專利名稱：胰島淀粉樣多肽衍生物的制作方法
胰島淀粉樣多肽衍生物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及與白蛋白和/或胰島淀粉樣多肽(amylin)受體結(jié)合的人胰島淀粉樣多肽或其類似物的衍生物、包含這些衍生物的藥物組合物以及用作藥物的胰島淀粉樣多肽衍生物。
背景技術(shù)：
大量且越來越多的人患有糖尿病和肥胖癥。糖尿病為其中利用葡萄糖的能力部分或全部喪失的代謝病癥。許多治療方案靶向過量的血糖，而其它則主要集中于體重減輕。用于降低血糖的最有效的抗糖尿病劑為胰島素和其類似物。早已知道的是，當(dāng)將傳統(tǒng)的胰島素用于治療糖尿病時，其伴隨著體重增加。胰島素必須每天皮下注射多達(dá)數(shù)次。2型糖尿病通常在早期用飲食和鍛煉來治療。隨著該病狀進(jìn)展，增加各種口服抗糖尿病劑。也可在該時期使用注射藥劑例如GLP-I類似物。一般而言，這些藥劑在具有能夠釋放胰島素和胰島淀粉樣多肽的功能性β-細(xì)胞的患者中最有效。人胰島淀粉樣多肽為37個氨基酸的長肽，其具有使其成為藥物難題(drug troublesome)的物理化學(xué)性質(zhì)。具體而言，其易于在體外和/或離體形成原纖維，并且由于沉淀而失效。另外，由于胰島淀粉樣多肽在生理PH下沉淀，使其難以配制。因而其在酸性溶液中配制。以商標(biāo)Symlin 出售的藥物產(chǎn)品目前在市場上有售。該產(chǎn)品包含稱為普蘭林肽的人胰島淀粉樣多肽類似物。與人胰島淀粉樣多肽相比，普蘭林肽的第25J8和四位氨基酸被脯氨酸取代。該修飾降低了蛋白的原纖維化趨勢。普蘭林肽難以保存在中性PH溶液中， 因此其以酸性溶液即Symlin 提供。另一個缺點是Symlin必須每天在不同注射部位注射三次。國際專利申請?zhí)朎P2008/062036公開了具有白蛋白結(jié)合殘基的胰島淀粉樣多肽衍生物。雖然與普蘭林肽相比，所述胰島淀粉樣多肽衍生物顯示改進(jìn)的藥代動力學(xué)(PK)或藥效學(xué)(PD)性質(zhì)，但它們?nèi)匀灰子谠w維化并且難以在pH 4的溶液中保存。發(fā)明概述已令人意想不到地發(fā)現(xiàn)，其中第17位氨基酸已用除Val、Lys或Ala之外的任何天然氨基酸置換的胰島淀粉樣多肽衍生物，具有降低的原纖維化趨勢和當(dāng)在酸性PH下配制時顯示穩(wěn)定性增加。本發(fā)明胰島淀粉樣多肽衍生物同時具有延長的藥代動力學(xué)概況和良好的藥效學(xué)性質(zhì)。因此，本發(fā)明胰島淀粉樣多肽衍生物無須與已知的胰島淀粉樣多肽衍生物一樣頻繁地注射。在一個方面，本發(fā)明涉及胰島淀粉樣多肽衍生物，其為具有與人胰島淀粉樣多肽類似物的N端氨基酸殘基的α -氨基或Lys殘基連接的取代基的人胰島淀粉樣多肽類似物，其中所述取代基包含白蛋白結(jié)合部分并且所述人胰島淀粉樣多肽類似物的第17位氨基酸殘基為除Val、Lys或Ala之外的任何天然氨基酸，和其中所述人胰島淀粉樣多肽類似物的氨基酸編號與SEQ ID NO 1的氨基酸編號一致。在一個方面，本發(fā)明涉及包含式1氨基酸序列的胰島淀粉樣多肽衍生物Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Xaa14-Phe-Le U-Xaa17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Asn-Phe-Xaa24-Xaa25-Xaa26-LeU-Xaa28-Xaa29-Thr-Xaa31--Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr式(1)(SEQ ID No 2)其中Xaa1被缺失或獨立選自Lys、Arg、His和Glu ；Xaa3 獨立選自 Asn 和 Lys ；Xaa14 獨立選自 Glu、Asn、Gln 和 Asp ；Xaa17Ii立選自 His、Ser、Gly、Arg 禾口 Pro ；Xaa18 獨立選自 Hi s 或 Arg ；Xaa21 獨立選自 Asp、Asn 和 Gln ；
Xaa24 獨立選自 Glu 和 Gly ；Xaa25 獨立選自 Ala 和 Pro ；Xaa26 獨立選自 Pro 和 Ile ；Xaa28 獨立選自 Ser 和 Pro ；Xaa29 獨立選自 Ser 和 Pro ；Xaa31 獨立選自 Glu 和 Asn ；C端可任選衍生為酰胺；其中取代基與氨基酸殘基) 或第2位的Cys連接，所述取代基包含白蛋白結(jié)合部分。在一個方面，本發(fā)明涉及包含本發(fā)明胰島淀粉樣多肽衍生物和藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物組合物。在一個方面，本發(fā)明涉及用作藥物的本發(fā)明衍生物。附圖描述圖Ia顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物3。圖Ib顯示根據(jù)藥理學(xué)測定⑴在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物3。圖加顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。空心圓溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物5。圖2b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物5。圖3a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。空心圓溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物6。圖北顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物6。
