專(zhuān)利名稱(chēng)：?jiǎn)岱揉?morphinan)化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新穎嗎啡喃化合物和其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明化合物的組合物及所述組合物在治療如下疾病和病狀中的方法中的用途其可有益地通過(guò)投與也具有NMDA拮抗劑活性的σ -1受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療。
背景技術(shù)：
右美沙芬(Dextromethorphan)(也具有化學(xué)名稱(chēng)(+)_3_甲氧基-17-甲基-(9 α， 13 α，14 嗎啡喃)是當(dāng)前最廣泛使用的止咳藥之一。除上述生理活性外，右美沙芬還是σ 2受體激動(dòng)劑、N-甲基-D-天冬氨酸鹽 (NMDA)拮抗劑和α 3 β 4煙堿受體拮抗劑。右美沙芬可抑制來(lái)自腦中活化受體的神經(jīng)遞質(zhì)， 例如谷氨酸鹽。其也抑制多巴胺(dopamine)和血清素的攝取。右美沙芬已批準(zhǔn)用于非處方鎮(zhèn)咳劑產(chǎn)品中。當(dāng)前，對(duì)于患有語(yǔ)音痙攣的個(gè)體的治療正處于I期臨床試驗(yàn)中，且雷特氏綜合癥治療正處于III期臨床研究中(http://WWW. clinicaltrials. gov)。在闡述患有腸易激綜合癥的個(gè)體中的疼痛處理機(jī)制的II期臨床試驗(yàn)中，正在研究右美沙芬以及其它藥物(http://WWW. clinicaltrials. gov/)。右美沙芬也用于I期臨床試驗(yàn)中來(lái)治療美沙酮(methadone)維持性個(gè)體的痛覺(jué)過(guò)敏(http://WWW. clinicaltrials. gov/)。此外，氫溴酸右美沙芬與硫酸奎尼丁(quinidine sulfate)的組合當(dāng)前在III期臨床試驗(yàn)中用于治療糖尿病性神經(jīng)性疼痛(http://WWW. clinicaltrials. gov)。此藥物組合(也稱(chēng)作澤唯阿(Zenvia) )在III期臨床試驗(yàn)中用于治療患有阿爾茨海默氏病 (Alzheimer's disease)、中風(fēng)、帕金森氏病(Parkinson's disease)和創(chuàng)傷性腦損傷的個(gè)體的無(wú)意'性'清感表達(dá)病癥(Involuntary Emotional Expression Disorder) (IEED)(也稱(chēng)作假性延髓麻痹)(http://www. clinicaltrials. gov)。右美沙芬在肝中進(jìn)行代謝。通過(guò)0-和N-脫甲基化開(kāi)始分解以形成初級(jí)代謝產(chǎn)物右啡烷和3-甲氧基-嗎啡喃，其均進(jìn)一步分別進(jìn)行N-和0-脫甲基化以生成3-羥基-嗎啡喃。人們認(rèn)為這三種代謝產(chǎn)物具有治療活性。主要代謝觸媒為細(xì)胞色素P450酶 2D6(CYP2D6)，其主要用于右美沙芬和3-甲氧基嗎啡喃的0-脫甲基化反應(yīng)。右美沙芬和右啡烷的N-脫甲基化是由相關(guān)CYP3A家族中的酶進(jìn)行催化。在攝入后數(shù)小時(shí)內(nèi)，可在人類(lèi)血漿和尿中檢測(cè)到右啡烷和3-羥基嗎啡喃的偶聯(lián)物。右美沙芬濫用與其活性代謝產(chǎn)物右啡烷有關(guān)。歸因于右美沙芬的PCP樣效應(yīng)更可能由右啡烷產(chǎn)生，并且由此人類(lèi)中的濫用可能可歸因于指向右啡烷的右美沙芬代謝。(米 f] SC (Mi ller, SC)等人，藥物濫用生物學(xué)(Addict Biol), 2005,10 (4) :325-7.、尼克爾森KL(Nicholson, KL)等人，精神藥理學(xué)(Psychopharmacology)(伯爾(Berl))，1999 年 9 月 1 日，146(1) :49-59.、彭德 ES(Pender，ES)等人，兒童急救醫(yī)護(hù)(Pediatr Emerg Care), 1991,7 :163-7) 0關(guān)于右美沙芬的促精神效應(yīng)的一個(gè)研究發(fā)現(xiàn)，在泛代謝者(EM)中報(bào)導(dǎo)的濫用可能大于乏代謝者(PM)，此提供了右啡烷會(huì)引起右美沙芬濫用可能的證據(jù)(扎唯替勒 LA(ZawertaiIo LA)等人，臨床精神藥理學(xué)期刊(J Clin Psychopharmacol)，1998 年 8 月 18 日(4) 332-7)。