方式中，用于生產(chǎn)藥物組合物的方法包括制備包含治療上有效量的至少一種治療劑和中鏈脂肪酸鹽的水溶性組合物；干燥可溶性組合物以獲得固體粉末；并將固體粉末溶于一種基本上含有辛酸的溶液中，從而生產(chǎn)藥物組合物，其是一種溶液。在一些實施方式中，固體形式可以是顆粒(例如，基本上包括顆粒，或包括顆粒)。在一些實施方式中，顆?？梢酝ㄟ^凍干或造粒來生產(chǎn)。在該方法的一些實施方式中，辛酸在組合物中的水平為約60%至約90%、或約70至約85%，優(yōu)選的約78%。在該方法的一些實施方式中，脂肪酸鹽是辛酸鈉；在該方法的進(jìn)一步實施方式中，中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量為約 11%至約40%以重量計，或含量為約11%至約以重量計，或含量為約15%以重量計。 在該方法的一些實施方式中，組合物另外包括基質(zhì)形成聚合物，且在該方法的特別的實施方式中，基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；在該方法的進(jìn)一步的實施方式中，聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量為約2%至約20%以重量計，或含量為約5%至約 15%以重量計，優(yōu)選的含量為約10%以重量計。在該方法的某些實施方式中，聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12和/或其分子量為約3000。組合物可以進(jìn)一步包括如上所述的表面活性劑。 這些方法的藥物產(chǎn)品是本發(fā)明的進(jìn)一步實施方式，例如一種組合物，其含有辛酸水平為約 60%至約90%、或約70至約85%、優(yōu)選的約78% ；脂肪酸鹽，優(yōu)選的辛酸鈉，在組合物中的含量為約11%至約40%以重量計、或含量為約11%至約以重量計、或含量為約15%以重量計；基質(zhì)形成聚合物例如聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選的PVP-12，在組合物中的含量為約2% 至約20%以重量計、或優(yōu)選的含量為約5%至約15%以重量計、優(yōu)選的含量為約10%以重量計；以及如上所述的表面活性劑。還可以含有少量的其它疏水組成部分，如上所述。優(yōu)選的藥物組合物是口服劑或栓劑。示例性的劑型包括明膠或素食膠囊，如淀粉羥丙基-甲基纖維素(“HPMC”)膠囊，其用腸衣包衣并含有原料藥產(chǎn)品?？梢杂米靼b本發(fā)明組合物的膠囊是本領(lǐng)域已知的，且描述于例如Wiarmaceutical Capsules, Podczech 禾口 Jones Pharmaceutical Press (2004) L^i, Hard gelatin capsules today-and tomorrow,第二版，Steggeman 編輯，Capsugel Library 出版(2002)。其它處方本發(fā)明的組合物可以采用本領(lǐng)域已知的其它方法講行制劑，例如在以下出片反物中描述的!Pharmaceutical Dosage Forms Vols 1-3 Lieberman，Lachman 禾口 Schwartz 編輯，Marcel Dekker Inc 出版，New York (1989) ；Water-insoluble Drug Formulation 第二 片反，Liu 編輯，CRC Press 出片反，Taylor and Francis Group (2008)； Therapeutic Peptides and Proteins :Formulation，Processing and Delivery Systems, 第二版，Aj ay K. Bmga (作者)，CRC Press 出版，Taylor and Francis Group (2006)； Protein Formulation and Delivery,第二 片反，McNally 禾口 Hasted 編輯，Informa Healthcare USA Inc 出片反(2008)；以及 Advanced Drug Formulation to Optimize Therapeutic Outcomes，Williams 等編輯，Informa Healthcare USA 出片反(2008)。本發(fā)明的組合物可以使用微粒技術(shù)進(jìn)行制劑，例如按照以下文獻(xiàn)中描述的那樣 Microparticulate Oral Drug Delivery，Gerbre_Selassie編輯，Marcel Dekker Inc 出片反 (1994)禾口 Dey 等，Multiparticulate Drug Delivery Systems for Controlled Release， Tropical Journal of Pharmaceutical Research，2008 年 9 月，7 (3) :1067-1075。治療方法在此描述的組合物表現(xiàn)出對于不改變生物活性的物質(zhì)(S卩，治療劑)進(jìn)行有效的腸內(nèi)給藥，從而其具有多種用途。例如，在此描述的組合物可被用于治療糖尿病。特別的，治療和預(yù)防患有II型糖尿病(糖尿病預(yù)防)的受試者(患者)，和治療患有血糖代謝障礙、前驅(qū)糖尿病和代謝綜合癥和其它癥狀的患者的胰島素，可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進(jìn)行給藥。代謝綜合癥是一種醫(yī)療疾病的組合，其增加心血管疾病和糖尿病的患病風(fēng)險。代謝綜合癥是以下不同癥候的組合(1)空腹高血糖(胰島素抵抗， II型糖尿病等)；(2) HDL膽固醇降低；(3)甘油三酯升高；(4)高血壓；(5)中央型肥胖；和 (6)促炎癥狀態(tài)。本發(fā)明的一個實施方式是治療或預(yù)防患有上述癥狀的受試者的方法，其中在本發(fā)明的組合物處方中足以治療癥狀的胰島素含量是低劑量的胰島素。低劑量胰島素通過低于 300或低于200單元每膠囊例如40-200單元每膠囊進(jìn)行提供。