8圖如顯示根據(jù)藥理學(xué)測定⑴在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物7。圖4b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(1) 在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物7。圖fe顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。空心圓溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物8。圖恥顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊健：谏?0nmOl/kg的化合物8。圖6a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物9。圖6b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物9。圖7a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物10。圖7b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊健：谏?0nmOl/kg的化合物10。圖fe顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。空心圓溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物11。圖8b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。灰色柱溶媒。黑色柱30nmOl/kg的化合物11。圖9a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。空心圓溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物12。圖9b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊健：谏?0nmOl/kg的化合物12。圖IOa顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物14。圖IOb顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物14。圖Ila顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物16。圖lib顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物16。

圖1 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物17。圖12b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物17。圖13a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物18。圖1 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。灰色柱溶媒。黑色柱30nmOl/kg的化合物18。圖1 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。空心圓溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物19。圖14b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。灰色柱溶媒。黑色柱30nmOl/kg的化合物19。圖1 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物20。圖1 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊健：谏?0nmOl/kg的化合物20。圖16a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物22。圖16b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。灰色柱溶媒。黑色柱30nmOl/kg的化合物22。圖17a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物23。圖17b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物23。圖18a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物對。圖18b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物對。圖19a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物27。圖19b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊健：谏?0nmOl/kg的化合物27。圖20a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。空心圓溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物28。圖20b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊健：谏?0nmOl/kg的化合物觀。圖21a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。空心圓溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物四。圖21b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊健：谏?0nmOl/kg的化合物四。圖2 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物30。圖22b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物30。圖23a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物31。圖2 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物31。圖2 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物32。