相當(dāng)大比例的群體的CYP2D6酶具有功能缺陷。因此，由于右美沙芬的主要代謝路徑需要CYP2D6，所以較低活性導(dǎo)致CYP2D6缺陷個(gè)體中的作用持續(xù)時(shí)間更長(zhǎng)且藥物效應(yīng)更大。除固有功能缺陷外，某些藥劑(例如抗抑郁劑)是CYP2D6酶的有效抑制劑。由于一些人的代謝較慢，所以右美沙芬(尤其與其它藥劑的組合)可導(dǎo)致嚴(yán)重不良事件。使身體中藥物的持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)于所推薦持續(xù)時(shí)間可提供持續(xù)的有益效應(yīng)，但其也可產(chǎn)生或延長(zhǎng)不期望副作用。關(guān)于右美沙芬療法的推薦劑量的不期望副作用包含惡心、食欲缺乏、腹瀉、嗜睡、頭暈和陽(yáng)痿。二甲啡烷(Dimemorfan)(右美沙芬類(lèi)似物，也具有化學(xué)名稱(chēng)(+)-(9 α ,13 α , 14叫-3，17-二甲基嗎啡喃)是非麻醉性止咳藥。人們認(rèn)為，二甲啡烷的止咳藥活性源自對(duì)于髓質(zhì)咳嗽中心的直接作用(艾達(dá)H. (Ida，H.)，臨床治療學(xué)(Clin Ther.)，1997，三月到四月；19 (2) :215-31)。除止咳藥性質(zhì)外，二甲啡烷已顯示還具有抗驚厥劑和神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)，此可能源于右美沙芬(DM)和/或高親和力DM σ受體的N-甲基_D_天冬氨酸鹽(NMDA)拮抗作用(仇 Y-C(Chou, . Y-C)等人，腦研究(Brain Res.)，1999 年 3 月 13 日；821 (2) :516-9)。已發(fā)現(xiàn)，0-1受體活化可在大鼠和小鼠中提供抗驚厥劑作用(例如DM)，但并不具有由DM和其代謝產(chǎn)物右啡烷產(chǎn)生的行為副作用(石因E. J. (Shin, Ε. J.)等人，英國(guó)藥理學(xué)期刊(Br J Pharmacol.)，2005 年4 月；144(7) :908-18 和石因 E. J.等人，行為大腦研究(Behavioural Brain Research), 2004,151 :267-276)。已知二甲啡烷在人類(lèi)中的代謝是經(jīng)由細(xì)胞色素P450催化的N-脫甲基化以及 3-甲基氧化來(lái)進(jìn)行。在健康男性中，98%以上劑量的二甲啡烷發(fā)生代謝，并且沒(méi)有代謝產(chǎn)物顯示具有止咳藥效應(yīng)(仇Y-C等人，生命科學(xué)(Life ki.)，2005年7月1日；77 (7) :735-45 和仇Y-C等人，藥物科學(xué)期刊(J Pharm Sci. )，2009年7月:1_15)。此外，右美沙芬的兩種醚類(lèi)似物[(+)-3-乙氧基-17-甲基嗎啡喃](在本文中也稱(chēng)作“右乙沙芬(dextroethorphan) ”)和[(+)-3-(2-丙氧基)_17_甲基-嗎啡喃](在本文中也稱(chēng)作“右異丙沙芬(dextroisoproporphan)”)已在大鼠中顯示抗驚厥劑活性(紐曼 A. (Newman, A.)等人，藥物化學(xué)雜志(J Med Chem.)，1992，35 (22) :4135-42 和托特拉 F. (Tortella，F(xiàn).)等人，藥理學(xué)與實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志(J Pharmacol and Exp Therap.)，1994， 268(2) :727-733)以及神經(jīng)保護(hù)效應(yīng)(托特拉F.等人，神經(jīng)科學(xué)雜志(Neurosci. Lett.), 1995,198(2) :79-82)。因此，期望提供具有右美沙芬、二甲啡烷、右乙沙芬和右異丙沙芬的有益活性且也可具有例如以下其它益處的新穎化合物減少不利副作用，降低進(jìn)一步延長(zhǎng)其藥理學(xué)有效壽命的代謝傾向，增強(qiáng)個(gè)體依從性且(可能)降低人們的藥物動(dòng)力學(xué)變化性和/或降低其發(fā)生危險(xiǎn)藥物-藥物相互作用的可能，或降低因形成不利代謝產(chǎn)物(例如右啡烷)而引起右美沙芬濫用的可能。

發(fā)明內(nèi)容
本文提供式I:
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物(I)或其醫(yī)藥上可接受的鹽，其中R1選自-O-(C2-C4)烷基和-(C1-C4)烷基，其中R1任選地經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上氘原子取代；且R2 選自 CH3、CH2D、CHD2 和 CD3 ； 前提為在R1或R2上存在至少一個(gè)氘原子。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上氘原子取代的-O-(C2-C4)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中R2為CH3或^3。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3所述的化合物，其中R1為-0-⑶WD3、-O-OT2CH3、-O-CHfD3、-0 -CD (CD3) 2、-O-CH (CD3) 2、-O-CD (CH3) 2、-O-CD2CH (CH3) 2、-O-CH2CD (CH3) 2、-O-CH2CH (CD3) 2、-O-CD2CD (CH3) 2、-O-CD2CH (CD3) 2、-O-CH2CD (CD3) 2 或-O-CD2CD (CD3) 2。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中R1為-0-⑶、-O-OT2CH3、-O-CHfD3、-0-⑶(⑶3 )2、-O-CH(CD3) 2 或-O-CD (CH3) 2。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的化合物，其中R1為-O-OT2OT3或-0-⑶(⑶3)2。
7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的化合物，其中R1為-0-⑶(⑶3)2。
8.根據(jù)權(quán)利要求3所述的化合物，其中所述化合物選自下表中所述化合物中的任一
9.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1為任選地經(jīng)一個(gè)或一個(gè)以上氘原子取代的-(C1-C4)烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的化合物，其中R2為CH3或ra3。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其中R1為-CH3、-CD3、-CH2CH3、-CD2CD3、-CD2CH3、-CH 2CD3、-CH (CH3) 2、-CD (CD3) 2、-CH (CD3) 2、-CD (CH3) 2、-CH2CH (CH3) 2、-CD2CH (CH3) 2、-CH2CD (CH3) 2、-CH2CH (CD3) 2、-CD2CD (CH3) 2、-CD2CH (CD3) 2、-CH2CD (CD3) 2 或-CD2CD (CD3) 2。
12.根據(jù)權(quán)利要求11 所述的化合物，其中 R1 為-CD3、-CD2CD3、-CD2CH3、-CH2CD3、-CD (CD3) 2 、-CH (CD3) 2、-CD (CH3) 2、-CD2CH (CH3) 2、-CH2CD (CH3) 2、-CH2CH (CD3) 2、-CD2CD (CH3) 2、-CD2CH (CD3) 2、-CH 2CD (CD3)2 或-CD2CD (CD3)2O
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的化合物，其中R1為-^3、-⑶WD3或-OT2OT(⑶3)2。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1為-ra3。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的化合物，其中R1為-CH3、-CH2CH3、-CH(CH3)2或-CH2CH(CH3)2， 且R2選自CD3。
16.根據(jù)權(quán)利要求10所述的化合物，其選自下列化合物中的任一者
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16中任一權(quán)利要求所述的化合物，其中任一未指定為氘的原子是以其天然同位素豐度存在。
