專利名稱：提取強(qiáng)心苷的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從生物來(lái)源，特別是從美容和醫(yī)藥應(yīng)用的植物物質(zhì)提取材料的方法。
背景技術(shù)：
生物來(lái)源很早就為醫(yī)藥和化妝品提供基礎(chǔ)。大部分這樣的來(lái)源就是植物最初本身的樣子。然而，通常期望從植物提取材料，例如當(dāng)期望的材料僅構(gòu)成給定植物的小比例時(shí)， 或者當(dāng)所述材料在其他不期望的成分存在下發(fā)生時(shí)。
糖苷是從植物來(lái)源提取的一類重要的化合物。例如，強(qiáng)心苷是糖基化類固醇，即偶聯(lián)至碳水化合物部分的類固醇。強(qiáng)心苷的實(shí)例包括用于制備諸如地高辛和洋地黃毒苷的藥物的那些強(qiáng)心苷。一類重要的糖苷來(lái)自?shī)A竹桃屬(Nerium)，其包括諸如白花夾竹桃(Nerium indicum)、紅花夾竹桃(Nerium odorum)和歐洲夾竹桃(Nerium oleander)的種類,其中最后一種是原產(chǎn)于亞洲和地中海沿海地區(qū)現(xiàn)在還在美國(guó)的部分地區(qū)發(fā)現(xiàn)的夾竹桃植物。各種夾竹桃種類提供了諸如夾竹桃苷的糖苷，其具有廣泛的醫(yī)藥用途。
從歐洲夾竹桃提取強(qiáng)心苷通過允許給予已知效力和純度的組合物促進(jìn)了它們的臨床使用。以前提取這些糖苷的方法使用熱水，這如美國(guó)專利5，135，745號(hào)和6，565，897號(hào)以及美國(guó)專利公開20060188585號(hào)所述，這些專利和公開中的每個(gè)都通過引用整體并入本文。然而，夾竹桃苷由于大親脂類固醇部分而具有較差的水溶性，這限制了水提取的效率。 而且，植物通常具有蠟狀角質(zhì)層圍繞在它們的外表面以減少脫水。這種蠟狀角質(zhì)層不僅限制水從植物排出，還限制水從外部進(jìn)入植物，因而進(jìn)一步妨礙期望的強(qiáng)心苷的有效水提取。 此外，期望的強(qiáng)心苷在長(zhǎng)期暴露于熱水時(shí)可能水解或分解。
這些問題的一解決方案是不用純水而是用水與諸如甲醇或乙醇的水可溶混的醇的混合物來(lái)進(jìn)行提取，這如美國(guó)專利公開200701M573號(hào)所述，該公開通過引用整體并入本文。水性醇的使用在某種程度上增加提取溶劑向植物內(nèi)部的滲透以及強(qiáng)心苷的溶解性。 最近，美國(guó)專利7，402，325號(hào)描述了使用超臨界(X)2從粉末狀?yuàn)A竹桃葉以較高產(chǎn)率提取期望的產(chǎn)物，該專利通過引用整體并入。使用超臨界CO2提取必須使用高壓裝置(高于約100 個(gè)大氣壓)，并伴隨所有附帶的危險(xiǎn)。
因此，亟需更有效地從諸如夾竹桃屬(Nerium)的各種植物種類提取夾竹桃苷和其他強(qiáng)心苷而不使用過度的熱或高壓裝置的方法。
發(fā)明概述 本發(fā)明提供了通過使用諸如源自蘆薈(Aloe vera)的蘆薈從諸如夾竹桃種類的含有強(qiáng)心苷的植物種類提取強(qiáng)心苷的方法。本發(fā)明還提供了得自這樣的提取的組合物。
具體而言，本發(fā)明提供了提取源自含有強(qiáng)心苷的植物種類的植物材料的方法，所述植物種類例如源自?shī)A竹桃屬的種類，所述方法包括在蘆薈粘液中攪拌植物材料并將提取物與任何剩余的固體材料分離。
提取方法任選地包括將溶液加熱到約40°C至約100°C，任選地包括使用提取助劑，例如醇、酮和酯。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了提取強(qiáng)心苷的方法，所述方法包括將強(qiáng)心苷植物種類與蘆薈在形成提取混合物的所選條件下混合。
本發(fā)明的實(shí)施方案還提供了在從強(qiáng)心苷植物種類提取強(qiáng)心苷的所選條件下條件處理提取混合物，以形成條件提取混合物，其中所述條件提取混合物包含殘留的強(qiáng)心苷植物種類和強(qiáng)心苷蘆薈混合物。
本發(fā)明的實(shí)施方案還提供了將至少一部分強(qiáng)心苷蘆薈混合物與殘留的強(qiáng)心苷植物種類分離，以形成強(qiáng)心苷蘆薈提取物，其中所述強(qiáng)心苷蘆薈提取物包含從強(qiáng)心苷植物種類提取的強(qiáng)心苷，并且所述強(qiáng)心苷蘆薈提取物基本上不含所述殘留的強(qiáng)心苷植物種類。
在一些實(shí)施方案中，強(qiáng)心苷植物種類屬于選自?shī)A竹桃科(Apocynaceae)、十字花科(Brassicaceae)、車前草科(Plantaginaceae)、假葉樹科(Ruscaceae)或風(fēng)信子科 (Hyacinthaceae)的禾斗。
