專利名稱：乳清和胸腺功能的制作方法
乳清和胸腺功能本發(fā)明總體上涉及營(yíng)養(yǎng)和健康領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供了可以用于維持或者改善胸腺健康和/或功能的組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是乳清或者其至少一種蛋白質(zhì)部分用于制備組合物以維持或者改善胸腺健康和/或功能的用途。胸腺具有許多重要的功能，例如它是強(qiáng)有力的免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵參與者。胸腺是負(fù)責(zé)產(chǎn)生功能性T細(xì)胞的器官。胸腺的一種作用是教育(分化和成熟)τ淋巴細(xì)胞，造成自體反應(yīng)性T細(xì)胞的陰性選擇和有用的T細(xì)胞的陽(yáng)性選擇(Marrack等1998 Cell 53 :627 ；Lo 等 1997 Immunol Res 16 3 ；Anderson 等 1996 Annu Rev Immunol 14 :73)。盡管胸腺在出生后繼續(xù)發(fā)育并在青春期期間達(dá)到其最大大小，然而胸腺的逐漸縮減，稱為衰退，在青春期后隨年齡穩(wěn)定地發(fā)生(Linton & Dorshkind 2004 Nat Immunol 5 133)。這種胸腺衰退是正常的過(guò)程，其在衰老過(guò)程中例如提早和漸進(jìn)地發(fā)生。胸腺經(jīng)歷了與胸腺上皮細(xì)胞的喪失和胸腺發(fā)生(thymopoiesis)減少相關(guān)的解剖學(xué)的顯著改變。這種新產(chǎn)生的T細(xì)胞的輸出量的降低導(dǎo)致了循環(huán)的幼稚T細(xì)胞數(shù)量的減少以及細(xì)胞介導(dǎo)的免疫的削弱。除與年齡相關(guān)的胸腺衰退(即，慢性胸腺萎縮)外，在對(duì)多種生理的或者病理的情形應(yīng)答時(shí)，胸腺也顯示出可逆的衰退(即，急性胸腺萎縮MTaub & Longo 2006 Immunological Reviews 205 :72)。例如，已經(jīng)報(bào)道了在妊娠、多種炎性疾病、細(xì)菌和病毒感染、身體和情緒壓力、營(yíng)養(yǎng)不良、化學(xué)療法以及暴露于毒素期間，胸腺細(xì)胞數(shù)量和胸腺大小的改變。妥協(xié)的免疫應(yīng)答對(duì)不良的健康狀況、疲乏以及許多疾病狀態(tài)有貢獻(xiàn)。因此，再生胸腺的能力是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的主要挑戰(zhàn)之一。這種策略將會(huì)應(yīng)用于許多威脅生命的疾病包括免疫缺陷癥、癌癥和自身免疫??；嚴(yán)重的感染包括AIDS ；以及在抗衰老應(yīng)用中使用。這種策略可以有利于多種情況，例如增加疫苗的有效性；逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)例如后化學(xué)療法/后放射療法；器官移植；恢復(fù)特異的抗腫瘤免疫應(yīng)答；恢復(fù)特異的抗微生物免疫例如細(xì)菌、病毒、 真菌、寄生蟲(chóng)；正?；疶細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)異常狀態(tài)例如自身免疫(多發(fā)性硬化、狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎)、變態(tài)反應(yīng)和皮炎/牛皮癬。已經(jīng)測(cè)試了不同的方法以維持衰老期間的胸腺健康。已經(jīng)報(bào)道，胸腺組織和骨髓的移植以及胸腺提取物的施用可以有助于逆轉(zhuǎn)與年齡相關(guān)的胸腺衰老和免疫系統(tǒng)弱化的景i口向(Kouttab 等 1989 Med Oncol Tumor Pharmacother. 6 5 ；Pandolfi 等 1983 Thymus. 5 235 ；Dabrowski 等 1987Ann N Y Acad Sci 496 :697 ；Valesini 等 1986Eur J Cancer Clin Oncol. 22 531)。最近，細(xì)胞因子(例如IL-7)和激素(例如GH、IGF-1)的全身施用已經(jīng)造成了隨年齡增加的胸腺活性和T細(xì)胞輸出量(Henson等，Exp Gerontol. 