專(zhuān)利名稱(chēng)：用于預(yù)防淀粉狀蛋白沉積物和治療涉及淀粉狀蛋白生成的疾病的萘醌衍生物的制作方法
用于預(yù)防淀粉狀蛋白沉積物和治療涉及淀粉狀蛋白生成的疾病的萘醌衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供包含萘醌衍生物的藥物組合物，其有效防止淀粉狀蛋白的寡聚和隨后的與淀粉狀原纖維相關(guān)的病理，淀粉狀蛋白包括但不限于β淀粉狀蛋白。這些組合物可用于治療涉及淀粉狀蛋白生成的疾病，所述疾病包括神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病或老年癡呆。
背景技術(shù)：
淀粉狀蛋白是大小范圍從納米至微米的絲狀蛋白沉積物，其主要由從肽鏈的平行排列或反平行排列形成的聚集的肽折疊組成。由于淀粉狀原纖維形成與許多主要的人類(lèi)疾病相關(guān)，所以淀粉狀原纖維形成已經(jīng)引起了大量的最近的關(guān)注，疾病包括阿爾茨海默病、亨延頓病、帕金森病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅克布病、朊病毒病、肌萎縮側(cè)索硬化 (ALS，盧格里格病)和II型糖尿病(Gazit等人，Angew Chem Intl編輯，2002，第114卷: 第 267-269 頁(yè))。醌是包含非芳族環(huán)和在例如相互的1，4或1，2位的兩個(gè)羰基的化合物。三種基本的最常見(jiàn)的醌是苯醌、萘醌和蒽醌(

圖1)。已知多種醌作為細(xì)胞中許多代謝途徑的抑制劑，并且許多類(lèi)型的醌被用于藥物化學(xué)領(lǐng)域。天然的醌和設(shè)計(jì)合成的醌兩者被認(rèn)為是抗菌劑、抗病毒劑且還被認(rèn)為是抗癌劑。WO 97/21432公開(kāi)了使用雙環(huán)單酮或二酮衍生物作為用于治療炎癥、偏頭痛和休克的藥物。WO 2006/011136公開(kāi)了萘醌衍生物和它們用于治療心血管疾病和惡性腫瘤的用途。WO 2006/011136涉及調(diào)節(jié)蛋白激酶活性的萘醌衍生物的用途，和藥物組合物中的衍生物用于治療與MAI3K信號(hào)傳導(dǎo)、ERK信號(hào)傳導(dǎo)、ρ38信號(hào)傳導(dǎo)和JNK信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)的病癥的用途。已經(jīng)報(bào)道某些醌降低與β -淀粉狀蛋白相關(guān)的神經(jīng)毒性，所述醌包括丹蒽醌(1， 8-二羥基蒽醌；Ritchie等人，2003，Arch Neurol.第60卷第1685-1691頁(yè))，選自天然存在的胡桃醌、5，8_羥基-1，4-萘醌和1，2_萘醌(JP 2007145840)的萘醌化合物，和維生素K-型化合物(W0 03/007933和US 2005/0107472)。然而，這些醌未被氨基團(tuán)取代。日益增多的證據(jù)支持早期可溶解種類(lèi)的β淀粉狀蛋白(Αβ)在阿爾茨海默病 (AD)的發(fā)病機(jī)理和神經(jīng)毒性中的主要作用。已經(jīng)確定這些淀粉狀蛋白生成的肽和蛋白最終引起突觸缺失和與阿爾茨海默病相關(guān)的癡呆。盡管逐漸地認(rèn)識(shí)到早期寡聚體中間體而非原纖維是最具毒性的淀粉狀蛋白形式，但在淀粉狀蛋白的錯(cuò)誤折疊和裝配下的分子機(jī)制未被完全理解。因?yàn)檫@些結(jié)構(gòu)以高度有序的和有效的方式從單體自裝配成高級(jí)寡聚體結(jié)構(gòu)或原纖維結(jié)構(gòu)，所以很可能，具體的分子識(shí)別元件介導(dǎo)這一過(guò)程。
背景技術(shù)：
中沒(méi)有教導(dǎo)或表明3-氨基-1，4-萘醌可以用作β淀粉狀蛋白寡聚體和原纖維(Αβ)的形成過(guò)程的抑制劑。對(duì)于這樣的小的無(wú)毒的有機(jī)分子存在未滿足的醫(yī)學(xué)需求所述有機(jī)分子能夠滲透中樞神經(jīng)系統(tǒng)并防止涉及神經(jīng)疾病和后來(lái)的病態(tài)原纖維形成的 β淀粉狀蛋白和其他淀粉狀類(lèi)型蛋白的寡聚。發(fā)明概述本發(fā)明提供為靶向分子識(shí)別和結(jié)構(gòu)轉(zhuǎn)換的早期步驟設(shè)計(jì)的藥物組合物，所述步驟導(dǎo)致淀粉狀蛋白生成的肽和蛋白的毒性寡聚體或原纖維物質(zhì)的形成。本發(fā)明的組合物和方法使用3-氨基1，4_萘醌化合物，其具有低毒性、良好的生物利用度和通過(guò)血腦屏障的足夠的滲透?；衔镏械囊恍┦切禄衔锊⑶乙蚨灰蟊Ｗo(hù)。本發(fā)明部分基于意料之外的發(fā)現(xiàn)3-氨基-1，4-萘醌衍生物有效地防止淀粉狀蛋白的寡聚。此外，本發(fā)明的藥物組合物顯示了對(duì)淀粉狀蛋白的特別高的親和力和對(duì) β-淀粉狀蛋白的寡聚體和成熟的原纖維的形成的優(yōu)越的抑制效果。如下文所例證，本發(fā)明的抑制劑的功效高于其他萘醌衍生物的功效。本發(fā)明的發(fā)明人和其他人先前確定了芳族氨基酸殘基在分子識(shí)別和自裝配過(guò)程中的關(guān)鍵作用，自裝配過(guò)程導(dǎo)致各種淀粉狀蛋白裝配的形成。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)芳族殘基的淀粉狀蛋白生成的潛力顯著地高于脂肪族氨基酸的淀粉狀蛋白生成的潛力。發(fā)明人現(xiàn)在已經(jīng)發(fā)現(xiàn)使用小的芳族分子，特別是3-氨基-1，4-萘醌靶向芳族的識(shí)別接口在抑制淀粉狀蛋白形成的早期步驟中是有用的方法。根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供包含取代的3-氨基-1，4-萘醌的藥物組合物，其用于防止淀粉狀蛋白寡聚和原纖維形成。根據(jù)一些實(shí)施方式，藥物組合物包含作為活性成分的具有通式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.一種用于預(yù)防淀粉狀蛋白寡聚和/或原纖維形成的藥物組合物，其包含作為活性成分的取代的3-氨基-1，4-萘醌。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含作為活性成分的具有通式(I)的化合物