特利加壓素(或其它加壓素類似物)能治療患有肝腎綜合癥(HRQ的受試者(患者)，包括I和II型HRS、出血性食管曲張、門靜脈高血壓和其它癥狀，其可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進(jìn)行給藥。該特利加壓素處方還可以用于靜脈曲張破裂出血的初級和次級預(yù)防。本發(fā)明的組合物包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的特利加壓素(或其它加壓素類似物)和至少一種中鏈脂肪酸的鹽。艾塞那肽可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進(jìn)行給藥，其改善患有II型糖尿病的受試者的血糖控制，并治療其它癥狀例如肥胖以及用于體重控制。干擾素-α可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進(jìn)行給藥，其治療患有慢性丙型肝炎和慢性乙型肝炎的受試者，并治療其它癥狀包括癌癥。Copaxone可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進(jìn)行給藥，其治療患有多發(fā)性硬化和其它癥狀包括炎癥性疾病的受試者。去氨加壓素可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進(jìn)行給藥，其治療患有原發(fā)性夜間遺尿癥、中樞性尿崩癥(DI)或出血性疾病(血管性血友病甲和血友病)的受試者。本領(lǐng)域已知的口服去氨加壓素制劑具有極低的口服生物利用度。奧曲肽首次合成于1979，其是一種模擬天然生長抑素藥理的八肽，雖然它是一種比天然激素更加強(qiáng)效的生長激素、胰高血糖素和胰島素抑制劑。奧曲肽或其它生長抑素類似物可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式進(jìn)行給藥，其用于治療或預(yù)防患有以下疾病或障礙的受試者，例如肢端肥大癥、胃腸運動異常、類癌綜合癥相關(guān)的潮紅發(fā)作、門靜脈高血壓、內(nèi)分泌腫瘤(例如良性腫瘤、血管活性腸肽瘤)、胃肌輕癱、腹瀉、胰瘺或胰腺假性囊腫。 腹瀉可能是由于放射治療或發(fā)生于例如患有血管活性腸肽分泌腫瘤(VIPomas)的受試者。 另外，進(jìn)行胰臟手術(shù)的病人可能患有胰腺外分泌并容易發(fā)展為胰瘺或假性囊腫，其可以通過本發(fā)明的奧曲肽產(chǎn)品進(jìn)行治療。一些優(yōu)選的實施方式是治療患有以下疾病的受試者的方法，例如肢端肥大癥、胃腸運動異常、類癌綜合癥相關(guān)的潮紅發(fā)作、門靜脈高血壓、內(nèi)分泌腫瘤(例如良性腫瘤、血管活性腸肽瘤)、胃肌輕癱、腹瀉、胰瘺或胰腺假性囊腫，其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其中治療劑是奧曲肽，其用量足以治療疾病。本發(fā)明的奧曲肽處方還可以用于靜脈曲張破裂出血的初級及次級預(yù)防，其可以是由門靜脈高血壓導(dǎo)致的；靜脈曲張可以是胃部或食道的。本發(fā)明的奧曲肽處方的其它用途是治療低血容量性休克(例如出血性的)或血管舒張(例如敗血癥的)來源的、肝腎綜合癥(HRS)、心肺復(fù)蘇術(shù)、和麻醉誘導(dǎo)的低血壓。生長抑素的其它類似物可以用于使用奧曲肽的方法和組合物。萬古霉素(分子量1449Da)是一種糖肽抗生素，用于預(yù)防和治療革蘭氏陽性菌導(dǎo)致的感染。萬古霉素最初的適應(yīng)癥是用于治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)。萬古霉素從未成為金黃色葡萄球菌的一線治療劑，一個原因是萬古霉素必須靜脈給藥?，F(xiàn)有技術(shù)的萬古霉素制劑必須靜脈給藥用于全身性治療，因為萬古霉素不能穿過腸壁。其是一種大的親水性分子，難以分開并穿過胃腸粘膜?？诜f古霉素治療的唯一適應(yīng)癥是治療偽膜性結(jié)腸炎，其中其必須口服以到達(dá)結(jié)腸中的感染位點。用于治療或預(yù)防受試者感染的萬古霉素可以按照本發(fā)明的一個或更多實施方式口服給藥至受試者。一些優(yōu)選的本發(fā)明的實施方式針對治療或預(yù)防受試者感染的方法，其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其中治療劑是萬古霉素，其用量足以治療或預(yù)防感染。慶大霉素(分子量=478)是一種氨基糖苷類抗生素，用于治療多種類型的細(xì)菌感染，特別是由革蘭氏陰性菌導(dǎo)致的。當(dāng)按照現(xiàn)有技術(shù)的處方對慶大霉素口服給藥時，其沒有全身性活性。這是因為其無法在小腸內(nèi)吸收至一定的程度。另外，本發(fā)明的組合物還可被用于治療動脈粥樣硬化和例如心肌梗塞和腦血管事故的血栓和栓塞形成的癥狀。特別的，組合物可被用于穿過黏膜上皮細(xì)胞遞送肝素或低分子量肝素或磺達(dá)肝癸鈉。本發(fā)明的組合物還可以用于治療血液系統(tǒng)疾病和缺乏狀態(tài)例如貧血和缺氧，其需要進(jìn)行造血生長因子的給藥。本發(fā)明的組合物可被用于以高生物利用度為受試者給藥維生素B12，其中受試者的黏膜上皮細(xì)胞缺乏足夠的內(nèi)因子。G-CSF也可以按照各種實施方式給藥。另外，本發(fā)明的組合物可被用于治療骨質(zhì)疏松癥，例如每日一次或兩次或更多次通過腸道給藥PTH、特立帕肽或降血鈣素。治療特別是兒童的生長激素缺乏的人生長激素(hGH)可以按照一個或更多實施方式進(jìn)行給藥。在一些優(yōu)選的實施方式中，在此描述的組合物包括生長激素可以給藥至受試者以治療或預(yù)防代謝和脂質(zhì)-相關(guān)的疾病，例如，肥胖、腹部肥胖、高血脂或高膽固醇血癥。例如，本發(fā)明的組合物包括生長激素可以口服給藥至受試者從而治療肥胖(例如，腹部肥胖)。