專利名稱：基于乳糖和纖維素的壓片助劑的制作方法
基于乳糖和纖維素的壓片助劑

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)基于乳糖和纖維素(衍生物)的顆粒的方法、通過所述方法可獲得的顆粒及其作為壓片助劑的用途。從技術(shù)的角度，將片劑定義為單一劑量的固體藥物形式，其通過將粉末或顆粒壓制成各種形式而生產(chǎn)。片劑的組成可以極其不同且必須為各活性成分、各應(yīng)用目的，以及為各制造技術(shù)單獨(dú)開發(fā)。典型的片劑制劑除含有藥學(xué)活性組分外，還含有所謂的壓片助劑，例如填充劑 (乳糖、纖維素粉末、二磷酸鈣、微晶纖維素、糖醇(例如甘露醇、山梨醇)和淀粉)，分裂劑 (淀粉(衍生物)、交聯(lián)羧甲纖維素、交聯(lián)的PVP、羧甲基纖維素)，潤(rùn)滑劑(硬脂酸、硬脂酸鎂)，助流劑(二氧化硅(微粉硅膠(Aerosil)))或它們的混合物。壓片助劑是添加劑，其使得才可能切實(shí)可行地制備片劑并對(duì)于片劑制劑的可加工性和完成的片劑的特性有重要影響。壓片助劑的選擇是取決于劑量形式和所使用的活性組分。通常，藥物活性組分與相應(yīng)的壓片助劑一起在溶劑的幫助下被加工為顆粒，所述顆粒在隨后的步驟中被壓制為片劑。然而，最簡(jiǎn)單和最經(jīng)濟(jì)的片劑生產(chǎn)方式是直接壓片，即沒有之前的對(duì)活性組分和壓片助劑的制粒而進(jìn)行壓片。適于直接壓片的片劑制劑必須具有足夠的可塑加工成型性和良好的流動(dòng)特性，并且不應(yīng)表現(xiàn)出任何離析趨勢(shì)。極難掌控這三種條件，這就是為什么至今僅罕有地可進(jìn)行直接壓片(K.Bauer，Pharmazeutische iTechnologie, 1993，出版者 Georg Thieme, Stuttgart)。在可直接壓制的片劑制劑的情況下，藥物活性組分和直接(壓片助劑)的粒度應(yīng)該在10至1000 μ m之間，從而使得片劑制劑中組分的離析最小化。當(dāng)片劑制劑由至少三種組分組成時(shí)，藥物活性組分、直接壓片助劑及任選地另外的助劑的不同粒度分布是特別關(guān)鍵的。然而，除了費(fèi)用效益之外，直接壓片的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是無需對(duì)藥物活性組分的制粒并因此也可容易地加工對(duì)溶劑敏感的組分。因此，對(duì)于可與藥物活性組分及任選地另外的壓片助劑簡(jiǎn)單混合，并隨后被直接壓制的壓片助劑(直接壓片助劑)有很大的需求。在大多數(shù)情況下，通過將商業(yè)上可得的片劑制劑的單個(gè)組分進(jìn)行單純地混合(物理混合)不能達(dá)到上述可直接壓制的片劑制劑的特性譜。因此，經(jīng)常使用由不同壓片助劑構(gòu)成的混合顆粒。此類混合顆粒特別適合用作直接壓片助劑，但是其作為壓片助劑對(duì)于傳統(tǒng)的片劑生產(chǎn)也是有利的。US 6，770，368描述了由淀粉和乳糖構(gòu)成的顆粒作為用于直接壓片的助劑。為此， 所述兩種組分的溶液或懸浮液在噴霧干燥過程中被干燥。US 4，693，750描述了用于直接壓片的助劑，其主要由乳糖和纖維素組成。為此，將纖維素粉末和乳糖在熱水中混合并隨后噴霧干燥。所獲得的粉末的特征為其流動(dòng)特性，以
4及其為壓縮形式時(shí)的片劑硬度。EP0948321公開了乳糖/乙基纖維素制備物的生產(chǎn)，其中借助于攪拌器使所述兩種組分在水中分散，隨后將其噴入實(shí)驗(yàn)室噴粉塔中。獲得了可良好流動(dòng)的噴灑聚結(jié)物并將其特別用作直接壓片助劑。乳糖(Milchzucker)如今作為壓片助劑被大規(guī)模用于，特別是藥學(xué)中、食品領(lǐng)域， 但也用在技術(shù)工業(yè)中。乳糖屬于二糖組并且由β-D-半乳糖和α/β-D-葡萄糖這兩種分子組成，所述兩種分子由β-1，4-糖苷鍵彼此相連。乳糖作為壓片助劑的優(yōu)勢(shì)是其低吸濕性、其有利的價(jià)格、其良好的水溶性和其針對(duì)大多數(shù)藥物活性組分的反應(yīng)惰性。在市場(chǎng)上，可以兩種修飾獲得乳糖，即作為無水乳糖和作為乳糖一水合物。優(yōu)選乳糖一水合物，因?yàn)橄啾扔跓o水乳糖，其較不吸濕并因此更適于在含有對(duì)水敏感的藥物活性組分的組合物中。纖維素是多糖，其由大量的β-D-葡萄糖分子組成，所述β-D-葡萄糖分子通過1， 4-β-糖苷鍵連在一起。所述多糖中包含的羥基基團(tuán)可以多種方式被化學(xué)轉(zhuǎn)化。如此纖維素的羥基基團(tuán)可彼此獨(dú)立地在一定的反應(yīng)條件下被至少部分地烷基化、羥烷基化、磺化、硝
