專利名稱：含有超微?；０芬掖嫉慕M合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種醫(yī)藥用或獸藥用組合物，含有十六酰胺乙醇。
背景技術(shù)：
近年來，“神經(jīng)免疫原性炎癥”的概念廣泛發(fā)展，對于該廣泛普及型組織炎癥，生物機理的理解取得了重大的進步。該組織炎癥最初由初級感覺神經(jīng)元末端的給定物質(zhì)的釋放引起。此外，已經(jīng)顯示小直徑敏感纖維參與神經(jīng)免疫原性炎癥現(xiàn)象，該纖維對存在于紅辣椒中的辣椒素-植物類香草素(vanilloid)作出響應(yīng)，提供由上述神經(jīng)纖維釋放的神經(jīng)肽，尤其是代表造成產(chǎn)生外周神經(jīng)免疫原性炎癥的主要肽的，P物質(zhì)(SP)和與降鈣素基因相關(guān)的肽(CGRP)。
在人和動物的大量影響外周器官組織的疾病中，調(diào)整疼痛和/或瘙癢兩種感覺神經(jīng)元的興奮性的可能性，通常具有相關(guān)的和增加的治療重要性。
因而，最近研究把重點放在稱為“TRPV”的特殊受體族，尤其是先前作為辣椒素受體VRl被公知的受體TRPV1，在神經(jīng)性炎癥的進程中，尤其是在其伴隨痛覺過敏現(xiàn)象的進程中所起到的作用。
從臨床觀點看，關(guān)于神經(jīng)免疫原性炎癥機理的新認知的成果是，對下述疾病有極大影響腸易激綜合癥、間質(zhì)性膀胱炎、外陰痛(vulvodynias)和前庭痛(vestibulodynias)、外陰前庭炎、慢性非細菌性前列腺炎(chronic abacterial prostatitis)、子宮內(nèi)膜病變、重癥肌無力、影響關(guān)節(jié)的外傷性關(guān)節(jié)病或退行性關(guān)節(jié)病或免疫原發(fā)性關(guān)節(jié)病、軟骨組織和附韌帶結(jié)構(gòu)的新神經(jīng)支配和新血管生成引起的椎間盤疼痛疾病、腦膜組織炎癥引起的頭痛癥狀、口腔和牙髓的黏膜和粘膜皮膚組織的炎癥、伴隨PFAPA 型自發(fā)性炎癥的周期性發(fā)燒(尤其包括兒科)、帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、腹膜炎和/或剖腹術(shù)和/或腹腔鏡手術(shù)引起的粘連癥。近年來生物研究給出的觀點是對下述情形感興趣涉及在皮膚上的急性和慢性神經(jīng)免疫原性炎癥，以及神經(jīng)免疫原性皮膚炎癥和心因性刺激如緊張間的牽連，其在大腦和皮膚之間形成了越來越明確地緊密聯(lián)系非常感興趣。這在人和獸醫(yī)領(lǐng)域?qū)ο率黾膊≈\劃創(chuàng)新性藥理方法是非常重要的具有瘙癢、發(fā)熱、局部刺激、皮疹等癥狀的各種紅斑鱗狀性皮炎(特應(yīng)性皮炎、刺激性接觸性皮炎、過敏性接觸性皮炎)和真皮-表皮水平尤其是結(jié)締組織上的肉芽腫性慢性炎癥疾病。
脊髓神經(jīng)結(jié)構(gòu)水平上的神經(jīng)炎以小膠質(zhì)細胞的激活和增殖為特征，小膠質(zhì)細胞靜態(tài)時通常存在于脊髓水平，上述激活通常由慢性和/或神經(jīng)性疼痛而引起，同時發(fā)生相關(guān)的習慣性源自周圍神經(jīng)系統(tǒng)疼痛刺激的放大，或上述激活由局部腦損傷和由小膠質(zhì)細胞釋放的炎癥介質(zhì)尤其是促炎癥細胞因子TNF-alpha、白細胞介素IL-Ibeta和NGF造成的神經(jīng)退行變性而引起。脊髓水平上的小膠質(zhì)細胞的激活和增殖過程進一步在神經(jīng)痛后續(xù)損害脊髓相同神經(jīng)結(jié)構(gòu)的測定中起到了格外重要的作用，實際上，激活的小膠質(zhì)細胞保持了與脊髓神經(jīng)元強烈的細胞因子通訊。所有這一切都對下述疾病很重要諸如骨髓腔狹窄和脊椎彎曲-伸展(頸椎過度屈伸損傷)引起的外傷性損傷的主要源于脊髓損傷的疾病，以及依賴顱內(nèi)神經(jīng)元損傷但由于位于脊髓(尤其是小膠質(zhì)細胞)上的細胞的激活的影響而導(dǎo)致頭痛(中樞神經(jīng)痛綜合征)和特定情形的強直癥狀的疾病都非常重要；尤其是，這些是與肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥(ALS)、多發(fā)性硬化癥、腦卒中后遺癥、帕金森氏病和纖維肌痛綜合征等疾病相關(guān)的現(xiàn)象。
