專利名稱：具有基于聚氨酯的聚合物的長期藥物輸送裝置及其制造技術(shù)
具有基于聚氨酯的聚合物的長期藥物輸送裝置及其制造相關(guān)申請交叉引用本申請要求2008年9月30日申請的美國申請12/242，497的優(yōu)先權(quán)，該申請的全部內(nèi)容通過引用組合于此。背景由于其極好的生物相容性、生物穩(wěn)定性和物理性質(zhì)，聚氨酯或包含聚氨脂的聚合物已用于制造大量可植入裝置，包括起搏器引線、人造心臟、心瓣、支架覆膜、人造腱、動(dòng)脈和靜脈。然而，使用聚氨酯可植入裝置輸送活性劑的模式需要液態(tài)介質(zhì)或載體用于以零級率擴(kuò)散藥物。

發(fā)明內(nèi)容
在此描述了基于意想不到的發(fā)現(xiàn)的方法和合成物，包括一種或多種活性劑的固體制劑可用在聚氨酯可植入裝置的核心處使得活性劑按受控釋放、零級方式從可植入裝置釋放?；钚詣┖途郯滨ネ繉涌苫诙鄠€(gè)物理參數(shù)進(jìn)行選擇，繼而可植入裝置的活性劑釋放速度基于臨床和/或體外試驗(yàn)優(yōu)化為臨床相應(yīng)的釋放速度。一實(shí)施例致力于在受治療者體內(nèi)輸送活性劑的方法，包括將可植入裝置植入受治療者內(nèi)，其中可植入裝置包括由基于聚氨酯的聚合物包圍的活性劑，其中基于聚氨酯的聚合物根據(jù)一個(gè)或多個(gè)物理性質(zhì)進(jìn)行選擇以使能優(yōu)化可植入裝置在植入受治療者體內(nèi)之后的活性劑釋放。在特定實(shí)施例中，可植入裝置還包括一個(gè)或多個(gè)制藥學(xué)上可接受的載體。 在特定實(shí)施例中，基于聚氨酯的聚合物根據(jù)其平衡水量或彎曲模量進(jìn)行選擇。在特定實(shí)施例中，基于聚氨酯的聚合物根據(jù)活性劑的分子量進(jìn)行選擇?！獙?shí)施例致力于在延長的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行至少一活性劑的受控釋放以產(chǎn)生局部或全身藥理學(xué)效果的藥物輸送裝置，包括a)形成為具有中空空間的基于聚氨酯的聚合物， 其中基于聚氨酯的聚合物包括選自下組的一個(gè)或多個(gè)官能基親水性側(cè)基、疏水性側(cè)基、及其混合物，及其中這些官能基確定聚合物的親水或疏水度；及b)固體藥物制劑，包括至少一活性劑及可選地包括一種或多種制藥學(xué)上可接受的載體，其中固體藥物制劑處于圓柱形儲(chǔ)槽的中空空間中，及其中選擇聚合物性質(zhì)和至少一活性劑的水溶性特性以在裝置植入后提供所希望的活性劑釋放速度。在特定實(shí)施例中，藥物輸送裝置在選擇為與至少一活性劑的水溶性特性匹配的條件下進(jìn)行調(diào)節(jié)和引發(fā)。在特定實(shí)施例中，當(dāng)至少一活性劑為親水性活性劑時(shí)，調(diào)節(jié)和引發(fā)條件包括使用水介質(zhì)(如鹽溶液)。在特定實(shí)施例中，當(dāng)至少一活性劑為疏水性活性劑時(shí)，調(diào)節(jié)和引發(fā)條件包括使用疏水性介質(zhì)(如基于油的介質(zhì))。在特定實(shí)施例中，至少一活性劑從下組選擇可作用于中央神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、抗抑郁藥、安定藥、抗驚厥藥、肌肉松弛藥、抗帕金森劑、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、麻醉劑、抗痙攣藥、肌肉收縮藥、抗菌劑、抗瘧藥、激素類藥物、擬交感神經(jīng)藥、心臟血管劑、利尿劑和抗寄生蟲藥。在特定實(shí)施例中，親水性側(cè)基選自下組離子基、羧基、醚基和羥基。在特定實(shí)施例中，疏水性側(cè)基選自下組烷基和硅氧烷基。在特定實(shí)施例中，固體藥物制劑包括制藥學(xué)上可接受的載體(如硬脂酸)。 在特定實(shí)施例中，基于聚氨酯的聚合物為熱塑性聚氨酯或熱固性聚氨酯。在特定實(shí)施例中，熱塑性聚氨酯包括大二醇、二異氰酸酯、雙官能增鏈劑、或其混合物。在特定實(shí)施例中，熱固性聚氨酯包括多官能多元醇、異氰酸酯、增鏈劑或其混合物。在特定實(shí)施例中，熱固性聚氨酯包括包含不飽和鍵的聚合物鏈，及其中適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑和/或引發(fā)劑用于使聚合物亞基交聯(lián)。在特定實(shí)施例中，可選擇適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)和引發(fā)參數(shù)以建立至少一活性劑的所希望的輸送速度，其中引發(fā)參數(shù)為時(shí)間、溫度、調(diào)節(jié)介質(zhì)和引發(fā)介質(zhì)。