化、羧基烷基化或/和黃原酸化。如此獲得的經(jīng)修飾的纖維素是纖維素衍生物，其特性譜(例如關(guān)于水溶性和活性物質(zhì)相容性)可針對(duì)各應(yīng)用而被定制。纖維素和纖維素衍生物，特別是羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素(HPMC))、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素(CMC)、羧乙基纖維素(CEC)、乙基纖維素(EC)以及它們的鹽適合作為片劑制劑中的助劑。為了生產(chǎn)緩釋的片劑核，希望將纖維素衍生物的含量增加到至少15%，優(yōu)選至少 20%。然而，在這種濃度下，制劑的流動(dòng)特性經(jīng)常是非常受限的并且難以或完全不可能將所述制劑加工(特別是直接壓制)為片劑。鑒于現(xiàn)有技術(shù)，因此希望提供片劑助劑、特別是直接壓片助劑，由此片劑制劑的關(guān)于流動(dòng)表現(xiàn)和/或可壓縮性的特性譜，或由此產(chǎn)生的片劑的關(guān)于片劑硬度、磨損抗性、釋放特征譜和/或壓縮力量-硬度特征譜的特性譜得到了進(jìn)一步改善。相應(yīng)地，本發(fā)明提供用于生產(chǎn)顆粒的方法，包括以下步驟i)將乳糖和任選地至少一種由纖維素或/和纖維素衍生物組成的組分懸浮或/和至少部分溶解于至少一種液體中；和ii)使i)中獲得的溶液或懸浮液在高于室溫的環(huán)境中、在纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒的存在下被霧化，其中至少部分地去除所述液體。已發(fā)現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明的顆粒的流動(dòng)特性和粒度可在步驟ii)中被容易地調(diào)節(jié)，從而其允許進(jìn)行簡(jiǎn)單的直接壓片，所述簡(jiǎn)單的直接壓片用相應(yīng)組分的物理混合物是不可能的。 此外，令人驚訝地，可通過使用根據(jù)本發(fā)明的由乳糖和纖維素(衍生物)構(gòu)成的顆粒、由直接壓片獲得這樣的片劑相比于使用了所述顆粒組分的物理混合物的片劑而言，在相同壓制壓力下，其磨損抗性和片劑硬度顯著提高?？梢詿o水形式或作為乳糖一水合物，將乳糖用于根據(jù)本發(fā)明的方法。優(yōu)選使用乳糖一水合物，因?yàn)橐呀?jīng)提及的、其相比于無水乳糖的更低的吸濕性。
在步驟ii)和任選地步驟i)中所用的纖維素或/和纖維素衍生物可彼此獨(dú)立地被選擇，且為相同的或不同的。優(yōu)選地，纖維素獲得自天然來源并任選地在隨后的步驟中被純化。纖維素衍生物是經(jīng)化學(xué)修飾的纖維素，其中羥基基團(tuán)彼此獨(dú)立地、至少部分地被烷基化、羥烷基化、磺化、硝化、羧基烷基化或/和黃原酸化。特別地，其中纖維素的羥基基團(tuán)彼此獨(dú)立地、至少部分地被烷基化、羥烷基化、磺化、羧基烷基化或/和黃原酸化的天然纖維素或/和纖維素衍生物或其混合物被用于根據(jù)本發(fā)明的方法中。其中纖維素的羥基基團(tuán)彼此獨(dú)立地、至少部分地被甲基化、乙基化、羥丙基化、羥丙基甲基化、羥乙基化、羧甲基化或/和羧乙基化的纖維素衍生物特別優(yōu)選地用于根據(jù)本發(fā)明的方法。由于其良好的可壓縮性，纖維素醚被優(yōu)選地用于作為纖維素衍生物。