專利名稱：橋連四氫萘衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型橋連四氫萘衍生物及其作為潛在的鈣通道阻斷劑在心絞痛、局部缺血、心律失常、高血壓和心功能不全的治療或預(yù)防中的用途，涉及包含這些衍生物的藥物組合物并涉及它們的制備工藝。特別而言，該種衍生物可單獨或包含于藥物組合物中用于治療人類和其它哺乳動物的慢性和急性心絞痛、心律失常、高血壓、心功能不全、腎病、糖尿病以及并發(fā)癥、醛留酮過多癥、癲癇、神經(jīng)性疼痛、帕金森氏病、憂郁、焦慮、睡眠障礙、精神病、精神分裂癥、節(jié)育和癌癥。
背景技術(shù)：
許多心血管疾病都與通過心臟和血管平滑肌細(xì)胞質(zhì)膜的異常升高的鈣流入所導(dǎo)致的“鈣超載”有關(guān)。胞外的鈣進(jìn)入這些細(xì)胞具有三種主要的途徑1)受體激活鈣通道，2) 配體門控鈣通道和幻電壓調(diào)控鈣通道(VOC)。
VOC被分為6個主要類別L (長期)、T (短暫)、Ν(神經(jīng)元)、Ρ (浦肯野細(xì)胞)、Q(P 之后)和R (剩余或耐受)。
L-型鈣通道負(fù)責(zé)鈣的向內(nèi)運動，其引發(fā)了心臟和平滑肌細(xì)胞的收縮，提示了這些通道的阻斷劑在心血管領(lǐng)域中的推定應(yīng)用。就此而言，L-型鈣通道阻斷劑已在60年代早期投入臨床使用，如今已被推薦為心臟收縮-舒張高血壓和心絞痛治療的一線藥物。
T-型鈣通道發(fā)現(xiàn)于各種組織中，例如冠狀和外周血管、竇房結(jié)和浦肯野纖維、腦部、腎上腺以及腎中。這種廣泛分布提示了 T-型通道阻斷劑具有推定的心血管保護(hù)，對睡眠障礙、心境障礙、抑郁、偏頭痛、高醛固酮血癥、早產(chǎn)、小便失禁、腦老化或神經(jīng)退化病如阿爾茨海默氏病具有作用。
一線L-型和T-型鈣通道阻斷劑Mibefradil (Posicor )顯示了相對于主要針對 L通道的鈣通道阻斷劑更加優(yōu)越的效果。
Mibefradil已被用于治療高血壓和心絞痛，且未顯示L通道阻斷劑常見的負(fù)面副作用，例如收縮力、反射性心搏過速、縮血管激素釋放或外周性水腫。此外，mibefradii 顯示了潛在的心肌保護(hù)作用(Villame，Cardiovascular Drugs and Therapy 15，41-28， 2001 ；Ramires, J Mol Cell Cardiol 30，475-83，1998)、腎保護(hù)作用(Honda，Hypertension 19，2031-37，2001)，并在心力衰竭的治療中顯示了積極作用(Clozel，Proceedings Association American Physicians 111,429-37,1999)。
盡管對該種特性的化合物存在著巨大的需求，由于無法接受的CYP 3A4藥物相互作用，mibefradil于1998年(在其上市后一年)退出了市場。此外，也有報道存在ECG異常(即，QT延伸)以及與MDR-I介導(dǎo)的地高辛流出的相互作用(du Souich,Clin Pharmacol Ther 67，249-57，2000 ；Wande1, Drug Metab Dispos 28，895—8，2000)。
對于能作為T-型鈣通道阻斷劑且相比mibefradil具有更好的安全特性的新型化合物存在著明確的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的化合物是潛在的T/L通道阻斷劑，因此可用于同時涉及T和L通道的疾病。
1)本發(fā)明的第一方面涉及式(I)的化合物
權(quán)利要求
1.式(I)的化合物
式⑴ 其中R1和R2獨立地代表氫或鹵素；A代表線性(Cu)烷-二基鏈，其中所述線性(Cu)烷-二基鏈可選地被一個或多個甲基所取代；R3代表氫、(CV5)烷基或-CO-R31 ；R31代表(C1^5)烷基、(CV3)氟烷基、(C3_6)環(huán)烷基、(C3_6)環(huán)烷基-((V3)烷基、(C1^5)烷氧基、(C1^2)烷氧基-((V3)烷基或R32R33N-； R32代表(C1^5)烷基； R33代表氫或(Cl_5)烷基； η代表整數(shù)1、2、3或4;B代表基團(tuán)-(CH2)m-,其中m代表整數(shù)1、2、3、4或5 ；或者B與R4以及B和R4所連接的氮原子一起形成4-至6-元飽和環(huán)，其中所述環(huán)可選地被苯基單取代；R4代表氫；(CV5)烷基；(CV2)烷氧基-(C1J烷基；(Ch)氟烷基；(C3_6)環(huán)烷基；(C3_6) 環(huán)烷基-(C1J烷基；或R4與B以及R4和B連接的氮原子一起形成4-至6-元飽和環(huán)，其中所述環(huán)可選地被苯基單取代；且 W代表
其中R5代表氫或(CV5)烷基；且R6、R7和R8獨立地代表氫、鹵素、(CV5)烷基、羥基、(C1^5)烷氧基、-O-CO-(C1^5)烷基、 (CV3)氟烷基、(CV3)氟烷氧基、-C00H、-CO-(C1^5)烷氧基、(C1J烷氧基-((V4)烷氧基或-NH-CO-(Ch5)烷基；或該種化合物的鹽。
2.如權(quán)利要求1所述的式(I)的化合物，該橋連的四氫萘部分如此配置，使得該 R3-O-取代基和該四氫萘部分的橋A的呈順式關(guān)系；或該種化合物的鹽。
3.如權(quán)利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R1和R2均代表氫；或該種化合物的鹽。
4.如權(quán)利要求1-3任意一項所述的式(I)的化合物，其中A代表-(CH2)p-,其中ρ代表整數(shù)2或3 ；或該種化合物的鹽。
5.如權(quán)利要求1-4任意一項所述的式⑴的化合物，其中R3代表氫或-CO-R31; 或該種化合物的鹽。
6.如權(quán)利要求1-5任意一項所述的式⑴的化合物，其中滬代表(C』烷基、(CV3) 氟烷基、(c3_6)環(huán)烷基或(CV2)烷氧基-((V3)烷基；或該種化合物的鹽。
7.如權(quán)利要求1-6任意一項所述的式⑴的化合物，其中B代表基團(tuán)-(CH2)m-,其中m 代表整數(shù)3 ；或該種化合物的鹽。
8.如權(quán)利要求1-7任意一項所述的式(I)的化合物，其中η代表整數(shù)2;或該種化合物的鹽。