圖24b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物32。圖2 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物33。圖2 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物33。圖26a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。空心圓溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物37。圖26b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。灰色柱溶媒。黑色柱30nmOl/kg的化合物37。圖27a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物38。圖27b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。灰色柱溶媒。黑色柱30nmOl/kg的化合物38。圖28a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。空心圓溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物39。圖28b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物39。圖29a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物40。圖29b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。灰色柱溶媒。黑色柱30nmOl/kg的化合物40。圖30a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物41。圖30b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。灰色柱溶媒。黑色柱30nmOl/kg的化合物41。圖31a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物45。圖31b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物45。圖3 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物47。圖32b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊健：谏?0nmOl/kg的化合物47。圖33a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物M。圖3 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物M。圖3 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物55。圖34b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物55。圖3 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η =
125-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物56。圖3 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。灰色柱溶媒。黑色柱30nmOl/kg的化合物56。圖36a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物57。圖36b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物57。圖37a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物58。圖37b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物58。圖38a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物59。圖38b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物59。圖39a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物63。圖39b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7。灰色柱溶媒。黑色柱30nmOl/kg的化合物63。圖40a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物64。圖40b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物64。圖41a顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物66。圖41b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊健：谏?0nmOl/kg的化合物66。圖4 顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在48小時期間的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?？招膱A溶媒。黑色正方形30nmOl/kg的化合物67。圖42b顯示根據(jù)藥理學(xué)測定(I)在首個M小時、24-48小時時期和整個48小時時期內(nèi)累積的食物攝取。數(shù)據(jù)=平均值。η = 5-7?；疑苊?。黑色柱30nmOl/kg的化合物67。定義本文所用術(shù)語“人胰島淀粉樣多肽”是指具有如SEQ ID No 1所示序列的肽人胰島淀粉樣多肽。所述術(shù)語包括但不限于稱為胰島淀粉樣多肽的37個氨基酸的人肽激素，其與胰島素天然共分泌自胰腺β-細(xì)胞。人胰島淀粉樣多肽具有以下氨基酸序列=Lys-Cys-A sn-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Asn-Phe-Leu-Val-His-Ser-Ser-Asn-As n-Phe-Gly-Ala-Ile-Leu-Ser-Ser-Thr-Asn-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr(SEQ ID NO :1)，其與兩個Cys殘基之間的二硫鍵和C端酰胺基示于以下。