在一些優(yōu)選的實施方式中，在此描述的組合物包括生長激素被給藥至受試者以治療或預(yù)防HIV脂肪代謝障礙(AIDS消瘦)或治療肥胖綜合癥、由于生長激素分泌不足導(dǎo)致的生長障礙(例如與性腺發(fā)育不良相關(guān)或特納綜合癥)、慢性腎功能不全導(dǎo)致的青春期前兒童生長發(fā)育障礙、和作為明顯生長激素缺乏的成人的替代治療劑。本發(fā)明的組合物包括可以口服給藥至受試者的生長激素，其促進(jìn)傷口愈合并減弱嚴(yán)重?zé)齻?、敗血癥、多發(fā)性創(chuàng)傷、 大手術(shù)、急性胰腺炎、腸瘺中的代謝反應(yīng)。除了 GH缺乏外還有很多其它癥狀導(dǎo)致生長不良， 但是其生長情況(長高程度)的治療通常相對于GH缺乏而言較差?？梢圆捎煤猩L激素的本發(fā)明的組合物進(jìn)行治療的其它導(dǎo)致矮小原因的示例是胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、和嚴(yán)重的特發(fā)性矮小。含有生長激素的本發(fā)明的組合物的其它潛在用途包括逆轉(zhuǎn)或預(yù)防老年人的衰老效果、幫助肌肉構(gòu)建的治療和纖維肌痛的治療。一些優(yōu)選的實施方式是治療受試者疾病例如肥胖、HIV脂肪代謝障礙、代謝障礙、 或生長不良的方法，其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其中治療劑(效應(yīng)物)是生長激素，其用量足以治療疾病。一些優(yōu)選的實施方式是治療受試者骨病的方法，其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其中治療劑是特立帕肽或甲狀旁腺激素，其用量足以治療骨病。一些優(yōu)選的實施方式是治療或預(yù)防受試者血液凝固障礙的方法，其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其中治療劑是肝素或肝素衍生物或磺達(dá)肝癸鈉，其用量足以治療或預(yù)防血液凝固障礙。本發(fā)明的一個實施方式中的亮丙瑞林(&1RH激動劑)處方可以用于給藥治療女性不孕癥(例如每天一次或兩次的劑量)、前列腺癌和阿爾茨海默氏病。本發(fā)明的一個實施方式涉及一種治療患有以下疾病的對象的方法疾病或障礙， 其包括給受試者施用本發(fā)明的組合物，其用量足以治療病情。本發(fā)明的一個其它的實施方式涉及用于治療受試者疾病或障礙的本發(fā)明的組合物。本發(fā)明的一個其它的實施方式涉及治療劑在用本發(fā)明的方法生產(chǎn)藥劑以治療疾病中的用途。利用所述化合物的給藥方案根據(jù)多種因素進(jìn)行選擇，包括患者的類型、物種、年齡、重量、性別和醫(yī)療狀況；待治療病情的嚴(yán)重程度；給藥途徑；病人的肝腎功能；以及所采用的特定化合物或其鹽。具有一般技能的醫(yī)師或獸醫(yī)能夠很容易地確定并開出有效劑量的藥物處方用于預(yù)防、對抗或緩解癥狀的發(fā)生。當(dāng)用于適應(yīng)癥效果時，本發(fā)明的口服劑可以是提供的膠囊形式，其含有 0. 001,0. 0025,0. 005,0. 01,0. 025,0. 05,0. 1,0. 25,0. 5,1. 0,2. 5、 5. 0,10. 0,15. 0,25. 0,50. 0 或 100、200、300、400、500、600、700、800 或 IOOOmg 的治療劑。本發(fā)明的化合物可以按照每日一次的劑量給藥，或全部的日劑量可以分為每日2、 3、4、5或6次進(jìn)行給藥。在一些實施方式中，組合物按照日劑量為從約0. 01至約5000mg/ 日給藥，例如，每天一次(例如，早晨或睡前)或兩次或更多(例如早晨和睡前)。
本發(fā)明的代表性產(chǎn)品是一種基于API的處方，其采用腸衣包衣-膠囊的形式口服給藥每個膠囊含有與PVP-12和辛酸鈉共凍干的API，并混懸于含有甘油三辛酸、甘油單辛酸、和吐溫80的疏水(親脂性)介質(zhì)中；在本發(fā)明的其它代表性產(chǎn)品中，還存在蓖麻油。在此描述的組合物可以對至受試者，即，人或動物，給藥以藥理或治療有效量的在此描述的治療劑來治療受試者。動物可以是哺乳動物例如小鼠、大鼠、豬、馬、?；蜓?。在此使用的術(shù)語"藥理或治療有效量"意為能夠引起組織、系統(tǒng)、動物或人的生物或醫(yī)療反應(yīng)的藥物或治療劑的量，其由研究者或臨床醫(yī)生確定。本發(fā)明的處方允許在處方中包含未經(jīng)任何化學(xué)修飾的治療劑。另外，如上所述，很多不同的治療劑已被成功用于本發(fā)明的處方，包括多肽、核苷酸、小分子和甚至是中等大小的蛋白質(zhì)。此外，本發(fā)明的處方允許高靈活性地負(fù)載治療劑。負(fù)荷容量取決于治療劑。至今，負(fù)荷容量還沒達(dá)到極限；然而，已經(jīng)獲得了高達(dá)1. 5% wt/wt (多肽)和6% wt/wt (小分子)的負(fù)載，并設(shè)計了至33%的更高負(fù)載量。最后，本發(fā)明的處方能夠保護(hù)負(fù)載化合物免于受到例如蛋白水解和氧化等原因?qū)е碌脑贕I環(huán)境的失活。這些和其它實施方式的功能和優(yōu)點可以從以下實施例中更好地理解。這些實施例本質(zhì)上是解釋作用的，并不用于限制在此描述的系統(tǒng)和方法的范圍。
具體實施例方式實施例實施例1 處方A.胰島素處方組合物表IA給出了按照一個或更多實施方式的組合物的示例。更特別的，該組合物是胰島素處方。胰島素來自于Diosynth Biotechnology ；辛酸鈉和NaOH來自Merck ;MgCl2、 MC400、司盤40、卵磷脂和蓖麻油來自Spectrum ；PVP-12來自BASF ；異戊酸乙酯來自Merck/ Sigma ；甘油三丁酸來自Acros/Penta ；以及甘油單油酸來自Abitec Corp0表IA
權(quán)利要求
1.一種組合物，包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽，且其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量為以重量計10%或更多。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中固體形式包括顆粒。