現(xiàn)今，更準確的定義為反應(yīng)膠質(zhì)化的位于大腦神經(jīng)元結(jié)構(gòu)水平的神經(jīng)炎，通常代表神經(jīng)系統(tǒng)學最重要的課題之一。尤其是，隨著觀察到神經(jīng)炎是由于大腦中存在諸如小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的非神經(jīng)元細胞的激活和增殖導(dǎo)致的，神經(jīng)炎進程存在和神經(jīng)退行性損傷間的因果關(guān)系被越來越清晰的定義，代表影響神經(jīng)元的退行性損傷的真實原因。而且，明顯的是，小膠質(zhì)細胞和星形膠質(zhì)細胞的激活如何被諸如TNF α和ILl β的自分泌源親炎癥信號誘發(fā)和擴大。在許多影響CNS的諸如帕金森氏病、阿爾茨海默氏病、中風、顱腦外傷的退行性和外傷性疾病中，神經(jīng)炎已經(jīng)被認為是重要的致病因素。
為了在藥理學上干預(yù)組織神經(jīng)免疫原性炎癥、脊髓神經(jīng)炎或顱內(nèi)神經(jīng)結(jié)構(gòu)神經(jīng)炎導(dǎo)致的疾病，一種高度創(chuàng)新的方法在于，采用激活控制外周和中樞敏感化神經(jīng)細胞的非神經(jīng)元細胞的各種機制作為手段來調(diào)節(jié)，從而沒有必要直接作用于神經(jīng)元。
此外，必須考慮的是，特別地，屬于免疫系統(tǒng)的許多非神經(jīng)元細胞，諸如小膠質(zhì)細胞，適當激活后能夠表達大麻素CB2受體。近年來，內(nèi)源大麻素花生四烯酸甘油酯O-AG) 已經(jīng)被認作是實際的內(nèi)源性大麻素CB2受體配體，因而，被認為是能夠調(diào)節(jié)與外周和脊髓神經(jīng)元敏感化過程嚴格相關(guān)的免疫祖細胞的激活和增殖響應(yīng)的內(nèi)源性物質(zhì)。
因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種用于治療外周器官和中樞水平的神經(jīng)原性炎癥或神經(jīng)炎相關(guān)疾病的藥物組合物。
一種含有如所附權(quán)利要求限定的十六酰胺乙醇的組合物能夠?qū)崿F(xiàn)本發(fā)明的目的， 其詳細說明構(gòu)成本發(fā)明說明書的基本部分。


圖1是說明使用PEA和使用按照本發(fā)明超微粒化PEA治療后的動物血清中的PEA 濃度隨時間變化的曲線； 圖2是說明使用PEA或使用按照本發(fā)明超微?；疨EA治療后的動物血清中的 2-AGQ-花生四烯酸甘油酯)濃度隨時間變化的曲線； 圖 3 是原始 PEA 的 MDSC (Modulated Differential Scanning Calorimetry，調(diào)制差示掃描量熱法)曲線； 圖4是根據(jù)本發(fā)明的超微?；疨EA的MDSC曲線； 圖5是原始PEA的XRD (X-Ray Diffraction, X射線衍射圖)曲線； 圖6是根據(jù)本發(fā)明的超微?；疨EA的XRD曲線。
發(fā)明詳述 本發(fā)明的藥物組合物含有超微粒十六酰胺乙醇(PEA)，其中超過90%重量份的十六酰胺乙醇的粒徑小于6微米。
令人驚訝的發(fā)現(xiàn)，與已知含有微粒PEA的組合物相比，該組合物能夠于外周和中樞高效作用于神經(jīng)原性炎癥或神經(jīng)炎的炎癥疾病。
十六酰胺乙醇，一種天然油脂性物質(zhì)，由于其易于傾向形成聚集體因此很難實施微粒化方法；而且，在機械能研磨機中微?；?，易于加熱粉碎的顆粒，因此促成上述聚集現(xiàn)象，實際上與想要的將化合物顆粒尺寸減小到微米水平的目標相反。