在一些實(shí)施方案中，強(qiáng)心苷植物屬于白花夾竹桃(Nerium indicuim)種或歐洲夾竹桃種類。
在一些實(shí)施方案中，條件處理包括將提取混合物加熱到約40°C至約100°C的溫度以形成條件提取混合物。
在一些實(shí)施方案中，條件處理包括將提取混合物加熱約1小時(shí)至約10小時(shí)的加熱時(shí)間。
在一些實(shí)施方案中，分離包括將條件提取混合物進(jìn)行選自過濾、離心和潷析的分離方法。
在一些實(shí)施方案中，基于提取混合物的總重，提取混合物包含的強(qiáng)心苷植物種類的量為約1重量份至約50重量份，并且蘆薈的量為約1重量份至約100重量份。
在一些實(shí)施方案中，提取混合物包含選自醇、酮和酯的助劑。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了強(qiáng)心苷蘆薈組合物，其包含蘆薈和至少一種強(qiáng)心苷。
在一些實(shí)施方案中，強(qiáng)心苷是來(lái)自強(qiáng)心苷植物種類的強(qiáng)心苷蘆薈提取物。
在一些實(shí)施方案中，強(qiáng)心苷蘆薈組合物為強(qiáng)心苷蘆薈提取物，其中強(qiáng)心苷植物種類為歐洲夾竹桃。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了藥物組合物，其包含蘆薈、至少一種強(qiáng)心苷和藥學(xué)可接受的載體。本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了美容組合物，其包含蘆薈、至少一種強(qiáng)心苷和皮膚試劑(dermal agent) 0 在某些實(shí)施方案中，提供了治療方法，該方法包括鑒定患有皮膚疾病狀況的個(gè)體， 并向所述個(gè)體的皮膚施用有效量的藥物組合物以治療所述皮膚疾病狀況，所述藥物組合物包含蘆薈和至少一種強(qiáng)心苷。
在某些實(shí)施方案中，皮膚疾病狀況選自膿腫、痤瘡、光線性角化病、老年斑、肝斑、 燒傷、曬傷、熱灼傷、放射性燒傷、冷瘡、雞眼、濕疹、銀屑病、癬、疥瘡、皮膚癌、基底皮膚癌、 鱗狀皮膚癌、黑素瘤皮膚癌、皮贅和疣。
下文更詳細(xì)地描述本發(fā)明的這些和其他實(shí)施方案。
發(fā)明詳述 本發(fā)明的實(shí)施方案提供了提取強(qiáng)心苷的方法，該方法包括將強(qiáng)心苷植物種類與蘆薈在形成提取混合物的所選條件下混合。
強(qiáng)心苷植物種類的實(shí)例包括夾竹桃科(夾竹桃)，特別是夾竹桃屬、羊角拗屬(Strophanthus)、茶葉花屬(Apocynum)、黃花夾竹1 屬(Thevetia)和長(zhǎng)春花屬 (Catharanthus)的那些植物種類；十字花科，特別是桂竹香屬(Cheiranthus)的那些植物種類；車前草科，特別是洋地黃屬(Digitalis)的那些植物種類；假葉樹科，特別是鈴蘭屬 (Convallaria)的那些植物種類；以及風(fēng)信子科特別是海蔥屬⑴rginea)的那些植物種類。
具體的強(qiáng)心苷植物種類的實(shí)例包括歐洲夾竹桃、黃花夾竹桃(Thevetia nerifolia)、毛地黃(Digitalis purpurea)、毛花洋地黃(Digitalis lanate)、鈴蘭 (Convallaria majalis)、海蔥(Urginea maritime)、印度海蔥(Urginea indica)、方寵花羊角 (Strophanthus gratus)、￡口第安) (Apocynum carmabinum)、牛圭tt香(Cheiranthus cheiri)。
術(shù)語(yǔ)“蘆薈”指原產(chǎn)于非洲的植物屬，并包括約400種，包括木立蘆薈(Aloe arborescens)、珍珠戸菩(Aloe aristata)、二歧戸菩(Aloe dichotoma)、Aloe nyeriensis、Aloe varvegata、Aloe wildii 禾口庫(kù)拉索戸菩(Aloe barbadensis miller)。
在一些實(shí)施方案中，形成提取混合物的所選條件包括將蘆薈與強(qiáng)心苷植物種類的葉和莖混合，所述強(qiáng)心苷植物種類的葉和莖任選地切割成片、研磨或粉碎以促進(jìn)提取。
在一些實(shí)施方案中，基于提取混合物的總重，提取混合物包含的強(qiáng)心苷植物種類的量為約1重量份至約50重量份，并且蘆薈的量為約1重量份至約100重量份。
本發(fā)明的實(shí)施方案還提供了在從強(qiáng)心苷植物種類提取強(qiáng)心苷的所選條件下條件處理提取混合物以形成條件提取混合物，其中所述條件提取混合物包含殘留的強(qiáng)心苷植物種類和強(qiáng)心苷蘆薈混合物。
在從強(qiáng)心苷植物種類提取強(qiáng)心苷的所選條件下條件處理提取混合物的實(shí)例包括加熱提取混合物，攪拌提取混合物以及在攪拌的同時(shí)加熱提取混合物。