3.權(quán)利要求2的組合物，其中顆粒通過凍干或造粒來生產(chǎn)。
4.權(quán)利要求1-3的組合物，其中，其中固體形式包括結(jié)合劑。
5.權(quán)利要求1-4的組合物，其中藥物組合物中的水含量以重量計低于約6%。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中藥物組合物中的水含量以重量計低于約2%。
7.權(quán)利要求1-4的組合物，其中固體形式的水含量以重量計低于約6%。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中固體形式的水含量以重量計低于2%。
9.權(quán)利要求1-8的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽具有鏈長度為約6至約14個碳原子。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽是己酸鈉、庚酸鈉、辛酸鈉、壬酸鈉、癸酸鈉、十一酸鈉、十二酸鈉、十三酸鈉或十四酸鈉，或相應(yīng)的鉀或鋰或銨鹽或其組合。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中脂肪酸鹽是辛酸鈉。
12.權(quán)利要求1-11的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為11% 至 40%。
13.權(quán)利要求12的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為12%至 18%，優(yōu)選的以重量計15%。
14.權(quán)利要求1-13的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽在固體形式中的含量以重量計為 50%至 90%。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽在固體形式中的含量以重量計為70% 至 80%。
16.權(quán)利要求1-15的組合物，其進(jìn)一步包括基質(zhì)形成聚合物。
17.權(quán)利要求16的組合物，其中基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
18.權(quán)利要求17的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約2% 至約20%。
19.權(quán)利要求18的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約5% 至約15%。
20.權(quán)利要求19的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約 10%。
21.權(quán)利要求17-20的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12。
22.權(quán)利要求17-20的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量為約3000。
23.權(quán)利要求1-22的組合物，其中組合物不含中鏈醇。
24.權(quán)利要求1-22的組合物，其中組合物不含膜流化劑。
25.權(quán)利要求I-M的組合物，其中疏水介質(zhì)包括蓖麻油或甘油三辛酸或甘油三丁酸或其組合。
26.權(quán)利要求25的組合物，其進(jìn)一步包括辛酸。
27.權(quán)利要求I-M的組合物，其中疏水介質(zhì)中以重量計的主要成分是蓖麻油。
28.權(quán)利要求27的組合物，其中疏水介質(zhì)還包括甘油三辛酸。
29.權(quán)利要求I-M的組合物，其中疏水介質(zhì)中以重量計的主要成分是甘油三辛酸。
30.權(quán)利要求四的組合物，其中疏水介質(zhì)還包括蓖麻油。
31.權(quán)利要求I-M的組合物，其中疏水介質(zhì)包括脂肪族、烯族、環(huán)狀或芳香族化合物。
32.權(quán)利要求31的組合物，其中疏水介質(zhì)包括脂族化合物。
33.權(quán)利要求I-M的組合物，其中疏水介質(zhì)包括礦物油、石蠟、脂肪酸例如辛酸、單甘酯、甘油二酯、甘油三酯、醚或酯，或其組合。
34.權(quán)利要求33的組合物，其中甘油三酯是長鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯或短鏈甘油
35.權(quán)利要求34的組合物，其中甘油三酯是長鏈甘油三酯。
36.權(quán)利要求35的組合物，其中長鏈甘油三酯是蓖麻油或椰子油或其組合。
37.權(quán)利要求33的組合物，其中疏水介質(zhì)中的酯是低分子量酯。
38.權(quán)利要求37的組合物，其中低分子量酯是異戊酸乙酯或醋酸丁酯。
39.權(quán)利要求34的組合物，其中甘油三酯是短鏈甘油三酯或中鏈甘油三酯或其混合物。
40.權(quán)利要求39的組合物，其中短鏈甘油三酯是甘油三丁酸且中鏈甘油三酯是甘油三辛酸。
41.權(quán)利要求1-40的組合物，其中疏水介質(zhì)進(jìn)一步包括離子表面活性劑或非離子表面活性劑。
42.權(quán)利要求41的組合物，其中表面活性劑是卵磷脂或膽汁鹽或洗滌劑。
43.權(quán)利要求41的組合物，其中表面活性劑是單甘酯、克列莫佛、聚乙二醇脂肪醇醚、 山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、Solutol HSl 15 (12-羥基硬脂酸聚氧乙烯酯)、或泊洛沙姆或其組合。
44.權(quán)利要求43的組合物，其中單甘酯是甘油單辛酸、甘油單辛酸、甘油單癸酸、甘油單月桂酸、甘油單肉豆蔻酸、甘油單棕櫚酸或甘油單油酸或甘油單硬脂酸或其組合。
45.權(quán)利要求43的組合物，其中山梨糖醇酐脂肪酸酯包括山梨糖醇單月桂酸、山梨糖醇單油酸或山梨糖醇單棕櫚酸或其組合。