如先前歐洲專利EP 1 207 870 Bl中所記載，已經(jīng)能夠獲得微?；氖０芬掖肌１M管微?；腜EA與非微粒化的PEA相比，在治療一些特定疾病上具有改進的特性，但是沒有得到如本發(fā)明治療神經(jīng)炎類型疾病的預(yù)期的效果。由于沒有詳細的理由說明，并且由于考慮到天然油脂性物質(zhì)微?；^程中采用現(xiàn)有技術(shù)成功的希望低的不可置信，因而也沒有微?；皆匠鑫⒘Ａ介撝档膭訖C。實際上，在最初完成的實驗中已經(jīng)注意到，由于微粒化腔室中產(chǎn)品顆粒延長的停留時間引起的溫度升高，產(chǎn)品傾向產(chǎn)生蠟狀團聚體，由此獲得更有效的微?；椒ㄊ潜仨毜摹?br> 因此，盡管該領(lǐng)域存在偏見，本發(fā)明令人吃驚的發(fā)現(xiàn)，采用流體噴射微粒化方法 (以下稱作超微?；?操作并且適當修改該方法的參數(shù)，有可能獲得更有效的微?；?，如 PEA顆粒尺寸的粒徑分布統(tǒng)計上比常規(guī)微粒化方法獲得的低。
按照超微?；@得的產(chǎn)品與原始產(chǎn)品相對比，采用a) MDSC (Modulated Differential Scanning Calorimetry,調(diào)制式差示掃描量熱法)和 b) XRD (X-Ray Diffraction, X射線衍射)進一步表征，以檢測超微?；椒óa(chǎn)生的可能的結(jié)構(gòu)改變。令人驚訝地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)超微?；a(chǎn)品顯示了與原始產(chǎn)品完全不同的MDSC與XRD輪廓，因此證明超微?；蟮耐庥^是，不同的具有更高能量容量的晶型結(jié)構(gòu)。
更令人吃驚地，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)在與神經(jīng)性炎或神經(jīng)炎因此與外周和中樞相關(guān)的疾病中，同在歐洲專利EP 1 207 870 Bl中描述的微粒化PEA相比，該PEA具有的新粒徑輪廓以及具有以更高能量容量為特征的不同晶型結(jié)構(gòu)與呈指數(shù)增長的藥理活性相對應(yīng)。
本發(fā)明的超微粒化方法是在采用壓縮空氣噴射，使用“螺旋技術(shù)”操作的流體噴射裝置(如，型號為Jetmill 的裝置)中完成，該裝置能夠使用動能代替機械能，以粉碎十六酰胺乙醇顆粒。該設(shè)備是常規(guī)設(shè)備，因此不再進一步描述。
在上述的裝置中沒有可移動的零件，產(chǎn)品在粉碎磨盤內(nèi)保留非常短的時間；在微?；皇抑挟a(chǎn)生的流體螺旋允許加速顆粒使它們達到顯著的高速，由此來產(chǎn)生足夠的能量以使它們相互之間通過相當大量的碰撞而粉碎，如本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)的，在超微?；^程的情況下，導(dǎo)致產(chǎn)生具有高能量容量的晶型外觀特征的晶型結(jié)構(gòu)的改變；顆粒速度越高，產(chǎn)生的能量越高。
在超微粒化方法中，該技術(shù)被進一步改進，具有如下特征 微?；皇业膬?nèi)直徑從200mm增加到300mm ； 流體噴射(空氣)壓力從7_8Bars增加到10_12Bars ； 產(chǎn)品進料從20_2^(g/h降低到9_12Kg/h。
在一個具體實施方式
中，十六酰胺乙醇在超微?；襟E之前是在乙烯基聚合物的存在下結(jié)晶化。在該實施方式中，優(yōu)選的乙烯基聚合物是聚乙烯吡咯烷酮?？梢栽诙喾N溶劑中發(fā)生結(jié)晶化，但是選擇的溶劑是乙醇。在另一優(yōu)選方式中，PEA和聚乙烯吡咯烷酮的比例大約是30 1。
下述表I是超微?；疨EA對比根據(jù)歐洲專利EP 1 207 870 Bl獲得的微粒的粒徑范圍。
表 I
權(quán)利要求