在一些實(shí)施方案中，在從強(qiáng)心苷植物種類提取強(qiáng)心苷的所選條件下條件處理提取混合物包括將提取混合物加熱到約40°C至約100°C的溫度，以形成條件提取混合物。
在一些實(shí)施方案中，在從強(qiáng)心苷植物種類提取強(qiáng)心苷的所選條件下條件處理提取混合物包括將提取混合物加熱約1小時(shí)至約10小時(shí)以形成條件提取混合物。
在一些實(shí)施方案中，條件提取混合物包含混合物，其中將來(lái)自強(qiáng)心苷植物種類的一部分強(qiáng)心苷提取至存在于該混合物中的蘆薈中。因此，條件處理的結(jié)果是形成條件提取混合物，其含有殘留的強(qiáng)心苷植物種類；以及強(qiáng)心苷蘆薈混合物，其含有蘆薈和從強(qiáng)心苷植物種類提取至蘆薈中的強(qiáng)心苷。
本發(fā)明的實(shí)施方案還提供了將至少一部分強(qiáng)心苷蘆薈混合物與殘留的強(qiáng)心苷植物種類分離以形成強(qiáng)心苷蘆薈提取物。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解，強(qiáng)心苷蘆薈提取物除了強(qiáng)心苷以外可以含有由蘆薈從強(qiáng)心苷植物種類提取的其他組分，例如多糖。
將至少一部分強(qiáng)心苷蘆薈混合物與殘留的強(qiáng)心苷植物種類分離的實(shí)例包括過濾、分離和潷析。
在一些實(shí)施方案中，強(qiáng)心苷蘆薈提取物包含從強(qiáng)心苷植物種類提取的強(qiáng)心苷。
在一些實(shí)施方案中，強(qiáng)心苷提取物基本上不含殘留的強(qiáng)心苷植物種類。
在一些實(shí)施方案中，提取混合物包含選自醇、酮和酯的助劑。
本發(fā)明的另一實(shí)施方案提供了強(qiáng)心苷蘆薈組合物，其包含蘆薈和至少一種強(qiáng)心苷。
在一些實(shí)施方案中，強(qiáng)心苷是來(lái)自強(qiáng)心苷植物種類的強(qiáng)心苷蘆薈提取物。
在一些實(shí)施方案中，強(qiáng)心苷蘆薈組合物是強(qiáng)心苷蘆薈提取物，其中強(qiáng)心苷植物種類是歐洲夾竹桃。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了藥物組合物，其包含含有蘆薈的強(qiáng)心苷蘆薈組合物、至少一種強(qiáng)心苷和藥學(xué)可接受的載體。藥學(xué)可接受的載體的實(shí)例包括皮膚試劑以及制藥領(lǐng)域技術(shù)人員已知的載體，供包括于口服給藥形式例如片劑、膠囊和舌下組合物中。
皮膚試劑的實(shí)例包括美容組合物和配制它們的領(lǐng)域的技術(shù)人員已知各種成分，例如油性軟膏、水性軟膏、乳膏、洗劑(如美容洗劑、臉部洗劑)、乳劑、美容涂敷劑(pack)、肥皂、洗臉液、美容用品(makeup)(身體美容用品、臉部美容用品)以及它們的組合。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了藥物組合物，其包含來(lái)自強(qiáng)心苷植物種類的強(qiáng)心苷蘆薈提取物和皮膚試劑。
在某些實(shí)施方案中，提供了治療方法，該方法包括鑒定患有皮膚疾病狀況的個(gè)體， 并向個(gè)體的皮膚施用有效量的藥物組合物(例如，包含蘆薈和至少一種強(qiáng)心苷)，由此治療該皮膚疾病狀況。在本發(fā)明中，皮膚疾病狀況的治療不必需要暗示醫(yī)療治療，因此例如可以包括提供通常與諸如舒緩、軟化或濕潤(rùn)皮膚和/毛發(fā)的化妝品的施用有關(guān)的益處。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了包含蘆薈和至少一種強(qiáng)心苷的強(qiáng)心苷蘆薈組合物在制備用于治療皮膚疾病狀況的藥物中的用途。
“皮膚疾病狀況”的實(shí)例包括膿腫、皮膚干燥、皮膚日光損傷、皮膚老化、痤瘡、光線性角化病、老年斑、肝斑、燒傷、曬傷、熱灼傷、放射性燒傷、冷瘡、雞眼、濕疹、銀屑病、癬、疥瘡、皮膚癌、基底皮膚癌、鱗狀皮膚癌、黑素瘤皮膚癌、皮贅和/或疣。
本發(fā)明的實(shí)施方案提供了從源自含有強(qiáng)心苷的植物種類的材料提取化合物，特別地包括有醫(yī)藥價(jià)值的糖苷的方法。含有強(qiáng)心苷的植物種類發(fā)現(xiàn)于夾竹桃科(夾竹桃)， 特別是夾竹桃屬、羊角拗屬、茶葉花屬、黃花夾竹桃屬和長(zhǎng)春花屬；十字花科，特別是桂竹香屬；車前草科，特別是洋地黃屬；假葉樹科，特別是鈴蘭屬；以及風(fēng)信子科，特別是海蔥屬。
具體的種類包括歐洲夾竹桃、黃花夾竹桃、毛地黃、毛花洋地黃、鈴蘭、海蔥、印度海蔥、旋花羊角拗、印第安麻、桂竹香。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，材料源自歐洲夾竹桃，其是著名的夾竹桃植物。