其實(shí)例為羥丙甲纖維素(羥丙基甲基纖維素(HPMC))、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、 羥乙基纖維素(HEC)、羧甲基纖維素(CMC)、羧乙基纖維素(CEC)、乙基纖維素(EC)以及它們的鹽(鈉鹽或/和鈣鹽)。特別優(yōu)選使用羥丙甲纖維素(HPMC)、羥丙基纖維素(HPC)和羥乙基纖維素(HEC)， 并且特別是羥丙甲纖維素(HPMC)。纖維素(衍生物)的分子量可在寬的范圍內(nèi)變化，并優(yōu)選在IxlO3 之間，且更優(yōu)選地在5x105和1. 5xl06g/mol (Mn)之間。將乳糖和任選地至少一種由纖維素或/和纖維素衍生物組成的組分懸浮或/和至少部分溶解在至少一種液體中。任何在一定的壓力和溫度條件下以液體聚集體狀態(tài)存在、 并且對(duì)于所使用的起始材料(乳糖和任選地纖維素(衍生物))為惰性的介質(zhì)可用作所述液體。例如，水或有機(jī)溶劑可被用作所述液體。合適的有機(jī)溶劑為，例如甲醇、乙醇或丙酮。在另一個(gè)實(shí)施方式中，也可使用液體混合物。優(yōu)選使用水、乙醇和其混合物作為步驟i)中的液體。水是特別優(yōu)選的液體。為了生產(chǎn)所述溶液或/和懸浮液，將所述起始材料(乳糖和任選地纖維素(衍生物))加入至少一種液體中，例如在機(jī)械攪拌下加入。通常的攪拌設(shè)備被用于所述加入。為了加速起始材料的溶解，可在加入步驟中將所述液體加熱至30°C -90°C，優(yōu)選加熱至 40°C -700C ο步驟i)中乳糖與纖維素(衍生物)間的重量比是例如100/0-5/95，優(yōu)選為 100/0-10/90，特別優(yōu)選為 100/0-30/70，更優(yōu)選為 100/0-60/40。在特別優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟i)中乳糖和纖維素(衍生物)間的比例為100/0， 即只有乳糖被至少部分溶解或/和懸浮于至少一種液體中。所述液體中乳糖和任選地纖維素(衍生物)的重量比例在約2-80% (按重量)的范圍內(nèi)、優(yōu)選在5-70% (按重量)的范圍內(nèi)和特別優(yōu)選在10-60% (按重量)的范圍內(nèi)。在步驟i)中還優(yōu)選，基于乳糖的總含量，至少5% (按重量)、優(yōu)選至少20% (按重量)、更優(yōu)選至少80% (按重量)和最優(yōu)選100% (按重量)的乳糖以溶解的形式存在于所述液體中。在i)中獲得的懸浮液的平均粒度應(yīng)該在0. 1 μ m-約1000 μ m的范圍內(nèi)，優(yōu)選在1 μ m-500 μ m的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在2 μ m-200 μ m的范圍內(nèi)。在步驟i)中獲得的、可具有20-90°C，優(yōu)選20-70°C，更優(yōu)選40-70°C的溫度的溶液或/和懸浮液隨后在步驟ii)中，在具有約30-250°C、優(yōu)選約40_170°C的溫度的環(huán)境中被霧化(例如通過噴嘴)為具有15口111-125(^111、優(yōu)選2(^111-100(^111、特別優(yōu)選 40 μ m-750 μ m的平均直徑的微滴。在引入微滴的環(huán)境中，壓力在約0-1.0巴的范圍內(nèi)，優(yōu)選為0.003-0. 7巴的范圍， 特別優(yōu)選為0. 005-0. 5巴的范圍。合適的霧化噴嘴為例如，單材料、雙材料或多材料壓力噴嘴，例如渦流壓力噴嘴、 扁平射流壓力噴嘴、回彈壓力噴嘴(PralldruckdUsen)或空心錐形壓力噴嘴、氣動(dòng)噴嘴、以及超聲波噴嘴。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，在20-250巴、優(yōu)選30-200巴的噴嘴壓力下操作所述單材料噴嘴，且在0. 1-10巴、優(yōu)選0. 3-5巴的噴嘴壓力下操作雙材料噴嘴或多材料噴嘴。在具有升高的溫度和任選地減少的壓力的環(huán)境中霧化液體或/和懸浮液，引起下述結(jié)果所述液體被至少部分地從微滴中去除。這一過程在技術(shù)上已知為噴霧干燥。