200439 :673 ；Virts等， 2006 Rejuvenation Res. 9:134)。已經(jīng)報(bào)道了一些營(yíng)養(yǎng)方法，例如鋅的經(jīng)口施用(Dardenne等，1993 Clin Immunol Immunopatho 1. 66 127 ；Mocchegiani 等，1995 Int J Immunopharmaco 1. 17 :703)在一定禾呈度上改善了胸腺的功能。在建立小鼠應(yīng)激模型(stress model)前10天給予鋅和二乙基二硫代氨基甲酸鈉的組合恢復(fù)了應(yīng)激損害的胸腺重量和免疫功能(Obminska-Mrukowicz等， 2005 J Vet Sci. 6 25)。然而，過(guò)量的鋅補(bǔ)充可能具有缺點(diǎn)。最近的綜述報(bào)道，盡管認(rèn)為鋅是相對(duì)無(wú)毒的， 但是隨著高度的鋅攝取，將會(huì)發(fā)生明顯的毒性癥狀表現(xiàn)(惡心、嘔吐、上腹痛、昏睡和疲乏)。已經(jīng)報(bào)道，低度攝取，但是超出了 Recommended Dietary Allowance(RDA)的量，例如 100-300mg鋅/天，誘導(dǎo)了具有貧血和中性粒細(xì)胞減少的伴隨癥狀的缺銅癥以及削弱免疫功能的證據(jù)，和對(duì)低密度脂蛋白與高密度脂蛋白(LDL/HDL)膽固醇比率的不利影響。已經(jīng)表明，甚至更低水平的鋅補(bǔ)充，接近于RDA的量也會(huì)妨礙銅和鐵的使用并對(duì)HDL膽固醇濃度有不利的影口向(Fosmire，American Journal of Clinical Nutrition. 51 :225)。因此，本發(fā)明的目的是為本領(lǐng)域提供營(yíng)養(yǎng)方法以維持或者改善胸腺健康，以保護(hù)胸腺免于誘導(dǎo)的衰退和/或以加速胸腺發(fā)生，該方法使用天然成分并克服了以上所列方法的不足。本發(fā)明人驚奇的發(fā)現(xiàn)，他們可以通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1的用途達(dá)到該目的。因此，本發(fā)明涉及包含乳清或者其至少一種蛋白質(zhì)部分的組合物，用于維持和/ 或改善胸腺功能和/或胸腺健康。本發(fā)明人已經(jīng)在頭部損傷誘導(dǎo)的胸腺萎縮實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭醒芯苛嘶谌榍宓臓I(yíng)養(yǎng)對(duì)恢復(fù)胸腺重量和功能的能力。對(duì)頭部損傷(HI)的代謝性應(yīng)答以免疫異常為特征，所述免疫異常是例如繼發(fā)性感染和潛在性敗血癥的危險(xiǎn)因素。在HI中觀察到的特征是嚴(yán)重的胸腺萎縮。胸腺是主要的淋巴器官，其中T細(xì)胞進(jìn)行分化，導(dǎo)致陽(yáng)性選擇的胸腺細(xì)胞向外周淋巴器官的T細(xì)胞依賴區(qū)域遷移。通過(guò)使用用流體沖擊的HI大鼠模型，其顯示，基于乳清的飲食能逆轉(zhuǎn)胸腺萎縮。因此，基于乳清的飲食在維持或者改善胸腺健康和淋巴細(xì)胞功能中是有益的?；谌榍宓娘嬍呈前榍寤蛘咂渲辽僖环N蛋白質(zhì)部分的任一飲食。因此，本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是乳清或者其至少一種蛋白質(zhì)部分的用途，用于制備組合物以維持或者改善胸腺功能和/或健康。乳清或者其至少一種蛋白質(zhì)部分也可以用于制備組合物以維持或者改善淋巴細(xì)胞功能和/或免疫系統(tǒng)。它們也可以用于制備組合物以治療或預(yù)防淋巴細(xì)胞減少癥。雖然胸腺通常在青春期階段達(dá)到完整大小，但之后它有萎縮的趨勢(shì)。因此，胸腺萎縮是例如隨年齡發(fā)生的熟知情形。這種萎縮的后果是-如上所述-雖然在年輕時(shí)建立了 T 淋巴細(xì)胞的儲(chǔ)備，但是這種功能在成年時(shí)降低。因此，在一個(gè)實(shí)施方案中，通過(guò)本發(fā)明的用途制備的組合物旨在青春期后消費(fèi)，特別是給成年人和/或老年受試者消費(fèi)。胸腺萎縮也可以在對(duì)多種生理的或者病理的情形，例如多種炎性疾病、細(xì)菌和病毒感染、身體和情緒壓力、化學(xué)療法和/或暴露于毒素應(yīng)答時(shí)發(fā)生。胸腺大小似乎也取決于營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)。營(yíng)養(yǎng)不良可能導(dǎo)致胸腺大小縮小和胸腺活性降低。