本發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，使用蘆薈粘液增強(qiáng)從諸如上文所引用的那些植物種類的含有強(qiáng)心苷的植物種類提取醫(yī)藥上可用的提取物的提取效率。術(shù)語(yǔ)“蘆薈”指原產(chǎn)與非洲的植物屬，其包括約400種，包括木立蘆薈、珍珠蘆薈、二歧蘆薈、Aloe nyeriensis、Aloe varvegata.Aloe wildii和庫(kù)拉索蘆薈，而“粘液”指從它們的葉中獲得的粘液狀凝膠。
在使用中，源自諸如庫(kù)拉索蘆薈的蘆薈種類的粘液通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法獲得。例如美國(guó)專利4，957，907號(hào)詳細(xì)地描述了一種提取蘆薈植物材料的方法，該專利通過引用并入本文。
然后將蘆薈與植物材料以提取強(qiáng)心苷的所選方式混合。例如，然后將獲得自蘆薈植物的粘液與來(lái)自諸如歐洲夾竹桃的夾竹桃種類的植物材料以約1-100重量份的蘆薈比1 重量份夾竹桃的比例混合，優(yōu)選5-20重量份的蘆薈比1重量份的夾竹桃，并且最優(yōu)選約9 重量份的蘆薈比1重量份的夾竹桃，盡管精確的比率不是關(guān)鍵的。植物材料可以包括葉和莖，其任選地切割成片、研磨或粉碎以促進(jìn)提取。若需要，可以將植物材料在提取前干燥，并且可以粉碎以增加表面積。
在一實(shí)施方案中，將容器在攪拌的同時(shí)加熱到約40°C至約100°C，持續(xù)約1至10 小時(shí)，但是時(shí)間不是關(guān)鍵的。實(shí)現(xiàn)期望的提取程度的時(shí)間可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員容易地確定。類似地，攪拌可以通過震動(dòng)、漩渦、超聲或其他方法完成，其選擇不是關(guān)鍵的。
在優(yōu)選的實(shí)施方案中，將容器在攪拌的同時(shí)加熱至約80°C，持續(xù)約5小時(shí)。然后將容器冷卻到室溫，并通過合適的方法將固體與提取物分離，所述方法例如沉淀、過濾、潷析、 篩選或離心或者這些分離方法的一些組合。
若需要，可以將所得的洗脫物通過1微米篩過濾，然后任選地通過帶有直徑為約 0. 5至1微米開孔的篩進(jìn)行過濾。
在一實(shí)施方案中，通過以下方法進(jìn)行提取將來(lái)自諸如歐洲夾竹桃的含有強(qiáng)心苷的植物種類的材料浸入含有含蘆薈的提取溶液的容器中。植物材料可以包括葉和莖，其任選地切割成片以促進(jìn)提取。若需要，可以將植物材料在提取前干燥，并且還可以任選地粉碎以增加表面積。
類似地，提取可以在高于溶液的凝固點(diǎn)的任何溫度進(jìn)行。在一實(shí)施方案中，提取在室溫下進(jìn)行，但是若需要，可以使用升高的溫度，因?yàn)闇囟炔皇顷P(guān)鍵的。
此外，若需要，可以向溶液添加提取助劑。此類助劑可以是有機(jī)醇、醚、酮或酯。實(shí)例包括甲醇、乙醇、正丙醇和異丙醇、甲氧乙醇、2- 丁氧乙醇、二乙醚、丙酮、丁酮和乙酸乙酯以及這些溶劑的混合物。
提取進(jìn)行到期望的程度后，可以通過包括過濾、離心和潷析在內(nèi)的各種方法將提取物與剩余的植物材料分離，以產(chǎn)生基于蘆薈的提取物，所有的方法是本領(lǐng)域已知的。
所得的基于蘆薈的提取物可以制備為醫(yī)藥用途，或者若需要可以進(jìn)一步處理，例如通過蒸發(fā)某些溶液，這在大氣壓或減壓下進(jìn)行，并且在室溫或升高的溫度下進(jìn)行?？蛇x地，若需要，可以將提取組合物冷凍干燥或噴霧干燥，或者進(jìn)行液-液提取。
術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”指上文所述的強(qiáng)心苷蘆薈提取物與諸如稀釋劑或載體的其他化學(xué)組分的混合物，藥物組合物促進(jìn)蘆薈提取物向有機(jī)體的施用或給藥。給予化合物的多種技術(shù)是本領(lǐng)域現(xiàn)有的，包括但不限于口服、注射、氣霧、腸胃外以及局部施用或給藥。本文所用的術(shù)語(yǔ)“藥物組合物”包括美容組合物和營(yíng)養(yǎng)組合物，其并非意圖用于治療特定疾病或疾病狀況，因此術(shù)語(yǔ)“藥物”在本發(fā)明中不必暗示所述組合物含有使得該組合物用作藥物的量或類型的強(qiáng)心苷蘆薈提取物。
術(shù)語(yǔ)“載體”指促進(jìn)化合物并入細(xì)胞或組織的化合物。例如，二甲亞砜是常用的載體，因?yàn)槠浯龠M(jìn)許多有機(jī)化合物吸收入有機(jī)體的細(xì)胞或組織。