在步驟i)中獲得的溶液或/和懸浮液在纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒的存在下被霧化，優(yōu)選地被霧化到纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒上。所述纖維素(衍生物)微粒和乳糖微粒具有約1 μ m-約500 μ m、優(yōu)選2 μ m-300 μ m、特別優(yōu)選 5 μ m-200 μ m的平均直徑。步驟ii)中纖維素(衍生物)微粒與乳糖微粒間優(yōu)選的重量比在100/0-5/95的范圍內(nèi)，特別優(yōu)選在約100/0-約50/50的范圍內(nèi)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，步驟i)中獲得的懸浮液或/和溶液僅被霧化到纖維素(衍生物)微粒上(纖維素(衍生物)微粒/乳糖微粒為 100/0)。在一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)步驟i)中獲得的溶液或/和懸浮液被霧化到纖維素(衍生物)微?；?和乳糖微粒上時(shí)，所述纖維素(衍生物)微?；?和乳糖微粒可以在合適的混合器中。在上述濕法制粒的條件下，通過合適的干燥過程將所述液體至少部分地從微滴中去除。在另一個(gè)實(shí)施方式中，當(dāng)全部纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒存在于流化床或渦流床中時(shí)，步驟i)中獲得的所述懸浮液或/和溶液被霧化到纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒上。渦流床是用纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒構(gòu)成的填充床，通過定向的氣流使其成為流化狀態(tài)。當(dāng)將步驟i)中獲得的懸浮液或/和溶液噴灑到渦流床上時(shí)(渦流床制粒過程)， 單個(gè)纖維素(衍生物)微?；?和乳糖微?；旧媳舜朔蛛x地存在，從而步驟i)中獲得的溶液或/和懸浮液可被均質(zhì)地和完全地分布在流化的纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒的表面上。所述液體在渦流床制粒過程中被至少部分地去除。在另一個(gè)實(shí)施方式中，步驟i)中獲得的懸浮液或/和溶液被霧化到纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒上，所述纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒在氣流中。在這一過程中，可使所述微粒的細(xì)粒部分返回，從而達(dá)到所述微粒的進(jìn)一步聚結(jié)。在這一過程中至少部分地去除液體。在本發(fā)明中優(yōu)選渦流床制粒過程。
在另一個(gè)實(shí)施方式中優(yōu)選濕法制粒過程。通常情況下調(diào)節(jié)環(huán)境中的壓力和溫度，從而在微滴碰到纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒上之前，所述微滴沒有已經(jīng)完全干燥。由此達(dá)到步驟i)中所用的溶液或/ 和懸浮液在纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒上的均勻分布。將步驟i)中獲得的溶液或/和懸浮液霧化到纖維素(衍生物)微?；?和乳糖微粒上后，可在環(huán)境條件下繼續(xù)將液體從獲得的產(chǎn)品中去除，直至基于顆粒的總質(zhì)量，顆粒中游離液體的含量<8% (按重量)，優(yōu)選<6% (按重量)，特別優(yōu)選<4% (按重量)。所獲得的顆粒具有的乳糖與纖維素(衍生物)的比例在約95/5至1/99，優(yōu)選 90/10至5/95和更優(yōu)選地在60/40和40/60之間。所獲得的顆粒微粒優(yōu)選為球形或橢球形的。此種形態(tài)對(duì)于所述顆粒的流動(dòng)特性是有利的。