H-K-NATQRLANFLVHSSNNFGA I LSSTNVGSN T-Y-f^在本文中，術(shù)語“人胰島淀粉樣多肽的類似物”或“人胰島淀粉樣多肽類似物”用于表示以下肽，其中人胰島淀粉樣多肽的一個或多個氨基酸殘基已獨立地通過用其它氨基酸殘基取代和/或通過缺失一個或多個氨基酸殘基和/或通過添加一個或多個氨基酸殘基來修飾。氨基酸插入、添加、缺失或取代的數(shù)量可為至少1，但可存在多達(dá)2、3、4、5、6、7、8、9 或10個氨基酸插入、添加、缺失或取代?？捎萌魏翁烊换蚍翘烊话被?、合成氨基酸、肽模擬物或其它化合物進(jìn)行取代或添加。氨基酸殘基的添加或缺失可在肽的N端和/或肽的C 端發(fā)生。本文所用術(shù)語“天然氨基酸”為選自以下的氨基酸(圓括號中為通常的三字母碼和一字母碼)甘氨酸(Gly和G)、脯氨酸(Pro和P)、丙氨酸(Ala和A)、纈氨酸(Val和V)、 亮氨酸(Leu和L)、異亮氨酸(lie和I)、甲硫氨酸(Met和M)、半胱氨酸(Cys和C)、苯丙氨酸(Phe和F)、酪氨酸(Tyr和Y)、色氨酸(Trp和W)、組氨酸(His和H)、賴氨酸(Lys和K)、 精氨酸(Arg和R)、谷氨酰胺(Gln和Q)、天冬酰胺(Asn和N)、谷氨酸(Glu和E)、天冬氨酸 (Asp和D)、絲氨酸(Ser和S)和蘇氨酸(Thr和T)。如果由于打字錯誤而與常用碼有偏離， 則以常用碼為準(zhǔn)。本發(fā)明胰島淀粉樣多肽衍生物中存在的氨基酸優(yōu)選為可由核酸編碼的氨基酸。本文所用術(shù)語“接頭”意指化學(xué)部分，其使白蛋白結(jié)合部分與人胰島淀粉樣多肽類似物通過在它們之間具有接頭而隔開。例如，接頭可包含一個或兩個氨基酸，其在一端與白蛋白結(jié)合部分連接和在另一端與人胰島淀粉樣多肽類似物的第1位氨基酸連接，或者當(dāng)?shù)?1位氨基酸缺失時，所述接頭與人胰島淀粉樣多肽類似物的第2位Cys連接。接頭的化學(xué)部分可有助于/提高取代基的白蛋白結(jié)合作用，例如包含YGlu的接頭提高胰島淀粉樣多肽衍生物的白蛋白結(jié)合作用。術(shù)語“效價”用于描述既定化合物在測定中的作用，其為化合物的對數(shù)濃度與作用之間的已建立的S形關(guān)系。此外，反應(yīng)應(yīng)可從0-100%變化。EC(有效濃度)50可用于描述既定化合物在測定中產(chǎn)生50%反應(yīng)的濃度。術(shù)語“活性”在一個方面是指降低食欲和/或增加飽腹感的能力。如例如在標(biāo)題為“測定”的藥理學(xué)測定I和II中所述，可根據(jù)減低食欲的能力測量活性。本文所用關(guān)于本發(fā)明胰島淀粉樣多肽衍生物或本發(fā)明蛋白制劑的術(shù)語“物理穩(wěn)定性”是指當(dāng)?shù)鞍妆┞吨翢釞C械應(yīng)力和/或與失穩(wěn)的界面和表面(例如疏水表面和界面)相互作用時，所述蛋白不形成無生物活性和/或不溶的蛋白聚集體的趨勢。含水蛋白制劑的物理穩(wěn)定性可通過如本文其它地方所述的目視檢查、ThT原纖維化測定和/或濁度測量來評價。制劑的目視檢查在強烈的聚焦光和黑暗背景中進(jìn)行。制劑的濁度通過目視評分來表征，所述目視評分將濁度排列為例如0-3的等級(顯示不混濁的制劑對應(yīng)于目視評分0，和在日光下顯示目視混濁的制劑對應(yīng)于目視評分幻。當(dāng)制劑在日光下顯示目視混濁時，將其分類為蛋白聚集物理不穩(wěn)定?；蛘撸赏ㄟ^技術(shù)人員熟知的簡單濁度測量來評價制劑的濁度。關(guān)于本發(fā)明胰島淀粉樣多肽衍生物或蛋白制劑或藥物制劑的術(shù)語“化學(xué)穩(wěn)定性” 是指蛋白結(jié)構(gòu)無化學(xué)共價變化，其因此不會導(dǎo)致形成與天然蛋白結(jié)構(gòu)相比具有潛在較小生物效價和/或潛在增加的免疫原性的化學(xué)降解產(chǎn)物。根據(jù)天然蛋白的類型和性質(zhì)以及所述蛋白所暴露的環(huán)境，可形成各種化學(xué)降解產(chǎn)物。如本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，幾乎不可能完全避免化學(xué)降解的消除，并且在儲存和使用蛋白制劑期間常常見到化學(xué)降解產(chǎn)物的量不斷增加。多數(shù)蛋白容易發(fā)生脫酰胺作用，其中谷氨酰胺酰或天冬酰胺酰殘基的側(cè)鏈酰胺基被水解而形成游離羧酸的過程。其它降解途徑涉及高分子量轉(zhuǎn)化產(chǎn)物的形成，其中兩個或更多個蛋白分子通過轉(zhuǎn)酰胺基作用和/或二硫化物相互作用相互共價結(jié)合，導(dǎo)致形成共價結(jié)合的二聚體、寡聚體和多聚體降解產(chǎn)物Stability of Protein Pharmaceuticals,Ahern. Τ. J.和Manning Μ. C.，Plenum Press, New York 1992)?？商峒白鳛榛瘜W(xué)降解另一種變體的氧化(例如甲硫氨酸殘基的氧化)?？赏ㄟ^在暴露至不同環(huán)境條件(可通常通過例如增加溫度來加速降解產(chǎn)物的形成)下之后的各個時間點測量化學(xué)降解產(chǎn)物的量，來評價蛋白制劑的化學(xué)穩(wěn)定性。通常通過利用各種色譜技術(shù)(例如SEC-HPLC和/或RP-HPLC)根據(jù)分子大小和/或電荷將降解產(chǎn)物分離來測量各種單獨的降解產(chǎn)物的量。術(shù)語“穩(wěn)定化制劑”是指與肽的水溶液劑相比，物理穩(wěn)定性增力口、化學(xué)穩(wěn)定性增加或物理和化學(xué)穩(wěn)定性增加的制劑?！鞍椎鞍捉Y(jié)合親和力”可通過本領(lǐng)域已知的數(shù)種方法來測量。在一種方法中，將待測量的衍生物用例如125I或3H放射性標(biāo)記，然后與固定化白蛋白保溫(Kurtzhals等， Biochem. J. ,312,725-731 (1995)).計算所述衍生物相對于標(biāo)準(zhǔn)品的結(jié)合。在另一種方法中，將相關(guān)化合物放射性標(biāo)記，然后其與固定在例如SPA珠粒上的白蛋白的結(jié)合被系列稀釋的待測量衍生物競爭。競爭的EC50值為所述衍生物親和力的衡量。在第三種方法中，在不同白蛋白濃度下測量衍生物的受體親和力或效價，然后作為白蛋白濃度的函數(shù)的衍生物相對親和力或效價的變化反映其對白蛋白的親和力。所用術(shù)語“Trx”或“反式-4-(氨甲基)環(huán)己烷甲酸”意指具有以下結(jié)構(gòu)的氨基酸