術(shù)語(yǔ)“稀釋劑”指稀釋于水中的化學(xué)化合物，其溶解蘆薈提取物以及穩(wěn)定生物學(xué)活性形式。溶于緩沖溶液的鹽在本領(lǐng)域中用作稀釋劑。一種常用的緩沖溶液是磷酸緩沖鹽水，因?yàn)槠淠M人血液的鹽條件。由于緩沖鹽可以在低濃度下控制溶液的PH值，所以緩沖的稀釋劑幾乎不改變化合物的生物學(xué)活性。
術(shù)語(yǔ)“生理可接受”限定了不破壞蘆薈提取物的生物學(xué)活性和性質(zhì)的載體或稀釋劑。
可以將本文所述的藥物組合物自身或者以藥物組合物的形式給予人類患者，或者在這樣的藥物組合物中，它們與其他活性成分混合，如在聯(lián)合療法中，或者與合適的載體或賦形劑混合。配制和給予本發(fā)明化合物的技術(shù)可以見于“Remington' s Pharmaceutical Sciences，，Mack Publishing Co. , Easton, PA,18th edition,1990。
合適的施用和/或給藥途徑可以例如包括局部(如以美容組合物或護(hù)發(fā)組合物的形式)、口服、舌下、直腸、透粘膜或腸給藥；腸胃外遞送，包括肌肉內(nèi)、皮下、靜脈內(nèi)、髓內(nèi)注射以及鞘內(nèi)、直接心室內(nèi)、腹膜內(nèi)、鼻內(nèi)或眼內(nèi)注射。
本文所述的藥物組合物可以以自身已知的方式制備，例如通過常規(guī)混合、溶解、顆?；⒅铺峭?dragee-making)、淘洗、乳化、包封、截留(entrapping)或壓片加工。
因此，本發(fā)明所用的藥物組合物可以利用一種或多種生理可接受的載體，以常規(guī)方式配制，該生理可接受的載體包含促進(jìn)活性化合物加工為藥學(xué)可以使用的制劑的賦形劑和輔助劑。合適的制劑取決于預(yù)期的用途(如美容相對(duì)于疾病或疾病狀況的治療)和所選的施用或給藥途徑?？梢允褂萌魏喂募夹g(shù)、載體和賦形劑，這是合適的，并且是本領(lǐng)域已知的，例如在上文的Remington' s Pharmaceutical Sciences 中。
對(duì)于注射，蘆薈提取物可以配制在水溶液中，優(yōu)選配制在生理相容的緩沖液中，例如漢克氏溶液(Hanks's solution)、林格溶液(Ringer's solution)或生理緩沖鹽水。對(duì)于透粘膜給藥，在制劑中使用適合于待穿透的屏障的滲透劑。這樣的滲透劑在本領(lǐng)域通常是已知的。
對(duì)于口服給藥，蘆薈提取物可以通過與本領(lǐng)域已知的藥學(xué)可接受載體組合來(lái)容易地制備。對(duì)于要治療患者的口服攝入，這樣的載體能使蘆薈提取物配制為片劑、丸劑、舌下組合物、糖丸、膠囊、液體、凝膠、糖漿、漿、混懸液等?？诜褂玫乃幬镏苿┛梢酝ㄟ^將一種或多種固體賦形劑與本文所述的蘆薈提取物混合獲得，若需要，在添加合適的助劑后，任選地將所得的混合物研磨并加工顆粒混合物，以獲得片劑或糖丸核(dragee core)。合適的賦形劑特別是填充劑，如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露醇或山梨醇；纖維素制品，例如玉米淀粉、小麥淀粉、稻米淀粉、馬鈴薯淀粉、明膠、黃芪膠、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。若需要，可以添加崩解劑，如交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、瓊脂或海藻酸或其鹽，如藻酸鈉。
糖丸核通常提供有合適的包衣。對(duì)于該目的，可以使用濃縮糖溶液，其可以任選地含有阿拉伯樹膠、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、卡波普凝膠、聚乙二醇和/或二氧化鈦、漆溶液和合適的有機(jī)溶劑或溶劑混合物。可以向片劑或糖丸包衣添加染料或顏料，以用于鑒定或表征活性化合物劑量的不同組合。
可以口服使用的藥物制劑包括由明膠制成的推入配合膠囊(push-fit capsule) 以及由明膠和諸如甘油或山梨醇的增塑劑制成的軟密封膠囊。推入配合膠囊可以含有與下列物質(zhì)混合的蘆薈提取物填充劑，如乳糖；結(jié)合劑，如淀粉；和/或潤(rùn)滑劑，如滑石或硬脂酸鎂；以及任選的穩(wěn)定劑。在軟膠囊中，蘆薈提取物可以溶于或懸浮于合適的液體中，如脂肪油、液體石蠟或液體聚乙二醇。另外，可以添加穩(wěn)定劑。所有用于口服給藥的制劑應(yīng)當(dāng)為適合于此類給藥的劑量。
對(duì)于頰給藥(buccal administration)，組合物可以采用以常規(guī)方式配制的片劑或錠劑形式。
可選地，活性成分可以為粉末形式以用于在使用前用合適的媒介物構(gòu)建，如惰性無(wú)熱原水。