46.權(quán)利要求43的組合物，其中聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯包括聚氧乙烯山梨糖醇單油酸(吐溫80)、聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸或聚氧乙烯山梨糖醇單棕櫚酸或其組合。
47.權(quán)利要求I-M的組合物，其中組合物基本上包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽和疏水介質(zhì)。
48.權(quán)利要求I-M的組合物，其中固體粉末基本上包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽。
49.權(quán)利要求I-M的組合物，其中疏水介質(zhì)基本上包括甘油三辛酸。
50.權(quán)利要求49的組合物，其中疏水介質(zhì)另外包括蓖麻油和/或甘油單辛酸。
51.一種組合物，包括一種混懸液，其基本上包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽，且其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為10%或更多。
52.權(quán)利要求51的組合物，其中疏水介質(zhì)基本上包括蓖麻油、甘油單油酸和甘油三丁酸。
53.權(quán)利要求51的組合物，其中疏水介質(zhì)基本上包括甘油三辛酸和甘油單辛酸。
54.權(quán)利要求51的組合物，其中疏水介質(zhì)基本上包括蓖麻油、甘油三辛酸和甘油單辛酸。
55.權(quán)利要求51的組合物，其中疏水介質(zhì)包括甘油三酯和單甘酯。
56.權(quán)利要求55的組合物，其中單甘酯具有與甘油三酯相同的脂肪酸根。
57.權(quán)利要求55的組合物，其中甘油三酯是甘油三辛酸且單甘酯是甘油單辛酸。
58.權(quán)利要求55的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽在水溶性組合物中具有與中鏈單甘酯或中鏈甘油三酯或其組合相同的脂肪酸根。
59.權(quán)利要求58的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽是辛酸鈉且單甘酯是甘油單辛酸以及甘油三酯是甘油三辛酸。
60.一種組合物，包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑、至少一種中鏈脂肪酸的鹽和基質(zhì)形成聚合物，且其中基質(zhì)形成聚合物在組合物中的含量以重量計為3%或更多。
61.權(quán)利要求60的組合物，其中固體形式包括顆粒。
62.權(quán)利要求60和61的組合物，其中基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮 (PVP)。
63.權(quán)利要求62的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約3% 至約20%。
64.權(quán)利要求63的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約5% 至約15%，優(yōu)選的含量以重量計為約10%。
65.權(quán)利要求60-64的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12。
66.權(quán)利要求60-64的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量為約3000。
67.權(quán)利要求60-66的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽具有鏈長度為約6至約14個碳原子。
68.權(quán)利要求67的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽是己酸鈉、庚酸鈉、辛酸鈉、壬酸鈉、癸酸鈉、十一酸鈉、十二酸鈉、十三酸鈉或十四酸鈉，或相應(yīng)的鉀或鋰或銨鹽或其組合。
69.權(quán)利要求68的組合物，其中脂肪酸鹽是辛酸鈉。
70.權(quán)利要求60-69的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為 11%至 40%。
71.權(quán)利要求70的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為12%至 18%，優(yōu)選的以重量計15%。
72.權(quán)利要求60-71的組合物，其中疏水介質(zhì)包括礦物油、石蠟、脂肪酸例如辛酸、單甘酯、甘油二酯、甘油三酯、醚或酯，或其組合。
73.—種組合物，包括一種混懸液，其基本上包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑、至少一種中鏈脂肪酸的鹽和基質(zhì)形成聚合物，且其中基質(zhì)形成聚合物在組合物中的含量以重量計為3%或更多。
74.權(quán)利要求73的組合物，其中固體形式包括顆粒。
75.—種生產(chǎn)藥物組合物的方法，其包括制備包含治療上有效量的至少一種治療劑和中鏈脂肪酸鹽的水溶性組合物；干燥可溶性組合物以獲得固體粉末；以及在疏水介質(zhì)中懸浮固體粉末，以生產(chǎn)包含在固體形式中的治療劑和中鏈脂肪酸鹽的混懸液，從而生產(chǎn)藥物組合物，其中藥物組合物含有以重量計10%或更多的中鏈脂肪酸鹽。
76.權(quán)利要求75的方法，其中固體形式包括顆粒。
77.權(quán)利要求75和76的方法，其中水溶性組合物是水溶液。
78.權(quán)利要求75-77的方法，其中通過凍干或造粒進(jìn)行干燥，且其中可選的在干燥前將結(jié)合劑加入可溶性組合物。
79.權(quán)利要求75-78的方法，其中干燥步驟充分移除了水分，從而藥物組合物中的水含量以重量計低于約5%。
80.權(quán)利要求79的方法，其中干燥步驟充分移除了水分，從而藥物組合物中的水含量以重量計低于約2%。