權(quán)利要求
1.一種胰島淀粉樣多肽衍生物，其為具有與人胰島淀粉樣多肽類似物的N端氨基酸殘基的α -氨基或Lys殘基連接的取代基的人胰島淀粉樣多肽類似物，其中所述取代基包含白蛋白結(jié)合部分并且所述人胰島淀粉樣多肽類似物的第17位氨基酸殘基為HiS、kr、Gly、 Pro或Arg，和其中所述人胰島淀粉樣多肽類似物的氨基酸編號與SEQ ID NO :1的氨基酸編號一致。
2.權(quán)利要求1的衍生物，其中第25J8和四位氨基酸為ftx)。
3.權(quán)利要求1-2的衍生物，其中所述取代基包含接頭。
4.權(quán)利要求1-3的衍生物，其中所述接頭包含選自以下的氨基酸YGlu、 Arg、y Glu-Arg> yGlu-His> Trx-yGlu> γ Glu_His、Glu_Lys、Glu_Glu、Glu_Arg、 Y Glu-His-His, γ Glu-Arg-His、γ Glu-His_Arg、γGlu_Glu_Arg、Glu_Glu_Arg、 Glu-Lys-Arg、y Glu-Glu-His-His, γ Glu-Glu-His_Arg、Glu-Glu-Arg-Glu 禾口 Glu-Glu-Glu-Glu。
5.權(quán)利要求1-4的衍生物，其中所述接頭包括-(:(0)-(011-040^0^-01-(( ) p-[NHC(0)-(01^-04(011-01-(CH2)1JrNH-,其中 l、m、n 和 ρ 獨立為 1-7，q 為 0-5。
6.權(quán)利要求1-5中任一項的衍生物，其中所述白蛋白結(jié)合殘基為選自HOOC(CH2)sCO-的?；渲衧為17-21的整數(shù)，例如18、19或20。
7.權(quán)利要求1的衍生物，其中所述人胰島淀粉樣多肽類似物包含式1的氨基酸序列 Xaa1-Cys-Xaa3-Thr-Ala-Thr-Cys-Ala-Thr-Gln-Arg-Leu-Ala-Xaa14-Phe-Leu-XaB17-Xaa18-Ser-Ser-Xaa21-Asn-Phe-Xaa24-Xaa25-Xaa26-Leu-Xaa28-Xaa29-Thr-Xaa31-Val-Gly-Ser-Asn-Thr-Tyr式(1) (SEQ ID No 2)其中Xaa1被缺失或獨立選自Lys、Arg、His和Glu ；Xaa3獨立選自Asn禾口 Lys ；Xaa14 獨立選自 Glu、Asn、Gln 和 Asp ；Xaa17 獨立選自 His、Ser, Gly、Arg 和 Pro ；Xaa18獨立選自His或Arg ；Xaa21 獨立選自 Asp、Asn 和 Gln ；Xaa24獨立選自Glu和Gly ；Xaa25獨立選自Ala和Pro ；Xaa2J立選自 Pro 禾口 Ile ；Xaa28獨立選自Ser和Pro ；Xaa29獨立選自Ser和Pro ；Xaa31獨立選自Glu和Asn ；C端可任選衍生為酰胺；其中取代基與氨基酸殘基) 或第2位的Cys連接，所述取代基包含白蛋白結(jié)合部分。
8.權(quán)利要求1的衍生物，其中所述衍生物選自N-α-(19-羧基十九烷?；?-Glu-Glu-Arg-[Glul，Glul4，Hisl7，Glu31]_ 普蘭林肽、 N- ε 3-(19-羧基十九烷?；?Glu-Glu-Arg-Glu)-[Lys3，Hisl7，Asp21]-普蘭林肽、 N- ε 3- {2- [2- (2- {(S) ~4~羧基_2_ [ (S) ~4~羧基-2-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁酰氨基]丁酰氨基}乙氧基)乙氧基]乙?；鶀-[LyS3，HiS17，ASp21]-普蘭林肽、N- ε 3-(19-羧基十九烷?；?Glu-Glu-Glu-Glu)-[Lys3, Hisl7，Asp21]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-[Hisl7]_普蘭林肽 (2-37)、N-α-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠_[Argl，Hisl7]_普蘭林肽、Ν-α-[ (S) -4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]_[Hisl7]-普蘭林肽、 N-α-[19-羧基十九烷?；鵠-Glu-Lys-[Argl，Hisl7]_普蘭林肽、 N-α-[19-羧基十九烷?；鵠-Glu-Lys-Arg-[Hisl7]_普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷?；被?丁?；鵠-[Hisl7]_普蘭林肽 (2-37)、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-[Serl7]-普蘭林肽 (2-37)、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁?；鵠_[Alal7]_普蘭林肽 (2-37)、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]_[Glyl7]_普蘭林肽 (2-37)、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁?；鵠-[Argl7]_普蘭林肽 (2-37)、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-[Prol7]_普蘭林肽 (2-37)、N-α-[2-{244-( -羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙?；鵠_[Hisl7]-普蘭林肽0-37)、N-c卜[⑶-ζ〖_羧基·-4-(19--羧基十九烷?；被?丁?；鵠_-Arg--[Hisl7]·-普3蘭林肽、N-c卜[⑶-ζ〖_羧基·-4-(19--羧基十九烷?