所述顆粒微粒具有25-750 μ m、優(yōu)選30-500 μ m、更優(yōu)選40-350 μ m的d5(1粒度分布。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解可通過過程參數(shù)(環(huán)境條件，噴灑速率、懸浮液中的粒度、纖維素 (衍生物)微?；蛉樘俏⒘５牧６鹊?在寬范圍內(nèi)調(diào)節(jié)所述顆粒的粒度。用根據(jù)本發(fā)明的方法可制備具有高的纖維素(衍生物)部分的由纖維素(衍生物)和乳糖構(gòu)成的顆粒。已發(fā)現(xiàn)，相比于物理混合物的流動(dòng)性，根據(jù)本發(fā)明的顆粒的流動(dòng)性得到了清楚地改善。本發(fā)明的另一個(gè)主題是通過上述方法可獲得的顆粒。此外，本發(fā)明的主題為包含根據(jù)本發(fā)明的顆粒、至少一種藥學(xué)活性組分和任選地另外的助劑的組合物。顆粒與藥學(xué)活性組分的重量比可在任何范圍內(nèi)變化，且優(yōu)選在99. 9-5之間，更優(yōu)選在99-30之間(重量比商)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒與藥學(xué)活性組分的重量比在 99. 9/0. 1 和 20/80 之間。顆粒與助劑的重量比可在任何范圍內(nèi)變化，且例如在100-0. 5之間，優(yōu)選在100-5 之間(重量比商)。在另一個(gè)實(shí)施方式中，顆粒與助劑的重量比在100/0和21/79之間。合適的助劑可以是，例如潤(rùn)滑劑或助流劑例如硬脂酸、硬脂酸鎂或滑石；填充劑例如乳糖、纖維素粉末、微晶纖維素、其他纖維素(衍生物)化合物(優(yōu)選羥丙基纖維素)或二磷酸鈣；流動(dòng)調(diào)節(jié)劑，例如二氧化硅(AerosiT)丨抗靜電劑，例如氧化鋁、peg ；增溶劑， 例如皂苷類；和保濕劑，例如甘油或peg。根據(jù)本發(fā)明的顆?？捎米鲏浩鷦?。由此根據(jù)本發(fā)明的顆粒一方面可以與藥學(xué)活性組分和任選地其他壓片助劑一起被制粒，另一方面可在制劑被壓制前將根據(jù)本發(fā)明的顆粒與含有藥學(xué)活性組分的顆?；旌?。特別地，根據(jù)本發(fā)明的顆?？杀挥米髦苯訅浩鷦?。為此，將藥學(xué)活性組分及任選地另外的壓片助劑簡(jiǎn)單地與根據(jù)本發(fā)明的顆?；旌喜⒅苯訅褐?。顯示出通過根據(jù)本發(fā)明的方法獲得了顆粒，通過所述顆?？商岣咂瑒┲苿┲欣w維素(衍生物)的含量，而不顯著影響片劑制劑的流動(dòng)性。這尤其可通過下述被解釋乳糖微?；?和纖維素微粒的表面通過根據(jù)本發(fā)明的方法被修飾，由此微粒聚結(jié)的趨勢(shì)大大減少且相應(yīng)地，所述顆?；蚱瑒┲苿┑牧鲃?dòng)表現(xiàn)得到了改善。
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顯示出使用根據(jù)本發(fā)明的顆粒作為標(biāo)準(zhǔn)片劑制劑中的(直接)壓片助劑，與其中根據(jù)本發(fā)明的顆粒的組分作為單獨(dú)的組分在片劑生產(chǎn)中被使用的片劑相比，引起片劑硬度和磨損抗性的顯著改善。由此，在相當(dāng)?shù)膲褐屏ο拢啾扔谄渲械念w粒組分作為物理混合物存在的片劑而言，在含有顆粒的片劑中片劑的硬度通常提高至少20%、優(yōu)選至少50%。在相當(dāng)?shù)膲褐屏ο拢啾扔谄渲械念w粒組分作為物理混合物存在的片劑而言，含有顆粒的片劑的磨損通常減少至少20%、優(yōu)選至少50%。通過使用根據(jù)本發(fā)明的顆粒作為壓片助劑、特別是作為直接壓片助劑，可根據(jù)各個(gè)應(yīng)用調(diào)節(jié)壓制力-硬度特征譜及壓制力-磨損抗性特征譜。此外，顯示出通過使用根據(jù)本發(fā)明的顆粒作為(直接)壓片助劑可控制藥物活性組分的釋放特征譜。制劑中纖維素(衍生物)的比例特別負(fù)責(zé)藥物活性組分的延遲釋放(見上文)。 由于在顆粒中及相應(yīng)地在片劑制劑中纖維素(衍生物)的含量可在寬的范圍內(nèi)被調(diào)節(jié)，可調(diào)節(jié)藥物活性組分的釋放而不會(huì)讓流動(dòng)差的片劑制劑使得直接壓片方法成為不可能的。根據(jù)本發(fā)明的顆粒特別適于用在緩釋制劑中。