用于疏水蘆薈提取物的藥學(xué)載體的實(shí)例為共溶劑系統(tǒng)，其包含苯甲醇、非極性表面活性劑、水可溶混有機(jī)聚合物以及水相。所用的常見共溶劑系統(tǒng)為VPD共溶劑系統(tǒng)，其是 3% w/v苯甲醇、8% w/v非極性表面活性劑Polysorbate 80 和65% w/v聚乙二醇300的溶液，并且在無(wú)水乙醇中補(bǔ)充至體積。通常，共溶劑系統(tǒng)的比例可以變化很大而不破壞其溶解性和毒性特征。此外，共溶劑系統(tǒng)組分的性質(zhì)可以變化例如可以使用其他低毒性非極性表面活性劑來(lái)代替P0LYS0RBATE 80 ；聚乙二醇的分?jǐn)?shù)大小可以變化；其他生物相容聚合物可以代替聚乙二醇，如聚乙烯吡咯烷酮；以及其他糖或多糖可以代替葡萄糖。
可選地，可以使用疏水蘆薈提取物的其他遞送系統(tǒng)。脂質(zhì)體和乳劑是疏水藥物的遞送媒介物或載體的公知實(shí)例。可以使用諸如二甲亞砜的某些有機(jī)溶劑，盡管通常以更高毒性的為代價(jià)。另外，可以利用緩釋系統(tǒng)遞送蘆薈提取物。已經(jīng)建立了各種緩釋材料并且是本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的。取決于它們的化學(xué)特性，緩釋膠囊可以將蘆薈提取物的釋放延長(zhǎng)數(shù)小時(shí)，高達(dá)幾周。
適合使用的藥物組合物包括這樣的組合物，其中所含有的蘆薈提取物的量有效地實(shí)現(xiàn)其預(yù)定目的。更具體而言，治療有效量表示有效地預(yù)防、緩解或改善疾病的癥狀或延長(zhǎng)治療的個(gè)體的存活的蘆薈提取物的量。治療有效量的確定在本領(lǐng)域技術(shù)人員的能力范圍之內(nèi)，特別是根據(jù)本文所提供的詳細(xì)公開。
提取物制劑、藥物組合物的給藥途徑和劑量可以由個(gè)體醫(yī)師根據(jù)患者的疾病狀況來(lái)選擇(參見 Fingl et al. 1975, "The Pharmacological Basis of Therapeutics (療法的藥理學(xué)基礎(chǔ))”，Ch. Ip. 1)。通常，給予患者的劑量范圍可以為約0. 5-1000mg/kg患者體重。根據(jù)患者需要，劑量可以是單劑量或一天或更多天內(nèi)給予的一系列兩個(gè)或更多個(gè)劑量。 注意，對(duì)于本公開所提到的基于水和(X)2的植物提取物，已經(jīng)建立了至少某些疾病狀況治療的人類劑量。因此，在大部分情況下，可以使用蘆薈提取物的相同劑量，或者建立的人類劑量的約0. -500%、更優(yōu)選約25% -250%。當(dāng)未建立人劑量時(shí)，如通過動(dòng)物中毒性研究和效力研究所量化的，合適的人類劑量可以根據(jù)ED5tl或ID5tl值推斷，或者根據(jù)源自體外或體內(nèi)研究的其他合適值推斷。
給予的蘆薈提取物的量通常取決于治療的個(gè)體、個(gè)體的體重、痛苦的嚴(yán)重性、給藥的方式以及開藥醫(yī)師的判斷。
實(shí)施例 實(shí)施例1 如下制備提取混合物將包含歐洲夾竹桃的強(qiáng)心苷植物種類的干燥的葉和莖 (IOOg)磨成細(xì)粉，稱重，裝入玻璃容器并與庫(kù)拉索蘆薈葉汁液組成的蘆薈(900g)混合， 該蘆薈已經(jīng)加工成液體，其最大蒽醌(蘆薈素和/或蘆薈大黃素)含量為lppm、pH值為3. 7-4. 1，并且含有0. 1 %的山梨酸鉀。
將提取混合物攪拌至均勻，并將帶有提取混合物的容器置于溫度可控的水浴內(nèi)， 并且水浴中的水水平保持在容器中提取混合物水平的60%-80%o將水浴加熱至80-85°C， 并在該溫度下保持5小時(shí)，不進(jìn)行攪拌。然后將條件提取混合物覆蓋并冷卻。
條件提取混合物冷卻后，將一部分強(qiáng)心苷蘆薈混合物與殘留的強(qiáng)心苷植物種類按如下分離將條件提取混合物頂部的強(qiáng)心苷蘆薈混合物潷析。然后將強(qiáng)心苷蘆薈混合物與殘留的強(qiáng)心苷植物種類通過應(yīng)變(straining)分離。然后將強(qiáng)心苷蘆薈提取物液體合并， 并攪拌至均勻。
然后將均勻的強(qiáng)心苷蘆薈提取物通過約1微米孔隙度的介質(zhì)進(jìn)行過濾，然后通過 0. 5-1. 0微米孔隙度的介質(zhì)進(jìn)行第二過濾，并且將所得的強(qiáng)心苷蘆薈提取物(基本上不含殘留的強(qiáng)心苷植物種類)在室溫下保存于密封玻璃容器中。
實(shí)施例2 藥物組合物按如下制備將如實(shí)施例1制備的強(qiáng)心苷蘆薈提取物(基本上不含殘留的強(qiáng)心苷植物種類)與皮膚試劑以4重量份的強(qiáng)心苷蘆薈提取物比1重量份的皮膚試劑的比例組合，以上比例基于藥物組合物的總重。皮膚試劑含有甘油、二甲基砜、秈稻(Oryzo &itiva)(米糠)油、蓖麻(Ricinus Communis)(蓖麻(Castor))油、硬脂酸甘油酯、苯乙烯 /丙烯酸酯共聚物、PEG-100硬脂酸酯、十六烷醇、二甲聚硅氧烷、卡波姆、辛乙二醇、甘油、 辛酸甘油酯、苯丙醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、生育酚(維生素E)和香料。