9.如權(quán)利要求1-8任意一項所述的式(I)的化合物，其中 R4代表(CV5)烷基；或該種化合物的鹽。
10.如權(quán)利要求9所述的式⑴化合物，其中R6、R7和R8獨立地代表氫、鹵素、(CV5)烷基、(C1^5)烷氧基、(Ch)氟烷基或(CH)氟烷氧基；或該種化合物的鹽。
11.如權(quán)利要求1-11任意一項所述的式(I)的化合物，其中 R5代表氫；或該種化合物的鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的式(I)化合物，其選自如下化合物(1R*，8R*，9R*) -9- (2- {[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；甲氧基-乙酸(lR*，8R*，9R*)-942-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 2. 2. 02，7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；異丁酸(1財，8財，91 *)-9-(2-{[3-(1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；環(huán)丙烷羧酸(lR*，8R*，9R*)-942-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(lS，8S，9S)-9-(2-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；(11 ，81 ，910-9-(2-{[3-(1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；異丁酸(lS，8S，9S)-9-(2-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；異丁酸(lR，8R，9R)-9-(2-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(1R*，8R*，9R*) -[3- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-[2- (9-甲氧基-三環(huán)[6. 2. 2. O2' 7]十二-2，4，6-三烯-9-基)-乙基]-甲基-胺；(1R*，8R*，9S*) -9- (2- {[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；異丁酸(1財，8財，95*)-942-{[3-(1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(lR*，8R*，9R*)-9-{2-[4-(lH-苯并咪唑-2-基)-哌啶-1-基]-乙基}-三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；異丁酸(1R*，8R*，9R*) -9- {2- [4- (1H-苯并咪唑_2_基)-哌啶基]-乙基}-三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(1R*，8R*，9R*) -9- {2- [ (3RS) -3- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)-哌啶基]-乙基}-三環(huán) [6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；異丁酸(1R*，8R*，9R*) -9- {2- [ (3RS) -3- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)-哌啶-1-基]-乙基}-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(1R*，8R*，9R*) -9- {2- [4- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)~4~ 苯基-哌啶基]-乙基}-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；異丁酸(1R*，8R*，9R*) -9- {2- [4- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)~4~ 苯基-哌啶-1-基]-乙基}-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(1R*，8R*，9R*) -9- (2- {[3- (1H-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-甲基-氨基} _ 乙基)_4， 5- 二氟-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-醇；異丁酸(1財，81 *，91 *)-9-(2-{[3-(1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_4，5- 二氟-三環(huán)[6. 2. 2. O2'7]十二 -2,4,6-三烯-9-基酯；(1R*，8R*，12R*)-12- (2- {[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；甲氧基-乙酸(1R*，8R*，12R*)-12- (2- {[3- (1H-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；異丁酸(1R*，8R*，12R*)-12- (2- {[3- (1H-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；(1S，8S，12S)-12- (2- {[3- (1H-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán) [6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；(1R，8R，12R)-12- (2- {[3- (1H-