圖1為具有兩個(gè)開口端的植入管的側(cè)視圖。圖2為用于塞植入管的預(yù)制端塞的側(cè)視圖。圖3為具有一個(gè)開口端的植入管的側(cè)視圖。圖4為使用植入管的組氨瑞林(histrelin)洗脫速度曲線。圖5為植入管的納曲酮(naltrexone)洗脫速度曲線。圖6為聚氨酯植入管的納曲酮洗脫速度曲線。圖7為聚氨酯植入管的LHRH激動(dòng)劑(納曲酮)洗脫速度曲線。圖8為聚氨酯植入管的可樂定(clonidine)洗脫速度曲線。圖9A和9B為Carbothane PC-3575A的洗脫曲線。圖9A示出了一部分管子的開始、中間和末端的管段。洗脫在水槽或軌道振蕩器中進(jìn)行。圖9B為Carbothane PC-3575A 聚氨酯植入管(彎曲模量620psi)的利培酮釋放速度圖，該植入管由表示一卷管子的開始、 中間和末端的管段制成，作為特定批內(nèi)材料均勻性評估的一部分。樣本在一年內(nèi)每周進(jìn)行使用水槽的洗脫評估。所有植入管具有一樣的幾何結(jié)構(gòu)和藥物裝載量。圖10為Carbothane PC_3575A聚氨酯植入管(彎曲模量620psi)的利培酮釋放速度圖，作為使用鹽對水羥丙基β纖維素溶液(15%磷酸鹽緩沖液)作為洗脫介質(zhì)的效果評估的一部分。樣本在11周內(nèi)每周進(jìn)行評估。所有植入管具有一樣的幾何結(jié)構(gòu)和藥物裝載量。圖IlA和IlB為比較Carbothane PC-3595A聚氨酯植入管(彎曲模量4500psi) 和Tecophilic HP-60D-20聚氨酯植入管(EWC，14.9% )的利培酮釋放速度的圖，作為親水和疏水聚氨酯材料的活性劑釋放評估的一部分。對于Carbothane 植入管，樣本在22周內(nèi)每周進(jìn)行評估。對于Tecophilic 植入管，樣本在15周內(nèi)每周進(jìn)行評估。所有植入管具有一樣的幾何結(jié)構(gòu)和藥物裝載量。圖IlB為Tecophilic HP-60D-20聚氨酯植入管(EWC， 14.9%)的利培酮釋放速度圖，每周取樣15周。圖12為Tecoflex EG-80A聚氨酯植入管(彎曲模量IOOOpsi)和兩個(gè)等級的 Tecophilic 聚氨酯植入管 HP-60D-35 及 HP-60D-60 (EffC 分別為 23. 6%和 30. 8% )的利培酮釋放速度的比較圖。所有均在10周內(nèi)每周進(jìn)行取樣。所有植入管具有一樣的幾何結(jié)構(gòu)和藥物裝載量。圖13為用作例8描述的獵兔犬研究中使用的植入管的體外控制的Carbothane PC-3575A聚氨酯植入管(彎曲模量620psi)的利培酮釋放速度圖。這些植入管的體外洗脫研究在受治療者植入管植入之日開始，作為體內(nèi)-體外關(guān)聯(lián)評估的一部分。圖14為例8描述的獵兔犬研究中體內(nèi)血漿利培酮濃度的圖。下面的曲線表示在
5植入一Carbothane PC_3575A聚氨酯植入管(彎曲模量620psi)的狗中獲得的平均血漿濃度。上面的曲線表示在植入兩個(gè)Carbothane PC_3575A聚氨酯植入管(彎曲模量620psi) 的狗中獲得的平均血漿濃度。
具體實(shí)施例方式為利用基于聚氨酯的聚合物的極好的性質(zhì)，本發(fā)明致力于使用基于聚氨酯的聚合物作為藥物輸送裝置，用于在延長的時(shí)間段以受控的速率釋放藥物從而產(chǎn)生局部或全身藥理學(xué)效力。藥物輸送裝置可包括由基于聚氨酯的聚合物包圍的圓柱形儲(chǔ)槽，前述聚合物控制儲(chǔ)槽內(nèi)的藥物的輸送速率。儲(chǔ)槽包含制劑如固體制劑，包括一種或多種活性成分，及可選地還包括制藥學(xué)上可接受的載體。載體配制成有助于活性成分通過聚合物擴(kuò)散及確保儲(chǔ)槽內(nèi)藥物的穩(wěn)定性。聚氨酯為由通過氨酯鍵結(jié)合的有機(jī)單元鏈組成的任何聚合物。聚氨酯聚合物通過使包含至少兩種異氰酸酯官能基的單體在存在催化劑的情形下與包含至少兩種醇基的另一單體反應(yīng)而形成。聚氨酯制劑覆蓋極寬范圍的剛性、硬度和密度。