因此，通過(guò)本發(fā)明的用途制備的組合物可以成功地應(yīng)用于特別是具有受損的健康，例如上述的所有情形的受試者。它也可以例如用作為處于發(fā)生受損的健康危險(xiǎn)的受試者的預(yù)防措施。此外，雖然在出生的時(shí)候，人類免疫系統(tǒng)仍是未成熟的，但是在生命的第一年內(nèi)， 胸腺就在T淋巴細(xì)胞的成熟中起著關(guān)鍵的作用，例如，通過(guò)用于分化未成熟的T淋巴細(xì)胞為成熟的有能力的T淋巴細(xì)胞。因此，通過(guò)本發(fā)明的用途制備的組合物也可以在嬰兒期期間用于支持胸腺生長(zhǎng)和 /或免疫系統(tǒng)的成熟。它也可以在妊娠期期間由母親消費(fèi)以支持嬰兒的胸腺生長(zhǎng)和/或免疫系統(tǒng)的成熟。胸腺萎縮也在許多威脅生命的疾病包括免疫缺陷、癌癥和自身免疫；嚴(yán)重的感染包括AIDS中起作用；并因此，本發(fā)明的組合物可以應(yīng)用于這些疾病。組合物可以進(jìn)一步用于增強(qiáng)疫苗的效力；用于逆轉(zhuǎn)免疫抑制狀態(tài)例如后化學(xué)療法 /后放射療法；用于支持器官移植；用于恢復(fù)抗腫瘤免疫應(yīng)答；用于恢復(fù)抗微生物免疫例如抗細(xì)菌、病毒、真菌、寄生蟲(chóng)；和/或用于正?；疶細(xì)胞免疫調(diào)節(jié)異常狀態(tài)例如在自身免疫， 如多發(fā)性硬化、或者狼瘡、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、變態(tài)反應(yīng)和/或皮炎/牛皮癬中。本發(fā)明所述的組合物可以用于維持或者重建淋巴細(xì)胞功能和/或用于治療或者預(yù)防胸腺萎縮。也可以進(jìn)一步將它用于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，特別是在衰老過(guò)程期間改善免疫應(yīng)答。此外，組合物可以用于維持或者改善處于以下?tīng)顟B(tài)中的胸腺功能和/或健康肥胖；免疫缺陷，例如在化學(xué)療法或者HIV感染后；自身免疫病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、 多發(fā)性硬化(MS)或者皮膚肌炎(DM)；壓力，例如慢性壓力或者社會(huì)壓力；感染，例如細(xì)菌或者病毒感染；中毒；或者它們的組合。一般地，本發(fā)明的組合物可以應(yīng)用于具有胸腺的任一生物。優(yōu)選地，通過(guò)本發(fā)明的用途制備的組合物適用于人、寵物、陪伴動(dòng)物和/或家畜。它可以用于經(jīng)口的、經(jīng)腸的、局部的或者腸胃外的施用。組合物可以以任一適合于消費(fèi)的形式提供。優(yōu)選地，組合物可以是藥物、食物產(chǎn)品、寵物食物產(chǎn)品、食物添加劑、營(yíng)養(yǎng)食品或者飲料。發(fā)現(xiàn)基于乳清的制劑具有上述效果。可以使用含有或者由乳清、乳清蛋白或者其部分組成的任一制劑。在乳清中的蛋白質(zhì)部分(大約10%的乳清內(nèi)總干固體)包含四種主要的蛋白質(zhì)部分。這些是β乳球蛋白、α-乳白蛋白、牛血清白蛋白和免疫球蛋白。如果使用乳清蛋白，那么乳清蛋白的來(lái)源可以是酸乳清、甜乳清、乳清蛋白分離物或者它們的混合物。然而，優(yōu)選地，蛋白質(zhì)源是基于乳清蛋白分離物或者經(jīng)修飾的甜乳清。 甜乳清是容易獲得的制造干酪的副產(chǎn)品，并且經(jīng)常用于生產(chǎn)基于奶牛乳的嬰兒配方。乳清或者乳清蛋白可以獲自例如人、牛、綿羊、山羊或者駱駝源。在一個(gè)實(shí)施方案中，乳清蛋白部分是至少部分酶促水解的乳清蛋白。因此，乳清蛋白水解產(chǎn)物可以用作為乳清蛋白部分。乳清蛋白水解產(chǎn)物可從多家機(jī)構(gòu)購(gòu)買。乳清蛋白水解產(chǎn)物(WPI)的一個(gè)可能例子是可從Nestl6Nutrition獲得的Peptamen 。使用水解的乳清蛋白具有例如這種蛋白質(zhì)部分是低變應(yīng)原性的優(yōu)點(diǎn)。一般地，低變應(yīng)原性的水解乳清蛋白可能具有8至20之間的水解度(DH)，更優(yōu)選地在9至16之間。 特別優(yōu)選的水解度是14。乳清蛋白可以以本領(lǐng)域已知的任一合適方式進(jìn)行水解，例如在歐洲專利號(hào)322，589中所述，其內(nèi)容在此處引用作為參考。