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán) [6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；異丁酸(lS，8S，12S)-12-(2-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；異丁酸(lR，8R，12R)-12-0-{[3-(lH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；(15，85，125)-1242-{[3-(4-甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；(1R，8R，12R)-12- (2- {[3- (4-甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；異丁酸(1S，8S，12S)-12- (2- {[3- (4-甲氧基-IH-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；異丁酸(1R，8R, 12R)-12- (2- {[3- (4-甲氧基-IH-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；·3,3,3-三氟-丙酸(1S，8S，12S)-12-(2-{[3-(4-甲氧基-IH-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. 02，7]十三-2，4，6-三烯-12-基酯；·3,3,3-三氟-丙酸(1R，8R，12R)-12-(2-{[3-(4-甲氧基-IH-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三環(huán)[6. 3. 2. 02,7]十三-2，4，6-三烯-12-基酯；(1S，8S，12S)-12-(2-{[3-(4-甲氧基_7_甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；(1R，8R，12R)-12-(2-{[3-(4-甲氧基_7_甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；異丁酸(lS,8S,12S)-12-(2-{[3-(4-甲氧基-7-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三環(huán)[6.3. 2. O2'7]十三-2，4，6-三烯-12-基酯；異丁酸 (lR,8R,12R)-12-(2-{[3-(4-甲氧基_7_甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；3，3，3-三氟-丙酸(1S，8S， 12S)-12-(2-{[3-(4-甲氧基-7-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；·3，3，3-三氟-丙酸(1R，8R，12R)-12- (2- {[3- 甲氧基-7-甲基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2，4，6-三烯-12-基(1R*，8R*，12R*)-12- (2- {[3- (4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑 _2_ 基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；異丁酸(1R*，8R*，12R*)-12- (2- {[3- (4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}_乙基)_三環(huán)[6.3. 2. O2'7]十三-2，4，6-三烯-12-基酯；(1S，8S，12S)-1242-{[3-(4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；(1R，8R，12R)-12-Q-{[3-(4，7- 二甲氧基-IH-苯并咪唑_2_基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-醇；異丁酸(13，85，125)-12-0-{[3-(4，7-二甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯；以及異丁酸(1札81 ，1210-1242-{[3-(4，7-二甲氧基-1!1-苯并咪唑-2-基)-丙基]-甲基-氨基}-乙基)-三環(huán)[6. 3. 2. O2'7]十三-2,4,6-三烯-12-基酯； 或該種化合物的鹽。
13.如權(quán)利要求1-12任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其作為藥物。
14.藥物組合物，其包含作為活性成分的如權(quán)利要求1-12任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，以及至少一種無治療活性的賦形劑。
15.如權(quán)利要求1-12任意一項所述的式(I)化合物或其藥學(xué)可接受的鹽或者如權(quán)利要求14所述的藥物組合物在生產(chǎn)用于治療或預(yù)防慢性穩(wěn)定性心絞痛、高血壓、局部缺血(腎和心臟)、心律失常包括心房纖顫、心臟肥大或充血性心力衰竭的藥物中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及式(I)的化合物式(I)其中R1、R2、R3、R4、A、B、W和n如說明書所定義，還涉及該種化合物的藥學(xué)可接受的鹽。這些化合物可用作鈣通道阻斷劑。
文檔編號A61P5/48GK102186829SQ200980141483
公開日2011年9月14日 申請日期2009年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月22日
發(fā)明者庫爾特·希爾伯特, 弗朗西斯·于布萊, 多特·倫內(nèi)貝格 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司