1.一種人或獸用藥物組合物，含有治療有效量的超微粒化形式的十六酰胺乙醇和藥學可接受的賦形劑，其中超過90重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于6微米。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于，其中超過99重量％的，或大約99.9重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于6微米。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的組合物，其特征在于，其中55-65重量％的，或59-60重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于2微米。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項所述的組合物，其特征在于，其中13-17%重量的，或 14-15重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于1微米。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項所述的組合物，其特征在于，其中1-3重量％的，或大約 2重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于0. 6微米。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項所述的組合物，其特征在于，其中十六酰胺乙醇的調(diào)制差示掃描量熱譜在溫度范圍101_103°C具有放熱轉(zhuǎn)化。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項所述的組合物，其特征在于，所述十六酰胺乙醇的X射線衍射譜如下表
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項所述的組合物，其特征在于，其中所述十六酰胺乙醇與抗氧化劑化合物結(jié)合使用。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的組合物，其特征在于，其中所述抗氧化劑選自槲皮素、白藜蘆醇、白藜蘆醇甙、木犀草素、生育酚和硫辛酸。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項所述的組合物，用于治療或預(yù)防外周器官水平的神經(jīng)免疫原性炎癥疾病，和/或伴隨脊髓和/或腦水平的神經(jīng)退行性變的神經(jīng)炎疾病。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，上述疾病包括1-身體外周器官和組織水平的神經(jīng)免疫原性炎癥病程，包括疾病如a)腸易激綜合癥； b)間質(zhì)性膀胱炎和復(fù)發(fā)性膀胱炎；c)外陰痛和前庭痛；d)外陰前庭炎；e)子宮內(nèi)膜病變； f)重癥肌無力；g) IIIA和IIIB型慢性非細菌性前列腺炎；h)影響可動和/或可半動關(guān)節(jié)的外傷性關(guān)節(jié)病或退行性關(guān)節(jié)病或免疫原發(fā)性關(guān)節(jié)?。籭)軟骨組織和附韌帶結(jié)構(gòu)如椎間盤的髓核(髓核)和/或纖維環(huán)(環(huán)纖維)、前后縱韌帶、棘上韌帶的新神經(jīng)支配和新血管生成引起的椎間盤疼痛疾??；1)腦膜組織炎癥引起的頭痛癥狀；m) 口腔和牙髓的黏膜和皮膚粘膜組織的炎癥；η)小兒PFAPA型自發(fā)性炎癥基礎(chǔ)上的反復(fù)性發(fā)燒；ο)神經(jīng)性基礎(chǔ)的小纖維的真皮-表皮神經(jīng)痛、疼痛和/或撓癢，如帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、糖尿病伴隨神經(jīng)痛、HIV 