圖1顯示在實(shí)施例A和B中，壓制力對(duì)片劑硬度的影響。圖2顯示在實(shí)施例A和B中，壓制力對(duì)磨損的影響。圖3顯示在實(shí)施例C和D中，壓制力對(duì)片劑硬度的影響。圖4顯示在實(shí)施例C和D中，壓制力對(duì)磨損的影響。圖5顯示在實(shí)施例W1-W3中，壓制力對(duì)片劑硬度的影響。圖6顯示茶堿從片劑W1-W3中相關(guān)于時(shí)間的釋放。圖7a顯示物理混合物BO的掃描電子顯微(REM)照相圖。圖7b顯示顆粒Bl的REM照相圖。圖8顯示顆粒Bl的粒度分布。圖9顯示顆粒Bl的流動(dòng)表現(xiàn)(Ericksen漏斗模型321，6mm漏斗開口)。圖10顯示鹽酸二甲雙胍在0. IM HCl中從片劑M1-M3中相關(guān)于時(shí)間的釋放。圖11顯示鹽酸二甲雙胍在乙酸鹽緩沖液(pH 4. 5) USP中從片劑M1-M3中相關(guān)于時(shí)間的釋放。圖12顯示鹽酸二甲雙胍在0. 05M磷酸鹽緩沖液(pH 6. 8) USP中從片劑M1-M3中相關(guān)于時(shí)間的釋放。實(shí)施例1、測(cè)量方法所述的粒度是根據(jù)歐洲藥典使用振蕩篩確定的。Carr指數(shù)是根據(jù)C = 100 [ (Vb-Vt)/Vb]計(jì)算的，其中Vb為散堆體積，Vt為壓實(shí)體積，且所述Carr指數(shù)為可壓縮性的量度。如果沒有其他的說明，制劑的流動(dòng)性、片劑的磨損抗性、片劑硬度、散堆體積和壓實(shí)體積是根據(jù)歐洲藥典(PH Eur)確定的。
使用儀器II (Erweka，德國(guó)DT 808 LH)確定釋放。所述測(cè)試以50U/min的轉(zhuǎn)速發(fā)生在1000ml 0.01M HC1，0. 05M磷酸鹽緩沖液(pH6. 8 (根據(jù)美國(guó)藥典條約(USP)生產(chǎn)的)) 或乙酸鹽緩沖液(PH 4. 5 (USP))中。通過UV光譜進(jìn)行釋放的活性物質(zhì)的定量測(cè)量。用Sympatec Helios (H1511)、在 R50. 5/4. 5. . . 875 μ m 的測(cè)量范圍內(nèi)、使用 Sympatec Miodos分散系統(tǒng)測(cè)量粒度(分布)。分散壓力為0. 5巴。使用振動(dòng)部件VIBRI (漏斗高度2. 5mm，功率60%)用于給料。2、顆粒的制備實(shí)施例A (Granulac 70 HPMC = 50 50)在HUttlin Mycrolab的流體床制粒機(jī)中，將62. 5g 40%的乳糖水溶液乳糖；GranuIac 70，Meggle, Wasserbug)霧化到 50g HPMC 微粒(Benecel K 4M Pharm CR, Hercules)和 25g 乳糖(Granulac70,Meggle,Wasserburg)上。制粒條件顯示在表 1 中。其中相應(yīng)的顆粒組分作為物理混合物存在的參照樣品被稱為樣品No. AO。制粒條件總結(jié)在表 1中。表1制粒參數(shù)
樣品入口氣流 [m3/h]入口溫度 [°C]環(huán)境溫度 [V]噴嘴壓力 [巴]環(huán)境壓力 [巴]噴灑速率 [g/min]Al178048-520. 40. 111. 8A2177042-460. 40. 112. 2Bl168052-540. 410. 22. 4Cl178052-540. 40. 1-0. 22. 8C2178050-530. 4-0. 50. 11-0. 152. 2C3156841-430. 40. 113. 6C4174633-350. 40. 111. 9Dl13. 58052-550. 450. 22.2實(shí)施例B (Granulac 140 HPMC = 50 50)在HUttlin Mycrolab的流體床制粒機(jī)中，將62. 