81.權(quán)利要求75-78的方法，其中干燥步驟移除了一定量的水分，從而固體粉末中的水含量以重量計低于6%。
82.權(quán)利要求81的方法，其中干燥步驟移除了一定量的水分，從而固體粉末中的水含量以重量計低于2%。
83.權(quán)利要求75-82的方法，其中中鏈脂肪酸的鹽具有鏈長度為約6至約14個碳原子。
84.權(quán)利要求83的方法，其中中鏈脂肪酸的鹽是己酸鈉、庚酸鈉、辛酸鈉、壬酸鈉、癸酸鈉、十一酸鈉、十二酸鈉、十三酸鈉或十四酸鈉、或相應(yīng)的鉀或鋰或銨鹽或其組合。
85.權(quán)利要求75-84的方法，其中脂肪酸鹽是辛酸鈉。
86.權(quán)利要求75-84的方法，其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為約 11%至約 40%。
87.權(quán)利要求86的方法，其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為約11%至約 28%。
88.權(quán)利要求87的方法，其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為約15%。
89.權(quán)利要求75-84的方法，其中中鏈脂肪酸的鹽在固體粉末中的含量以重量計為 50%至 90%。
90.權(quán)利要求89的方法，其中中鏈脂肪酸的鹽在固體粉末中的含量以重量計為70%至 80%。
91.權(quán)利要求75-90的方法，其中可溶性組合物另外包括基質(zhì)形成聚合物。
92.權(quán)利要求91的方法，其中基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
93.權(quán)利要求92的方法，其中基質(zhì)形成聚合物是聚乙烯吡咯烷酮且聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約2%至約20%。
94.權(quán)利要求93的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約5%至約 15%。
95.權(quán)利要求94的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約10%。
96.權(quán)利要求92-95的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12。
97.權(quán)利要求92-95的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量為約3000。
98.權(quán)利要求75-97的方法，其中組合物基本上不含中鏈醇。
99.權(quán)利要求75-97的方法，其中組合物基本上不含膜流化劑。
100.權(quán)利要求75-97的方法，其中疏水介質(zhì)包括蓖麻油或甘油三辛酸或甘油三丁酸或其組合。
101.權(quán)利要求100的方法，其進(jìn)一步包括辛酸。
102.權(quán)利要求75-101的方法，其中疏水介質(zhì)中以重量計的主要成分是蓖麻油。
103.權(quán)利要求102的方法，其中疏水介質(zhì)還包括甘油三辛酸。
104.權(quán)利要求75-101的方法，其中疏水介質(zhì)中以重量計的主要成分是甘油三辛酸。
105.權(quán)利要求104的方法，其中疏水介質(zhì)還包括蓖麻油。
106.權(quán)利要求75-99的方法，其中疏水介質(zhì)包括脂肪族、烯族、環(huán)狀或芳香族化合物。
107.權(quán)利要求106的方法，其中疏水介質(zhì)包括脂族化合物。
108.權(quán)利要求75-99的方法，其中疏水介質(zhì)包括礦物油、石蠟、脂肪酸例如辛酸、單甘酯、甘油二酯、甘油三酯、醚或酯，或其組合。
109.權(quán)利要求108的方法，其中甘油三酯是長鏈甘油三酯、中鏈甘油三酯或短鏈甘油
110.權(quán)利要求109的方法，其中甘油三酯是長鏈甘油三酯。
111.權(quán)利要求110的方法，其中長鏈甘油三酯是蓖麻油或椰子油或其組合。
112.權(quán)利要求108的方法，其中疏水介質(zhì)中的酯是低分子量酯。
113.權(quán)利要求112的方法，其中低分子量酯是異戊酸乙酯或醋酸丁酯。
114.權(quán)利要求109的方法，其中甘油三酯是短鏈甘油三酯或中鏈甘油三酯或其混合物。
115.權(quán)利要求114的方法，其中短鏈甘油三酯是甘油三丁酸且中鏈甘油三酯是甘油三辛酸。
116.權(quán)利要求75-115的方法，其中疏水介質(zhì)進(jìn)一步包括離子表面活性劑或非離子表面活性劑。
117.權(quán)利要求116的方法，其中表面活性劑是卵磷脂或膽汁鹽或洗滌劑。
118.權(quán)利要求116的方法，其中表面活性劑是單甘酯、克列莫佛、聚乙二醇脂肪醇醚、 山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯、Solutol HS 15 (12-羥基硬脂酸聚氧乙烯酯)或泊洛沙姆或其組合。
119.權(quán)利要求118的方法，其中單甘酯是甘油單辛酸、甘油單辛酸、甘油單癸酸、甘油單月桂酸、甘油單肉豆蔻酸、甘油單棕櫚酸或甘油單油酸或甘油單硬脂酸或其組合。
120.權(quán)利要求118的方法，其中山梨糖醇酐脂肪酸酯包括山梨糖醇單月桂酸、山梨糖醇單油酸或山梨糖醇單棕櫚酸或其組合。
121.權(quán)利要求118的方法，其中聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯包括聚氧乙烯山梨糖醇單油酸(吐溫80)、聚氧乙烯山梨糖醇單硬脂酸或聚氧乙烯山梨糖醇單棕櫚酸或其組合。
122.權(quán)利要求75-99的方法，其中固體粉末基本上包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽。
123.權(quán)利要求75-99的方法，其中疏水介質(zhì)基本上包括甘油三辛酸。