感染引起的神經(jīng)痛、神經(jīng)性和/或心因性瘙癢；P)影響真皮-表皮組織的肉芽腫；q)腹膜炎和/或剖腹術(shù)和/或腹腔鏡手術(shù)引起的粘連癥；r)具有免疫原性的皮膚疾病，癥狀為神經(jīng)炎進程，包括急性和慢性；2-發(fā)病于脊髓神經(jīng)結(jié)構(gòu)和影響脊髓神經(jīng)結(jié)構(gòu)的伴隨神經(jīng)退行變性的神經(jīng)炎病程，如下a)創(chuàng)傷性、代謝障礙或諸如髓管狹窄的退行性病原，如椎關(guān)節(jié)強硬、脊髓前移，脊椎彎曲-伸展引起的外傷性損傷；b)伴隨外周疼痛的影響腦神經(jīng)結(jié)構(gòu)的炎性疾病(中風、多發(fā)性硬化、帕金森氏病、纖維肌痛綜合征)，通常歸類為中樞神經(jīng)痛綜合征；c)骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)和周圍神經(jīng)系統(tǒng)的慢性炎性疾病，其主要特征是慢性和/或神經(jīng)性疼痛；3-發(fā)病于給定腦區(qū)域的神經(jīng)結(jié)構(gòu)和影響給定腦區(qū)域的神經(jīng)結(jié)構(gòu)的伴隨神經(jīng)退行性變的神經(jīng)炎病程，如下創(chuàng)傷、神經(jīng)中毒、代謝障礙或退行性病原，如缺氧窘迫狀態(tài)(中風、 TIA-短暫性腦缺血發(fā)作)，阿爾茨海默氏癥型老年和早老性癡呆，顱腦創(chuàng)傷，帕金森氏疾病，多發(fā)性硬化，肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于，進行上述治療以得到，在上述治療后的1-3小時內(nèi)，治療主體血清中的2-花生四烯酸甘油酯的濃度比治療前高3-5倍。
13.—種微?；０芬掖嫉姆椒?，其中該方法在流體噴射裝置中進行。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的方法，其特征在于，其中所述流體噴射裝置采用壓縮空氣噴射，使用“螺旋技術(shù)”操作。
15.根據(jù)權(quán)利要求13或14的方法，其特征在于，其中所述方法在流體噴射壓力 10-Ubars，產(chǎn)品進料9-12Kg/h的條件下操作。
16.根據(jù)權(quán)利要求13-15中任一項所述的方法，其特征在于，所述裝置包括直徑大約 300mm的微粒化腔室。
17.根據(jù)權(quán)利要求13-16中任一項所述的方法，其特征在于，其中超微?；襟E之前十六酰胺乙醇在乙烯基聚合物的存在下結(jié)晶化。
18.根據(jù)權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，其中所述乙烯基聚合物是聚乙烯吡咯烷酮。
19.根據(jù)權(quán)利要求17或18所述的方法，其特征在于，其中所述結(jié)晶化在乙醇中進行。
20.根據(jù)權(quán)利要求17-19中任一項所述的方法，其特征在于，N-十六酰胺乙醇和聚乙烯吡咯烷酮的比例大約是30 1。
21.一種超微?；０芬掖?，可以根據(jù)權(quán)利要求13-20中任一項所述的方法獲得。
22.多晶型體十六酰胺乙醇，其調(diào)制差示掃描量熱譜在溫度101-103°C范圍內(nèi)具有放熱轉(zhuǎn)化，X射線衍射譜如下表 _
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的多晶型體，其特征在于，其中超過90重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于6微米，并且13-17重量％的，或14-15重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于1微米。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包括十六酰胺乙醇的醫(yī)藥用或獸藥用組合物。尤其是，本發(fā)明涉及一種人或獸用藥物組合物，含有治療有效量的超微粒化形式的十六酰胺乙醇和藥學可接受的賦形劑，其中超過90重量％的十六酰胺乙醇的粒徑小于6微米。
文檔編號A61K31/00GK102186459SQ200980140900
公開日2011年9月14日 申請日期2009年9月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月7日
發(fā)明者F·德拉瓦萊, G·馬爾科龍戈, M·F·德拉瓦萊 申請人:晶源集團股份責任有限公司