其中各個(gè)R1獨(dú)立地選自H和OH ；R2選自H、鹵素和-NR5R6,其中R5和R6選自H、包含5至8個(gè)原子的飽和的或不飽和的環(huán)狀部分、未取代的或取代的芳基，或R5和R6可以一起形成包含5至8個(gè)原子的飽和的或不飽和的雜環(huán)；R3選自H、氨基酸側(cè)鏈、氨基酸殘基、-C(O)CH3、未取代的或取代的芳基和-CHR7(CH2) nCH2R8，其中 η = 0、1、2 或 3，R7 選自 H 禾口 -COOH，且 R8 選自 H、-C00H、_S03H、2-吲哚基、3-吲哚基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的雜芳基；且R4是H ；或當(dāng)R2是-NR5R6時(shí)，R2和R4可以一起形成包含5至8個(gè)原子的飽和的或不飽和的雜環(huán)。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中NR3R4是氨基酸殘基。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其中所述氨基酸選自由以下組成的組雜環(huán)氨基酸、芳族氨基酸和疏水性氨基酸。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述氨基酸選自由以下組成的組色氨酸、 酪氨酸、組氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和α-氨基異丁酸。
6.根據(jù)權(quán)利要求4所述的藥物組合物，其中所述氨基酸是色氨酸。
7.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其中R3包括氨基酸側(cè)鏈。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中所述氨基酸側(cè)鏈選自色氨酸側(cè)鏈、組氨酸側(cè)鏈、脯氨酸側(cè)鏈、酪氨酸側(cè)鏈和苯丙氨酸側(cè)鏈。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的藥物組合物，其中所述氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)撬錾彼醾?cè)鏈。
10.根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其包含作為活性成分的通式(II)的化合物
其中R1和R2如權(quán)利要求2所定義，且R9、R10、R11、R12和R13各自獨(dú)立地選自H、鹵素、C1-C4直鏈或支鏈烷基、NO2、苯乙烯基、 C (0) OR14、-OR15或NR16R17,其中R14、R15、R16和R17獨(dú)立地選自H和C1-C4直鏈或支鏈烷基。
11.根據(jù)權(quán)利要求1-10中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其還包含藥學(xué)上可接受的稀釋劑、賦形劑或載體。
12.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含作為活性成分的具有選自式III至式 XXV的式的化合物。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于治療需要其的個(gè)體中與淀粉狀蛋白生成相關(guān)的疾病。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其用于治療選自由以下組成的組的疾病阿爾茨海默病、癡呆、亨延頓氏舞蹈病、帕金森病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅克布病、朊病毒病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALQ和II型糖尿病。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，其用于治療阿爾茨海默病或癡呆。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其用于預(yù)防或減少與阿爾茨海默病或癡呆相關(guān)的記憶缺陷。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的藥物組合物，其用于預(yù)防或減少與阿爾茨海默病或癡呆相關(guān)的認(rèn)知功能喪失。