124.權(quán)利要求123的方法，其中疏水介質(zhì)另外包括蓖麻油和/或甘油單辛酸。
125.—種根據(jù)權(quán)利要求74-1M的方法生產(chǎn)的藥物組合物。
126.權(quán)利要求125的組合物，其中治療劑是多肽、糖胺聚糖、多糖、小分子或多核苷酸。
127.權(quán)利要求125的組合物，其中治療劑是胰島素、生長激素、甲狀腺激素、特立帕肽、 α-干擾素、低分子量肝素、亮丙瑞林、磺達(dá)肝素、奧曲肽、艾塞那肽、萬古霉素或慶大霉素。
128.權(quán)利要求1-74的組合物，其中治療劑是多肽、糖胺聚糖、多糖、小分子或多核苷酸。
129.權(quán)利要求1-74的組合物，其中治療劑是胰島素、生長激素、甲狀腺激素、特立帕肽、α-干擾素、低分子量肝素、亮丙瑞林、磺達(dá)肝素、奧曲肽、艾塞那肽、萬古霉素或慶大霉
130.—種口服劑，包括權(quán)利要求1-74和125-129的組合物。
131.權(quán)利要求130的口服劑，其另外用腸衣包衣。
132.一種直腸制劑，包括權(quán)利要求1-73和125-129的組合物。
133.—種試劑盒，包括說明書和權(quán)利要求130-132的制劑。
134.一種膠囊，含有權(quán)利要求130的組合物。
135.權(quán)利要求134的膠囊，其中膠囊是硬凝膠或軟凝膠膠囊。
136.權(quán)利要求134-135的膠囊，其中膠囊用腸衣包衣。
137.—種生產(chǎn)藥物組合物的方法，其包括提供一種治療上有效量的至少一種治療劑的固體粉末；且固體粉末包括中鏈脂肪酸鹽；并將固體粉末懸浮于疏水介質(zhì)中；以生產(chǎn)包含在固體形式中的治療劑和中鏈脂肪酸鹽的混懸液，從而生產(chǎn)藥物組合物，其中藥物組合物含有以重量計10%或更多的中鏈脂肪酸鹽。
138.權(quán)利要求137的方法，其中可溶性組合物另外包括基質(zhì)形成聚合物。
139.權(quán)利要求138的方法，其中基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP).
140.權(quán)利要求139的方法，其中基質(zhì)形成聚合物是聚乙烯吡咯烷酮且聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約2%至約20%。
141.權(quán)利要求140的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約5% 至約15%。
142.權(quán)利要求141的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約 10%。
143.權(quán)利要求139-142的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12。
144.權(quán)利要求139-142的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量為約3000。
145.一種根據(jù)權(quán)利要求144的方法生產(chǎn)的藥物組合物。
146.一種組合物，包括一種混懸液，其基本上包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的治療劑和至少一種中鏈脂肪酸的鹽，且其中中鏈脂肪酸的鹽不是鈉鹽。
147.權(quán)利要求95的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽是鋰、鉀或銨鹽，優(yōu)選的銨鹽。
148.一種治療患有以下疾病的對象的方法血糖代謝障礙、前驅(qū)糖尿病或代謝綜合癥，其包括給受試者施用權(quán)利要求130-131的組合物，其中治療劑是胰島素，其用量足以治療病情。
149.權(quán)利要求148的方法，其中足以治療病情的胰島素用量是低劑量的胰島素。
150.—種治療患有以下疾病的對象的方法肝腎綜合癥、出血性食管曲張或門靜脈高血壓，其包括給受試者施用權(quán)利要求1-73、125-1 、或145-147的組合物，其中治療劑是加壓素或其它加壓素類似物，其用量足以治療病情。
151.一種治療患有以下疾病的對象的方法11型糖尿病或肥胖，其包括給受試者施用權(quán)利要求1-73、125-1 、或145-147的組合物，其中治療劑是艾塞那肽，其用量足以治療病情。
152.一種治療患有以下疾病的對象的方法慢性丙型肝炎或慢性乙型肝炎或癌癥，其包括給受試者施用權(quán)利要求1-74、125-126、或145-147的組合物，其中治療劑是α -干擾素，其用量足以治療病情。
153.—種治療患有以下疾病的對象的方法多發(fā)性硬化，其包括給受試者施用權(quán)利要求1-73、125-126、或145-147的組合物，其中治療劑是醋酸格拉替雷，其用量足以治療病情。
154.一種治療患有以下疾病的對象的方法肢端肥大癥、類癌綜合癥相關(guān)的潮紅發(fā)作、門靜脈高血壓、肝腎綜合癥腹瀉、胰瘺或胰腺假性囊腫，其包括給受試者施用權(quán)利要求 1-74、125-126、或145-147的組合物，其中治療劑是奧曲肽或其它生長抑素類似物，其用量足以治療病情。
155.權(quán)利要求154的方法，其中治療劑是奧曲肽。
156.—種治療患有以下疾病的對象的方法感染，其包括給受試者施用權(quán)利要求 1-74、125-1 、或145-147的組合物，其中治療劑是萬古霉素，其用量足以治療病情。
157.一種生產(chǎn)藥物組合物的方法，其包括制備包含治療上有效量的至少一種治療劑和中鏈脂肪酸鹽的水溶性組合物；干燥可溶性組合物以獲得固體粉末；并將固體粉末溶于一種基本上含有辛酸的溶液中，從而生產(chǎn)藥物組合物。
158.權(quán)利要求157的方法，其中脂肪酸鹽是辛酸鈉。
159.權(quán)利要求157-158的方法，其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為約 11%至約 40%。
160.權(quán)利要求159的方法，其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為約11% 至約28%。