實(shí)施例3 個(gè)體鑒定為患有老年斑/肝斑。將每個(gè)個(gè)體的病斑顏色在4級(jí)顏色范圍上確定 黑、深棕、淺棕、與周圍顏色相同(老年斑不再可見)。14個(gè)個(gè)體使用如實(shí)施例2所述制備的藥物組合物，以點(diǎn)樣治療它們的老年斑/肝斑。6個(gè)個(gè)體使用含有用熱水歐洲夾竹桃提取物制備的乳膏的藥物組合物來(lái)治療它們的老年斑/肝斑。
治療后，根據(jù)如下范圍測(cè)量結(jié)果完全治愈(老年斑完全消失)、良好(病斑顏色3 級(jí)減少)、部分(病斑顏色2級(jí)減少)或者較差(病斑顏色1級(jí)減少或無(wú)改變)。
在14個(gè)使用如實(shí)施例2所述制備的藥物組合物的個(gè)體中，7個(gè)個(gè)體或50%的個(gè)體報(bào)道了病斑的完全愈合或3級(jí)減少。在6個(gè)使用含有用熱水提取物制備的乳膏的藥物組合物的個(gè)體中，4個(gè)個(gè)體或67%的個(gè)體報(bào)道了病斑的完全治愈或3級(jí)減少。
實(shí)施例4 個(gè)體鑒定為患有痤瘡。當(dāng)13個(gè)個(gè)體使用如實(shí)施例2所述制備的藥物組合物治療痤瘡時(shí)，9個(gè)個(gè)體或7%的個(gè)體發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品和I^roactive Renewing Cleanser—樣好或比其更好，Proactive Renewing Cleanser已知為患有痤瘡的人使用的臉部清潔劑，并且可以從 Guthy-Renker，LLC 商購(gòu)獲得。
實(shí)施例5 個(gè)體鑒定為患有曬傷。當(dāng)16個(gè)個(gè)體使用如實(shí)施例2所述制備的藥物組合物時(shí)， 13個(gè)個(gè)體或85%的個(gè)體發(fā)現(xiàn)該產(chǎn)品與商購(gòu)可獲得的曬傷產(chǎn)品(含茶樹油的AloeVera' s After Sun Body Lotion) 一樣好或比其更好。
實(shí)施例6 藥物組合物按如下制備將如實(shí)施例1所述的強(qiáng)心苷蘆薈提取物(基本上不含殘留的強(qiáng)心苷植物種類)以實(shí)施例2所述的方式與皮膚試劑混合。皮膚試劑包含L-賴氨酸、 苯乙烯/丙烯酸酯共聚物、甘油、秈稻(米糠)油、甘油硬脂酸酯、十六烷醇、二甲聚硅氧烷、 卡波姆、C14-22醇和C12-20烷基葡糖苷、洋橄欖(Olea Europaea)(橄欖)葉提取物、辛乙二醇、甘油、辛酸甘油酯、苯丙醇、對(duì)羥基苯甲酸甲酯、抗壞血酸、檸檬酸、乳酸、甘油、水、丁香(Eugenia Caryophyllus) (丁香(Clove))花油禾口t章腦。
實(shí)施例7 個(gè)體鑒定為患有冷瘡。當(dāng)19個(gè)患有冷瘡的個(gè)體施用如實(shí)施例6所述制備的藥物組合物時(shí)，如下的結(jié)果值得注意 14個(gè)以前使用其他冷瘡治療的個(gè)體中，4個(gè)個(gè)體或的個(gè)體發(fā)現(xiàn)其效果和以前的治療相當(dāng)，并且8個(gè)個(gè)體或57 %的個(gè)體發(fā)現(xiàn)其效果比以前所用的產(chǎn)品更好。
當(dāng)19個(gè)患有冷瘡的個(gè)體施用所述藥物組合物時(shí)，12個(gè)個(gè)體或63%的個(gè)體發(fā)現(xiàn)與以前的產(chǎn)品經(jīng)驗(yàn)相比所述藥物組合物減少冷瘡的出現(xiàn)/紅腫。
本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)理解可以進(jìn)行許多和各種變化而不偏離本發(fā)明的精神。因此，應(yīng)當(dāng)清楚地理解，本文所述的本發(fā)明的各種實(shí)施方案僅是示例性的而不是意圖限制本發(fā)明的范圍。
權(quán)利要求
1.提取強(qiáng)心苷的方法，包括將強(qiáng)心苷植物種類與蘆薈在形成提取混合物的所選條件下混合；在從所述強(qiáng)心苷植物種類提取強(qiáng)心苷的所選條件下條件處理所述提取混合物，由此形成條件提取混合物，其中所述條件處理混合物包含殘留的強(qiáng)心苷植物種類和強(qiáng)心苷蘆薈混合物；將至少一部分所述強(qiáng)心苷蘆薈混合物與所述殘留的強(qiáng)心苷植物種類分離，由此形成強(qiáng)心苷蘆薈提取物，其中所述強(qiáng)心苷蘆薈提取物包含提取自所述強(qiáng)心苷植物種類的強(qiáng)心苷；并且其中所述強(qiáng)心苷蘆薈提取物基本上不含所述殘留的強(qiáng)心苷植物種類。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述強(qiáng)心苷植物種類屬于選自?shī)A竹桃科 (Apocynaceae)、十字花禾斗(Brassicaceae)、車前草禾斗(Plantaginaceae)、假葉樹禾斗 (Ruscaceae)或風(fēng)信子禾斗(Hyacinthaceae)的禾斗。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述強(qiáng)心苷植物屬于白花夾竹桃(Nerium indicium)或歐洲夾竹桃(Nerium oleander)種類。