如果用作為起始物質(zhì)的乳清部分是基本上無(wú)乳糖的，那么在水解和隨后的熱加工期間發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)經(jīng)歷了更少的賴氨酸阻斷 (lysine blockage) 0這使得待降低的賴氨酸阻斷的程度從大約15%重量的總賴氨酸降低至少于大約10%重量的賴氨酸；例如大約7%重量的賴氨酸阻斷，這極大地改善了蛋白質(zhì)源的營(yíng)養(yǎng)質(zhì)量。“水解度”(DH)意為通過(guò)由Adler-Nissen等在“通過(guò)三硝基苯磺酸測(cè)定食物蛋白質(zhì)水角軍產(chǎn)物的水角軍度(Determination of the Degree of Hydrolysis of Food Protein Hydrolysates by Trinitrobenzenesulfonic acid) ” 中所述的 TNBS 方法測(cè)量的與總氮比較的以游離的α氨基氮形式的氮的百分率(J. Agric. Food Chem. 1979。27:1256)。其是已經(jīng)水解了的蛋白質(zhì)的程度的一個(gè)量值?？梢岳缬媚切┤榍寤蛘咂渲辽僖环N蛋白質(zhì)部分低含量的氨基酸(主要是組氨酸和精氨酸)進(jìn)一步補(bǔ)充乳清或者其至少一種蛋白質(zhì)部分。因此，可以以0. 至3%重量的組合物總蛋白質(zhì)含量的量的游離精氨酸和/或以0. 至3%重量的組合物總蛋白質(zhì)含量的量的游離組氨酸補(bǔ)充給乳清或者其至少一種蛋白質(zhì)部分，例如甜乳清或者乳清蛋白分離物。已經(jīng)表明，乳清也可以補(bǔ)充以與病理疾病有關(guān)的需要增加的多種氨基酸。如果本申請(qǐng)的組合物將應(yīng)用于疾病條件中，那么這是特別重要的。例如，在EP94 402 420"Composition abase d'acides amines pour Ie traitement (Γ infections，，中說(shuō)明了富含半胱氨酸、蘇氨酸、絲氨酸和天冬氨酸/天冬酰胺的飲食的益處和在EP1638418"Amino acids supplementation to restore intestinal flora，，中說(shuō)明了蘇氨酸、絲氨酸、脯氨酸和半胱氨酸的混合物的益處。此外，熟知谷氨酰胺在許多病理疾病中是重要的(條件必需氨基酸)，并因此因?yàn)槿榍宀⒉缓嫌懈叩墓劝滨０匪?，所以向乳清中添加谷氨酰胺也是有意義的。例如，乳清蛋白部分可以含有2-3重量％的組合物總蛋白質(zhì)含量的精氨酸。然而，如果精氨酸含量太高，那么這可能會(huì)負(fù)面影響最終組合物的味道。乳清或者其至少一種蛋白質(zhì)部分優(yōu)選地代表組合物總蛋白質(zhì)含量的至少30重量％，優(yōu)選地至少50重量％，更優(yōu)選地至少70重量％，甚至更優(yōu)選地至少90重量％和最優(yōu)選地至少95重量％。優(yōu)選地，組合物含有礦物質(zhì)的量對(duì)應(yīng)于每IOOg乳清蛋白不多于100%的日礦物質(zhì)攝取的最大推薦水平。它也可以含有礦物質(zhì)的量對(duì)應(yīng)于日劑量不多于100%的日礦物質(zhì)攝取的最大推薦水平。例如，在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物可以含有每IOOg乳清蛋白少于35mg的鋅。下表代表了健康人對(duì)于鋅的推薦日攝取量和最大推薦水平的日礦物質(zhì)攝取量。 該表代表了來(lái)自Dietary Reference Intakes對(duì)于鈣、磷、鎂、維生素D和氟化物(1997)； Dietary Reference Intakes對(duì)于維生素Bi、維生素B2、煙酸、維生素B6、葉酸、維生素B12、 泛酸、維生素H和膽堿(1998) ；Dietary Reference Intakes對(duì)于維生素C、維生素Ε、硒和類胡蘿卜素Ο000)；以及Dietary Reference Intakes對(duì)于維生素Α、維生素K、砷、硼、鉻、銅、碘、鐵、錳、鉬、鎳、硅、釩和鋅(2001)的信息。這些報(bào)道由The National Academies提供，可以通過(guò)www. nap. edu獲得。
權(quán)利要求
1.乳清或者其至少一種蛋白質(zhì)部分的用途，用于制備維持或者改善胸腺功能和/或健康的組合物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的用途，其中所述組合物用于給成年和/或老齡受試者消費(fèi)。