一般聚氨酯反應(yīng)聚氨酯屬于稱為“反應(yīng)聚合物”的化合物類，其包括環(huán)氧樹脂類、不飽和聚酯及酚醛塑料。氨酯鍵合通過使異氰酸酯基-N = C = O與羥基(醇基)-OH反應(yīng)而產(chǎn)生。聚氨酯通過多異氰酸酯與多元醇在存在催化劑和其它添加劑的情形下進(jìn)行聚加成反應(yīng)而產(chǎn)生。在該情形下，多異氰酸酯為具有兩個(gè)以上異氰酸酯官能基的分子R_(N = C = 0)n&2，及多元醇為具有兩個(gè)以上羥基官能基的分子R' -(0H)n&2。反應(yīng)產(chǎn)物為包含氨酯鍵合-RNHC00R'-的聚合物。異氰酸酯與包含活性氫的任何分子反應(yīng)。重要的是，異氰酸酯與水反應(yīng)以形成脲鍵合和二氧化碳?xì)怏w；它們也與聚醚胺反應(yīng)以形成聚脲。聚氨酯在商業(yè)上通過使液態(tài)異氰酸酯與多元醇、催化劑和其它添加劑的液態(tài)混合物反應(yīng)而產(chǎn)生。這兩個(gè)組成稱為聚氨酯系，或簡單地稱為系。異氰酸酯在北美通常稱為“A 側(cè)”或僅稱為“iso”并代表該系的剛性主鏈(或“硬鏈段”)。多元醇及其它添加劑的混合物通常稱為“B側(cè)”或“poly”并代表該系的官能部分(或“軟鏈段”)。該混合物也可稱為 “樹脂，，或“樹脂混合物”。樹脂混合物添加劑可包括增鏈劑、交聯(lián)劑、表面活性劑、阻燃劑、 發(fā)泡劑、顏料和填料。在藥物輸送應(yīng)用中，“軟鏈段”代表聚合物的透露確定活性藥用成分 (API)通過該聚合物的擴(kuò)散性的特性的部分。這些材料的彈性性質(zhì)源自聚合物的硬和軟共聚物鏈段的相分離，使得氨酯硬鏈段區(qū)用作無定形聚醚(或聚酯)軟鏈段區(qū)之間的交聯(lián)。該相分離之所以產(chǎn)生是因?yàn)橹饕菢O性低熔點(diǎn)軟鏈段與極性高熔點(diǎn)硬鏈段不相容。由高分子量多元醇形成的軟鏈段可移動(dòng)且通常按盤繞形式存在，而由異氰酸酯和增鏈劑形成的硬鏈段硬且不能移動(dòng)。由于硬鏈段與軟鏈段共價(jià)耦連，它們抑制了聚合物鏈的塑性流動(dòng)，因而產(chǎn)生彈性材料彈性。在機(jī)械變形時(shí)， 軟鏈段的一部分因開卷而被壓，及硬鏈段在應(yīng)力方向?qū)R。硬鏈段的這種重定向及隨之發(fā)生的強(qiáng)有力氫結(jié)合有助于高抗張強(qiáng)度、伸長及抗扯強(qiáng)度值。
聚合反應(yīng)通過叔胺如二甲基環(huán)己胺及有機(jī)金屬化合物如二月桂酸二丁基錫或辛酸鉍進(jìn)行催化。此外，催化劑可基于它們是否促成氨酯(凝膠)反應(yīng)進(jìn)行選擇，例如1，4_二氮雜二環(huán)[2. 2. 2]辛烷(也稱為DABCO或TEDA)，或脲(吹)反應(yīng)如雙二甲胺基乙基醚，或
者具體地驅(qū)動(dòng)異氰酸酯三聚反應(yīng)如辛酸鉀。
權(quán)利要求
1.將活性劑輸送給受治療者的方法，包括將可植入裝置植入受治療者內(nèi)，其中可植入裝置包括由基于聚氨酯的聚合物包圍的活性劑，其中基于聚氨酯的聚合物根據(jù)一個(gè)或多個(gè)物理性質(zhì)進(jìn)行選擇以使能優(yōu)化可植入裝置在植入受治療者體內(nèi)之后的活性劑釋放。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中可植入裝置還包括一個(gè)或多個(gè)制藥學(xué)上可接受的載體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中基于聚氨酯的聚合物根據(jù)其平衡水量或彎曲模量進(jìn)行選擇。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中基于聚氨酯的聚合物根據(jù)活性劑的分子量進(jìn)行選擇。