4.如權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述條件處理包括將所述提取混合物加熱到約40°C至約100°C的溫度，以形成所述條件提取混合物。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述條件處理包括將所述提取混合物加熱約1小時(shí)至約10小時(shí)的加熱時(shí)間。
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述分離包括將所述條件提取混合物進(jìn)行選自過濾、離心和潷析的分離方法。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提取混合物包含的所述強(qiáng)心苷植物種類的量為約1重量份至約50重量份，所述蘆薈的量為約1重量份至約100重量份。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述提取混合物包含選自醇、酮和酯的助劑。
9.強(qiáng)心苷蘆薈組合物，其包含蘆薈和至少一種強(qiáng)心苷。
10.如權(quán)利要求9所述的強(qiáng)心苷蘆薈組合物，其中所述強(qiáng)心苷為來(lái)自強(qiáng)心苷植物種類的強(qiáng)心苷蘆薈提取物。
11.如權(quán)利要求10所述的強(qiáng)心苷蘆薈組合物，其中所述強(qiáng)心苷植物種類為歐洲夾竹桃 (Nerium oleander)。
12.藥物組合物，其包含權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的強(qiáng)心苷蘆薈組合物和藥學(xué)可接受的載體。
13.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其為丸劑或舌下組合物的形式。
14.如權(quán)利要求12所述的藥物組合物，其中所述藥學(xué)可接受的載體包括皮膚試劑。
15.如權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其為美容組合物的形式。
16.治療方法，包括鑒定患有皮膚疾病狀況的個(gè)體；和向所述個(gè)體的皮膚施用有效量的權(quán)利要求9-11中任一項(xiàng)所述的強(qiáng)心苷蘆薈組合物或者權(quán)利要求12或14所述的藥物組合物，由此治療所述皮膚疾病狀況。
17.權(quán)利要求16所述的方法，其中所述皮膚疾病狀況選自膿腫、皮膚干燥、皮膚日光損傷、皮膚老化、痤瘡、光線性角化病、老年斑、肝斑、燒傷、曬傷、熱灼傷、放射性燒傷、冷瘡、雞眼、濕疹、銀屑病、癬、疥瘡、皮膚癌、基底皮膚癌、鱗狀皮膚癌、黑素瘤皮膚癌、皮贅和疣。
18.施用化妝品的方法，包括鑒定需要施用化妝品的個(gè)體；和向所述個(gè)體的皮膚施用美容有效量的權(quán)利要求15所述的美容組合物。
19.權(quán)利要求12-14中任一項(xiàng)所述的藥物組合物在制備用于治療皮膚疾病狀況的藥物中的用途。
20.如權(quán)利要求19所述的用途，其中所述皮膚疾病狀況選自膿腫、皮膚干燥、皮膚日光損傷、皮膚老化、痤瘡、光線性角化病、老年斑、肝斑、燒傷、曬傷、熱灼傷、放射性燒傷、冷瘡、 雞眼、濕疹、銀屑病、癬、疥瘡、皮膚癌、基底皮膚癌、鱗狀皮膚癌、黑素瘤皮膚癌、皮贅和疣。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過使用蘆薈從諸如歐洲夾竹桃的含有強(qiáng)心苷的植物材料提取強(qiáng)心苷的方法。本發(fā)明還提供了得自此類提取的組合物、藥物組合物、美容組合物以及治療皮膚疾病狀況的方法。
文檔編號(hào)A61K36/886GK102186487SQ200980140777
公開日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年10月13日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月14日
發(fā)明者唐納德·思莫斯?fàn)査?申請(qǐng)人:奈瑞姆生物技術(shù)公司