18.一種治療需要其的個(gè)體中與淀粉狀蛋白生成相關(guān)的疾病的方法，包括向所述個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述疾病選自由以下組成的組阿爾茨海默病、 癡呆、亨延頓病、帕金森病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅克布病、朊病毒病、肌萎縮側(cè)索硬化(ALS) 和II型糖尿病。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述疾病是阿爾茨海默病或癡呆。
21.一種用于預(yù)防或減少個(gè)體中與阿爾茨海默病或癡呆相關(guān)的記憶缺陷的方法，包括向所述個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
22.一種用于預(yù)防或減少個(gè)體中與阿爾茨海默病或癡呆相關(guān)的認(rèn)知功能喪失的方法， 包括向所述個(gè)體施用治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的藥物組合物。
23.取代的3-氨基-1，4-萘醌用于制備預(yù)防需要其的個(gè)體中淀粉狀蛋白寡聚和/或原纖維形成的藥物的用途。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的用途，其用于制備用來(lái)預(yù)防需要其的個(gè)體中淀粉狀蛋白寡聚和原纖維形成的藥物，其中所述取代的3-氨基-1，4-萘醌由通式(I)表示
其中各個(gè)R1獨(dú)立地選自H和OH ；R2選自H、鹵素和-NR5R6,其中R5和R6選自H、包含5至8個(gè)原子的飽和的或不飽和的環(huán)狀部分、未取代的或取代的芳基，或R5和R6可以一起形成包含5至8個(gè)原子的飽和的或不飽和的雜環(huán)；R3選自H、氨基酸側(cè)鏈、氨基酸殘基、-C(O)CH3、未取代的或取代的芳基和-CHR7(CH2) nCH2R8，其中 η = 0、1、2 或 3，R7 選自 H 禾口 -COOH，且 R8 選自 H、-C00H、_S03H、2-吲哚基、3-吲哚基、未取代的或取代的芳基和未取代的或取代的雜芳基；且R4是H ；或當(dāng)R2是-NR5R6時(shí)，R2和R4可以一起形成包含5至8個(gè)原子的飽和的或不飽和的雜環(huán)。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的用途組合物，其中NR3R4是氨基酸殘基。
26.根據(jù)權(quán)利要求M所述的用途，其中所述氨基酸殘基選自由以下組成的組雜環(huán)氨基酸、芳族氨基酸和疏水性氨基酸。
27.根據(jù)權(quán)利要求M所述的用途，其中所述氨基酸殘基選自由以下組成的組色氨酸、 酪氨酸、組氨酸、脯氨酸、苯丙氨酸和α-氨基異丁酸。
28.根據(jù)權(quán)利要求M所述的用途，其中所述氨基酸殘基是色氨酸。
29.根據(jù)權(quán)利要求M所述的用途，其中R3包括氨基酸側(cè)鏈。
30.根據(jù)權(quán)利要求四所述的用途，其中所述氨基酸側(cè)鏈選自色氨酸側(cè)鏈、組氨酸側(cè)鏈、脯氨酸側(cè)鏈、酪氨酸側(cè)鏈和苯丙氨酸側(cè)鏈。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的用途，其中所述氨基酸側(cè)鏈?zhǔn)巧彼醾?cè)鏈。
32.根據(jù)權(quán)利要求M所述的用途，其中所述取代的3-氨基-1，4-萘醌由通式(II)表示
其中R1和R2如權(quán)利要求M所定義，且R9、R10、R11、R12和R13各自獨(dú)立地選自H、鹵素、C「C4直鏈或支鏈烷基、NO2,苯乙烯基、-C (0) OR14、-OR15或NR16R17,其中R14、R15、R16和R17獨(dú)立地選自H和C「C4直鏈或支鏈烷基。
33.根據(jù)權(quán)利要求M所述的用途，其中所述取代的3-氨基-1，4-萘醌由式III至式 XXV結(jié)構(gòu)中的任一個(gè)表示。
34.根據(jù)權(quán)利要求M至33中任一項(xiàng)所述的取代的3-氨基-1，4-萘醌用于制備治療與淀粉狀蛋白生成相關(guān)的疾病的藥物的用途。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的用途，其中所述疾病選自由以下組成的組阿爾茨海默病、 癡呆、亨延頓病、帕金森病、克羅伊茨費(fèi)爾特-雅克布病、朊病毒病、ALS和II型糖尿病。
36.根據(jù)權(quán)利要求35所述的用途，其中所述疾病是阿爾茨海默病或癡呆。
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的用途，其用于抑制或減少與阿爾茨海默病或癡呆相關(guān)的一種或多種癥狀，其中所述癥狀選自記憶缺陷喪失和認(rèn)知功能喪失。
全文摘要
本發(fā)明提供包含取代的1，4萘醌的藥物組合物，其有效防止β淀粉狀蛋白的寡聚和隨后的與淀粉狀原纖維相關(guān)的病理。這些組合物用于治療涉及淀粉狀蛋白生成的疾病，所述疾病包括神經(jīng)變性疾病，如阿爾茨海默病或老年癡呆。特別有效的組合物包含用選自雜環(huán)或芳族氨基酸的氨基酸殘基取代的1，4萘醌。
文檔編號(hào)A61K31/255GK102186464SQ200980140950
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年9月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月5日
發(fā)明者羅尼·施爾澤爾, 艾胡德·加齊特, 丹尼爾·西格爾 申請(qǐng)人:雷蒙特亞特特拉維夫大學(xué)有限公司