5.在延長的時(shí)間段內(nèi)進(jìn)行至少一活性劑的受控釋放以產(chǎn)生局部或全身藥理學(xué)效果的藥物輸送裝置，包括a)形成為具有中空空間的基于聚氨酯的聚合物，其中基于聚氨酯的聚合物包括選自下組的一個(gè)或多個(gè)官能基親水性側(cè)基、疏水性側(cè)基、及其混合物，及其中這些官能基確定聚合物的親水或疏水度；及b)固體藥物制劑，包括至少一活性劑及可選地包括一種或多種制藥學(xué)上可接受的載體，其中固體藥物制劑處于圓柱形儲(chǔ)槽的中空空間中，及其中選擇聚合物性質(zhì)和至少一活性劑的水溶性特性以在裝置植入后提供所希望的活性劑釋放速度。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物輸送裝置，其中所述藥物輸送裝置在選擇為與至少一活性劑的水溶性特性匹配的條件下進(jìn)行調(diào)節(jié)和引發(fā)。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物輸送裝置，其中當(dāng)至少一活性劑為親水性活性劑時(shí)，調(diào)節(jié)和引發(fā)條件包括使用水介質(zhì)。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的藥物輸送裝置，其中所述水介質(zhì)為鹽溶液。
9.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物輸送裝置，其中當(dāng)至少一活性劑為疏水性活性劑時(shí)，調(diào)節(jié)和弓I發(fā)條件包括使用疏水性介質(zhì)。
10.根據(jù)權(quán)利要求9的藥物輸送裝置，其中所述疏水性介質(zhì)包括基于油的介質(zhì)。
11.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物輸送裝置，其中所述至少一活性劑從下組選擇可作用于中央神經(jīng)系統(tǒng)的藥物、抗抑郁藥、安定藥、抗驚厥藥、肌肉松弛藥、抗帕金森劑、鎮(zhèn)痛藥、消炎藥、麻醉劑、抗痙攣藥、肌肉收縮藥、抗菌劑、抗瘧藥、激素類藥物、擬交感神經(jīng)藥、心臟血管劑、利尿劑和抗寄生蟲藥。
12.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物輸送裝置，其中所述親水性側(cè)基選自下組離子基、羧基、醚基和羥基。
13.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物輸送裝置，其中所述疏水性側(cè)基選自下組烷基和硅氧烷基。
14.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物輸送裝置，其中所述固體藥物制劑包括制藥學(xué)上可接受的載體。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的藥物輸送裝置，其中所述制藥學(xué)上可接受的載體為硬脂酸。
16.根據(jù)權(quán)利要求5的藥物輸送裝置，其中基于聚氨酯的聚合物為熱塑性聚氨酯或熱固性聚氨酯。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物輸送裝置，其中熱塑性聚氨酯包括大二醇、二異氰酸酯、雙官能增鏈劑、或其混合物。
18.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物輸送裝置，其中熱固性聚氨酯包括多官能多元醇、異氰酸酯、增鏈劑或其混合物。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物輸送裝置，其中熱固性聚氨酯包括包含不飽和鍵的聚合物鏈，及其中適當(dāng)?shù)慕宦?lián)劑和/或引發(fā)劑用于使聚合物亞基交聯(lián)。
20.根據(jù)權(quán)利要求6的藥物輸送裝置，其中可選擇適當(dāng)?shù)恼{(diào)節(jié)和引發(fā)參數(shù)以建立至少一活性劑的所希望的輸送速度，其中引發(fā)參數(shù)為時(shí)間、溫度、調(diào)節(jié)介質(zhì)和引發(fā)介質(zhì)。
全文摘要
本發(fā)明涉及將基于聚氨酯的聚合物用作藥物輸送裝置以將生物活性化合物以恒定的速度輸送延長的時(shí)間段及其制造方法。所述裝置非常生物相容和生物穩(wěn)定，并用作患者(人及動(dòng)物)內(nèi)的植入管以將適當(dāng)?shù)纳锘钚晕镔|(zhì)輸送到組織或器官。
文檔編號A61K9/00GK102202647SQ200980142350
公開日2011年9月28日 申請日期2009年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月30日
發(fā)明者H·匡德特, P·庫茲瑪 申請人:Endo藥物方法有限公司