；被?丁?；鵠_-Arg--[Glyl7]--普3蘭林肽、N-c卜[⑶-ζ〖_羧基·-4-(19--羧基十九烷?；被?丁?；鵠_-Arg--[Alal7]·-普3蘭林肽、N-c卜[⑶-ζ〖_羧基·-4-(19--羧基十九烷?；被?丁酰基]_-Arg--[Serl7]·-普3蘭林肽、N-c卜[⑶-ζ〖_羧基·-4-(19--羧基十九烷?；被?丁?；鵠_-Arg--[Prol7]·-普3蘭林肽、N-c卜[⑶-ζ〖_羧基·-4-(19--羧基十九烷酰基氨基)丁?；鵠_-Arg--[Argl7]--普3蘭林肽、N-cι -[2-(2--{2-[4-(S)-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙?；鵠-Arg-[Argl7]-普蘭林肽、N-α-[2-{244-( -羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙?；鵠-Arg-[Alal7]-普蘭林肽、N- α -[4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-Arg-[Argl7]-普蘭林肽、 Ν-α-[ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七烷?；被?丁?；鵠-Arg-[Argl7]-普蘭林肽、 N-α-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]-His-[Hisl，Hisl7]_普蘭林肽、Ν-α-[⑶-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-His-[Hisl7]-普蘭林肽、 N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-[Hisl，Hisl7]_普蘭林肽、N-α-[4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-[Hisl7]_普蘭林肽Q-37)、 N-α-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁?；鵠-His-[Hisl，Hisl7]_普蘭林肽、N-a-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷?；被?丁?；鵠-[Hisl，Hisl7]_普蘭林肽、N- a - [4-羧基-4- ({4- [ (19-羧基十九烷?；被?甲基]反式-環(huán)己烷羰基}氨基) 丁酰基]-[Hisl，Hisl7]_普蘭林肽、N-a-[2-{244-( -羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙?；鵠-His-[Hisl，Argl7]-普蘭林肽、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]-His-[Hisl，Argl7]_普蘭林肽、N-a-[ (S) -4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]_[Hisl，Argl7]-普蘭林肽、N-a-[2-{244-( -羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、N-a-[2-{244-( -羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙?；鵠-HiS-[Hisl，Hisl7]-普蘭林肽、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁?；鵠-His-His-[Hisl， Hisl7]_普蘭林肽、N- a -[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]-His-Arg-[Hi si 7]-普蘭林肽、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁?；鵠-Glu_Arg-[Glul，Hisl7, Gln21, Ala25, Pro26, Ser28, Ser29]_ 普蘭林肽、N-α-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]-Glu-Arg-[Glul，Aspl4, Hisl7, Ala25, Pro26, Ser28, Ser29]_ 普蘭林肽、Ν-α-[ (S) -4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]_[Aspl4,Hisl7]-普蘭林肽 0-37)、Ν-α-[ (S) -4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-[Hisl7，Glu24]-普蘭林肽 0-37)、N-α-[2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷酰基氨基)丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙?；被鵠乙氧基}乙氧基)乙?；鵠[Argl，Hisl7]-普蘭林肽、N-α-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]-Glu_Arg4Glul，Argl7， Ala25, Pro26, Ser28, Ser29]_ 普蘭林肽、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-His-[Hisl，Hisl7, Argl8]_普蘭林肽、N-α-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]-Glu-Arg-[Glul，Aspl4, Hisl7, Gln21, Ala25, Pro26, Ser28, Ser29]-普蘭林肽、Ν-α-[⑶-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]-Glu-[Glul, Argl7]-普蘭林肽、N-α-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-Glu-[Glul，Hisl7]_普蘭林肽、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠KGlul，Hisl7]_普蘭林肽、N- a - [3- (2- {2- [2- (2_ {2_ [2_ (2- {2- [ (S) -4-羧基-4-(17-羧基十七烷?