161.權(quán)利要求160的方法，其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量以重量計為約 15%。
162.權(quán)利要求157-161的方法，其中可溶性組合物另外包括基質(zhì)形成聚合物。
163.權(quán)利要求162的方法，其中基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
164.權(quán)利要求163的方法，其中基質(zhì)形成聚合物是聚乙烯吡咯烷酮且聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約2%至約20%。
165.權(quán)利要求164的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約5% 至約15%。
166.權(quán)利要求165的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約 10%。
167.權(quán)利要求163-166的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12。
168.權(quán)利要求163-166的方法，其中聚乙烯吡咯烷酮的分子量為約3000。
169.權(quán)利要求163-168的方法，其中辛酸在組合物中的水平為約60至約90%。
170.權(quán)利要求169的方法，其中辛酸在組合物中的水平為約70至約85%。
171.權(quán)利要求170的方法，其中辛酸在組合物中的水平為約78%。
172.—種根據(jù)權(quán)利要求157-171的方法生產(chǎn)的藥物組合物。
173.一種口服劑，包括權(quán)利要求172的組合物。
174.權(quán)利要求173的口服劑，其另外用腸衣包衣。
175.—種組合物，包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽，其溶于一種基本上含有辛酸的溶液中。
176.—種組合物，包括治療劑和中鏈脂肪酸鹽，其溶于一種基本上含有與中鏈脂肪酸鹽相同脂肪酸根的中鏈脂肪酸的溶液中。
177.—種組合物，包括一種混懸液，其包括疏水介質(zhì)和固體形式的混合物，其中固體形式包含治療上有效量的奧曲肽和至少一種中鏈脂肪酸的鹽。
178.權(quán)利要求177的組合物，其中固體形式包括顆粒，其優(yōu)選的通過凍干或造粒來生產(chǎn)。
179.權(quán)利要求178的組合物，其中中鏈脂肪酸的鹽在組合物中的含量為以重量計10% 或更多，優(yōu)選的以重量計15%。
180.權(quán)利要求175-179的組合物，其中可溶性組合物另外包括一種基質(zhì)形成聚合物。
181.權(quán)利要求180的組合物，其中基質(zhì)形成聚合物是葡聚糖或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。
182.權(quán)利要求181的組合物，其中基質(zhì)形成聚合物是聚乙烯吡咯烷酮且聚乙烯吡咯烷酮在組合物中的含量以重量計為約2%至約20%，優(yōu)選的以重量計約10%。
183.權(quán)利要求181-182的組合物，其中聚乙烯吡咯烷酮是PVP-12和/或其分子量為約 3000。
184.權(quán)利要求177-183的組合物，其中疏水介質(zhì)包括甘油三辛酸且固體形式另外包含 PVP-12和辛酸鈉。
185.權(quán)利要求184的組合物，其中疏水介質(zhì)另外基本上包括蓖麻油或甘油單辛酸或其組合以及表面活性劑。
186.權(quán)利要求185的組合物，其中疏水介質(zhì)包括甘油三辛酸、甘油單辛酸、和聚氧乙烯山梨糖醇單油酸(吐溫80)。
187.權(quán)利要求186的組合物，其中固體形式基本上包括活性奧曲肽、PVP-12和辛酸鈉。
188.權(quán)利要求187的組合物，其含有約41%甘油三辛酸、約27%蓖麻油、約4%甘油單辛酸、約2%吐溫80、約15%辛酸鈉、約10%PVP-12、約水和約0. 058%奧曲肽。
189.權(quán)利要求的187組合物，其含有約68%甘油三辛酸、約4%甘油單辛酸、約2%吐溫80、約15%辛酸鈉、約10%PVP-12、約水和約0. 058%奧曲肽。
190.一種治療患有以下疾病的對象的方法肢端肥大癥、胃腸運動異常、類癌綜合癥相關(guān)的潮紅發(fā)作、門靜脈高血壓、內(nèi)分泌腫瘤、胃肌輕癱、腹瀉、胰瘺或胰腺假性囊腫，其包括給受試者施用權(quán)利要求177-189的組合物，其用量足以治療病情。
191.一種防止受試者靜脈曲張破裂出血的方法，其包括給受試者施用權(quán)利要求 177-189的組合物，其用量足以防止流血。
192.權(quán)利要求191的方法，其中受試者患有門靜脈高血壓。
193.權(quán)利要求125或145或172的組合物，其用于治療疾病或障礙。
194.權(quán)利要求177-189的組合物，其用于治療肢端肥大癥、胃腸運動異常、類癌綜合癥相關(guān)的潮紅發(fā)作、門靜脈高血壓、內(nèi)分泌腫瘤、胃肌輕癱、腹瀉、胰瘺或胰腺假性囊腫。
195.權(quán)利要求177-189的組合物，其用于預(yù)防受試者靜脈曲張破裂出血。
全文摘要
在此描述的藥物組合物包括一種混懸液，其包括一種混合物，其含有治療上有效量的治療劑的固體形式和至少一種中鏈脂肪酸的鹽和疏水介質(zhì)，例如蓖麻油或甘油三辛酸或其混合物。在此描述的藥物組合物含有中鏈脂肪酸鹽且基本上不含醇。藥物組合物可以被包衣至膠囊。還公開了通過給藥這些組合物以影響受試者從而治療或預(yù)防疾病的方法。
文檔編號A61K38/11GK102176900SQ200980140593
公開日2011年9月7日 申請日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月17日
發(fā)明者I·溫斯坦, K·瑪羅姆, M·特澤巴瑞, P·薩拉瑪, R·馬穆魯克 申請人:克艾思馬有限公司