5g 40%的乳糖水溶液乳糖；GranuIac 140, Meggle, Wasserburg)霧化至Ij 50g HPMC 微粒(Benecel K 4M Pharm CR, Hercules)和 25g 乳糖(Granulacl40, Meggle, ffasserburg)上。制粒條件顯示在表 1 中。 其中相應(yīng)的顆粒組分作為物理混合物存在的參照樣品被稱為樣品No. B0。制粒條件總結(jié)在表1中。實(shí)施例C (Granulac 70 HPMC = 40 60)在HUttlin Mycrolab的流體床制粒機(jī)中，將62. 5g 40%的乳糖水溶液乳糖；Granulac 70，Meggle, ffasserburg)霧化至Ij 60g HPMC 微粒(Benecel K 4M Pharm CR, Hercules)和 15g 乳糖(Granulac70,Meggle,ffasserburg)上。制粒條件顯示在表 1 中。其中相應(yīng)的顆粒組分作為物理混合物存在的參照樣品被稱為樣品No. CO。制粒條件總結(jié)在表 1中。實(shí)施例D (Granulac 140 HPMC = 40 60)在HUttlin Mycrolab的流體床制粒機(jī)中，將62. 5g 40%的乳糖水溶液乳糖；Granulac 140, Meggle, ffasserburg)霧化至Ij 60g HPMC 微粒(Benecel K 4M Pharm CR, Hercules)和 15g 乳糖(Granulacl40, Meggle, ffasserburg)上。制粒條件顯示在表 1 中。 其中相應(yīng)的顆粒組分作為物理混合物存在的參照樣品被稱為樣品No. DO。制粒條件總結(jié)在表1中。 所獲得的顆粒及起始材料的特性列在表2中。
權(quán)利要求
1.生產(chǎn)顆粒的方法，包括下列步驟i)將乳糖和任選地至少一種由纖維素或/和纖維素衍生物組成的組分懸浮或/和至少部分溶解于至少一種液體中；和 )使i)中獲得的溶液或懸浮液在高于室溫的環(huán)境中、在纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒的存在下霧化，其中至少部分地去除所述液體。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于，所述乳糖選自乳糖一水合物和無水乳糖，特別是乳糖一水合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述纖維素(衍生物)選自天然纖維素和其羥基基團(tuán)彼此獨(dú)立地被至少部分地烷基化、羥烷基化、磺化、羧基烷基化或/和黃原酸化的纖維素。
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3中任一項(xiàng)的方法，其中所述纖維素衍生物選自羥丙甲纖維素 (HPMC)、鄰苯二甲酸羥丙甲纖維素、羥丙基纖維素(HPC)、羥乙基纖維素、乙基纖維素(EC)、 羧甲基纖維素(CMC)、羧乙基纖維素(CEC)或/和它們的鈉鹽或/和鈣鹽。
5.根據(jù)權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述液體選自水或有機(jī)溶劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，步驟i)中乳糖/纖維素(衍生物) 的重量比在約100/0-5/95之間。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在步驟i)中，基于乳糖總含量，按重量至少有5 %的乳糖以溶解的形式存在。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，步驟i)中所獲得的懸浮液的平均粒度在0. 1 μ m-約1000 μ m的范圍內(nèi)。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在步驟ii)中，通過噴嘴將所述溶液或懸浮液霧化為具有15-1250 μ m的平均直徑的微滴。