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)乙氧基]乙氧基}乙氧基)丙?；被鵠[Argl，Hisl7]_普蘭林肽、N-a-[ (S) -4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁?；鵠_[Hisl7,Asp31]-普蘭林肽 0-37)、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰基]-Glu-HiS-HiS-[HiSl， Hisl7]_普蘭林肽、N- a - [ (S) -4-羧基-4- (19-羧基十九烷?；被?丁酰基]-Glu-His-Arg- [Argl， Hisl7]_普蘭林肽、N-a-[2-{244-( -羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙?；鵠-His-His-[Argl，Hisl7]_普蘭林肽、N-a-[2-{244-( -羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙?；鵠-His-His-[Argl，Argl7]_普蘭林肽、N- a - [ (S) -4-羧基-4- (19-羧基十九烷?；被?丁酰基]-Glu-His-His- [Argl， Argl7]_普蘭林肽、N-a-[2-{244-( -羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]-His-HiS-[Argl Hisl7，Gln21]-普蘭林肽、N-a-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷?；被?丁酰基]-His-His-[Hisl， Hisl7]_普蘭林肽、N- a - [ (S) -4-羧基-4- (5-羧基戊酰基氨基)丁?；鵠-Hi s-Hi s_ [Hi s 1，Hi s 17]-普蘭林肽N-a-[2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(17-羧基十七烷?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙?；被鵠乙氧基}乙氧基)乙?；鵠[Hisl7]_普蘭林肽0-37)、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-GluHi s-His-[Argl， Hisl7，Gln21]_ 普蘭林肽、N-a-[2-{2-[2-(2-{2-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十七烷?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙?；被鵠乙氧基}乙氧基)乙?；鵠_[Hisl7]-普蘭林肽0-37)、N-a-[2-{244-( -羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁酰氨基]乙氧基}乙氧基)乙酰基]-His-His-[Argl，Argl7，Gln21]_ 普蘭林肽、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-Glu-His-Arg-[Hisl， Hisl7]_普蘭林肽、N- a - [ (S) -4-羧基-4- (19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-Glu-His-His- [Argl， Hisl7]_普蘭林肽、N- a - [ (S) -4-羧基-4- (19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-Glu-His-His- [Argl，Argl7，Gln21]_ 普蘭林肽、N-α - [(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-Glu-Arg-His-[Argl， Hisl7]_普蘭林肽、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁?；鵠-Arg-His [Argl， Hisl7]_普蘭林肽、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷酰基氨基)丁?；鵠-His-His-[Argl， Hisl7]_普蘭林肽、N-a-[(S)-4-羧基-4-(19-羧基十九烷?；被?丁?；鵠-His-Arg-[Hisl， Hisl7]_普蘭林肽。
9.一種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任一項的衍生物和藥學(xué)上可接受的賦形劑。
10.用作藥物的權(quán)利要求1-8中任一項的衍生物。
11.權(quán)利要求1-8中任一項的衍生物在制備藥物中的用途。
12.權(quán)利要求1-8中任一項的衍生物在制備藥物中的用途，所述藥物用于治療或預(yù)防高血糖癥、2型糖尿病、葡萄糖耐量降低、1型糖尿病、肥胖癥、高血壓、X綜合癥、血脂障礙、 認(rèn)知障礙、動脈粥樣硬化、心肌梗死、冠心病和其它心血管病癥、中風(fēng)、炎性腸綜合征、消化不良和胃潰瘍。
13.一種用于制備權(quán)利要求9的藥物組合物的方法，其包括將權(quán)利要求1-8中任一項的衍生物與至少一種藥學(xué)上可接受的賦形劑混合。
14.實施例中的胰島淀粉樣多肽衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及新型胰島淀粉樣多肽衍生物、包含所述衍生物的藥物組合物以及使用本發(fā)明胰島淀粉樣多肽衍生物治療糖尿病和高血糖癥的方法。
文檔編號A61K38/22GK102197049SQ200980142468
公開日2011年9月21日 申請日期2009年10月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月21日
發(fā)明者L·舍弗, T·克魯斯, J·劉, H·托格森 申請人:諾沃-諾迪斯克有限公司