3.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物用于人、寵物、陪伴動(dòng)物和 /或家畜；用于經(jīng)口的、經(jīng)腸的、局部的或者腸胃外的施用；并例如是藥物、食物產(chǎn)品、寵物食物產(chǎn)品、食物添加劑、營(yíng)養(yǎng)品或者飲料。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述乳清蛋白部分獲自人、牛、綿羊、 山羊或者駱駝源和/或是乳清蛋白水解產(chǎn)物。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述乳清蛋白部分是至少部分酶促水解的乳清蛋白。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述乳清蛋白部分含有2-3重量％的精氨酸。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物含有礦物質(zhì)，所述礦物質(zhì)的量對(duì)于每IOOg乳清蛋白對(duì)應(yīng)于不多于100%推薦的日礦物質(zhì)攝取，特別是對(duì)于每IOOg乳清蛋白少于至少35mg鋅。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，用于增強(qiáng)疫苗的效力。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述乳清或者其至少一種蛋白質(zhì)部分以對(duì)應(yīng)于大約5-100° %的組合物卡路里的量包含于組合物中，優(yōu)選地大約7-50%的組合物卡路里，甚至更優(yōu)選地大約10-30 %的組合物卡路里源自乳清蛋白。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的用途，其中糖類部分包含麥芽糖糊精，和/或脂類部分包含中鏈三酰甘油(MCT)，其例如以椰子油和/或棕櫚仁油的形式提供，優(yōu)選地以60-80重量％ 的脂類源的量并具有范圍為1 1-10 1的n6 n3比率提供。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，用于維持或者重建淋巴細(xì)胞功能和或用于治療或者預(yù)防胸腺萎縮。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，用于增強(qiáng)免疫系統(tǒng)，特別是改善衰老過(guò)程期間的免疫應(yīng)答。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，用于營(yíng)養(yǎng)不良；肥胖；免疫缺陷，例如在化學(xué)療法或者HIV感染后；自身免疫病，例如系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)、多發(fā)性硬化(MQ或者皮膚肌炎(DM)；壓力，例如慢性壓力或者社會(huì)壓力；感染，例如細(xì)菌或者病毒感染；中毒；或者它們的組合狀態(tài)。
14.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述組合物進(jìn)一步包含另外的免疫增強(qiáng)劑；和/或優(yōu)選地選自乳桿菌(Lactobacilli)、雙歧桿菌(Bifidobacteria)和/或酵母的益生菌；和/或益生元化合物。
15.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的用途，其中組合物進(jìn)一步包含止痛劑、穩(wěn)定劑、 調(diào)味劑、著色劑和/或潤(rùn)滑劑。
全文摘要
本發(fā)明總體上涉及營(yíng)養(yǎng)和健康領(lǐng)域。具體而言，本發(fā)明提供了可以用于維持或者改善胸腺健康的組合物。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案是乳清或者其至少一種蛋白質(zhì)部分用于制備組合物以維持或者改善胸腺功能的用途。
文檔編號(hào)A61K35/20GK102186494SQ200980141468
公開(kāi)日2011年9月14日 申請(qǐng)日期2009年9月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月19日
發(fā)明者K·維達(dá)爾, E·德?tīng)柶ぐ? C·洛伊, C·穆瓦納爾, C·沙呂奧, D·布勒耶, L·西諾貝爾 申請(qǐng)人:雀巢產(chǎn)品技術(shù)援助有限公司