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在具有約30-250°C、優(yōu)選約 40-170°C的溫度的環(huán)境中霧化所述溶液或懸浮液。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的方法，其特征在于，環(huán)境中壓力為約0-1.0巴、優(yōu)選0. 003-0. 7巴。
12.根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述溶液或懸浮液被霧化到具有約1 μ m-約500 μ m的平均直徑的纖維素(衍生物)微?；?和乳糖微粒上。
13.根據(jù)權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，步驟ii)中纖維素(衍生物)微粒與乳糖微粒的比例在約100/0-約5/95的范圍內(nèi)。
14.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，通過噴霧干燥過程至少部分地去除所述液體。
15.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，全部纖維素(衍生物)微粒和任選地乳糖微粒存在于流化床或渦流床中。
16.根據(jù)權(quán)利要求1-13和15中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在渦流床制粒過程中至少部分地去除所述液體。
17.根據(jù)權(quán)利要求1-13中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，在濕法制粒過程中至少部分地去除所述液體。
18.根據(jù)權(quán)利要求1-17中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，基于顆粒的總質(zhì)量，顆粒中游離液體的含量按重量<8%。
19.根據(jù)權(quán)利要求1-18中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所獲得的顆粒具有的乳糖/纖維素(衍生物)的比例在約95/5-1/99之間，優(yōu)選在90/10-5/95之間。
20.根據(jù)權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述顆粒具有球形或橢球形的形態(tài)。
21.根據(jù)權(quán)利要求1-20中任一項(xiàng)的方法，其特征在于，所述顆粒微粒具有25-750μ m的d5Q粒度分布。
22.通過根據(jù)權(quán)利要求1-21中任一項(xiàng)的方法可獲得的顆粒。
23.組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求22的顆粒，至少一種藥學(xué)活性組分，和任選地另外的助劑。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的組合物，其特征在于，所述助劑選自潤(rùn)滑劑、填充劑、粘合劑、助流劑、流動(dòng)調(diào)節(jié)劑、抗靜電劑、增溶劑和保濕劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求22的顆粒作為壓片助劑的用途。
26.根據(jù)權(quán)利要求22的顆粒作為直接壓片助劑的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用于生產(chǎn)基于乳糖和纖維素(衍生物)的顆粒的方法，通過所述方法可獲得的顆粒和其作為壓片助劑的用途。
文檔編號(hào)A61K9/20GK102202691SQ200980142138
公開日2011年9月28日 申請(qǐng)日期2009年9月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月19日
發(fā)明者E·施沃茨, G·瓦爾克, V·費(fèi)車內(nèi) 申請(qǐng)人:德國(guó)美劑樂沃斯堡牛奶房?jī)珊瞎?br>