18.—種無(wú)致熱源醫(yī)藥組合物，其包括根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其醫(yī)藥上可接受的鹽及醫(yī)藥上可接受的載劑。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其進(jìn)一步包括可用于治療患有或易患選自以下的疾病或病狀的患者的第二治療劑情緒不穩(wěn)定；假性延髓麻痹；自閉癥；神經(jīng)性病癥和神經(jīng)退化性疾??；腦損傷；意識(shí)障礙病癥；心血管疾?。磺喙庋?；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；癌癥 ’類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；糖尿病神經(jīng)病變；視網(wǎng)膜病；由高半胱氨酸誘導(dǎo)性細(xì)胞凋亡引起的疾病或病癥；由高水平高半胱氨酸引起的疾病或病癥；慢性疼痛；頑固性疼痛；神經(jīng)性疼痛；交感神經(jīng)介導(dǎo)性疼痛；與胃腸功能紊亂有關(guān)的疼痛；口腔疼痛；背痛；中樞疼痛綜合癥；復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合癥；癲癇性發(fā)作；癲癇性偏癱；后天性癲癇失語(yǔ)癥(藍(lán)道-克里夫那綜合癥 (Landau-Kleffner syndrome))；嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲(SMEI)早期幼兒癲癇性腦病；中風(fēng)后癲癇；發(fā)熱性癲癇；創(chuàng)傷后癲癇；耳鳴；性功能障礙；頑固性咳嗽；皮膚炎；成癮病；雷特氏綜合癥(Rett syndrome) (RTT)；由不受控制的喉肌痙攣導(dǎo)致的語(yǔ)音病癥；氨甲喋呤神經(jīng)毒性(methotrexate neurotoxicity)；禾口由癌癥弓I起的疲勞。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的組合物，其中所述第二治療劑選自奎尼丁(quinidine)、硫酸查尼丁 (quinidine sulfate)、輕可麗(oxycodone)禾口力口巴噴丁 (gabapentin)。
21.一種治療患有或易患選自以下的疾病或病狀的個(gè)體的方法情緒不穩(wěn)定；假性延髓麻痹；自閉癥；神經(jīng)性病癥和神經(jīng)退化性疾??；腦損傷；意識(shí)障礙病癥；心血管疾病；青光眼；遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙；癌癥；類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；糖尿病神經(jīng)病變；視網(wǎng)膜?。挥筛甙腚装彼嵴T導(dǎo)性細(xì)胞凋亡引起的疾病或病癥；由高水平高半胱氨酸引起的疾病或病癥；慢性疼痛；頑固性疼痛；神經(jīng)性疼痛；交感神經(jīng)介導(dǎo)性疼痛；與胃腸功能紊亂有關(guān)的疼痛；口腔疼痛；背痛；中樞疼痛綜合癥；復(fù)雜區(qū)域性疼痛綜合癥；癲癇性發(fā)作；癲癇性偏癱；后天性癲癇失語(yǔ)癥(藍(lán)道-克里夫那綜合癥)；嬰兒嚴(yán)重肌陣攣癲(SMEI)；早期幼兒癲癇性腦?。恢酗L(fēng)后癲癇；發(fā)熱性癲癇；創(chuàng)傷后癲癇；耳鳴；性功能障礙；頑固性咳嗽；皮膚炎；成癮?。焕滋厥暇C合癥(RTT)；由不受控制的喉肌痙攣導(dǎo)致的語(yǔ)音病癥；氨甲喋呤神經(jīng)毒性；和由癌癥引起的疲勞所述方法包括向有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物的步驟。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述個(gè)體患有或易患糖尿病性神經(jīng)性疼痛。
23.根據(jù)權(quán)利要求21所述的方法，其中所述個(gè)體患有或易患癲癇性發(fā)作。
24.一種治療患有或易患與化學(xué)藥劑暴露有關(guān)的病狀的個(gè)體的方法，其包括向有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物的步驟。
25.一種治療患有或易患疼痛的個(gè)體的方法，其包括向有需要的個(gè)體投與治療有效量的根據(jù)權(quán)利要求18所述的醫(yī)藥組合物的步驟。
26.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其進(jìn)一步包括可用于治療患有或易患疼痛的患者的第二治療劑。
27.根據(jù)權(quán)利要求18所述的組合物，其進(jìn)一步包括可用于治療患有或易患與化學(xué)藥劑暴露有關(guān)的病狀的患者的第二治療劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及新穎嗎啡喃(morphinan)化合物和其醫(yī)藥上可接受的鹽。本發(fā)明還提供包括本發(fā)明化合物的組合物及所述組合物在治療疾病和病狀的方法中的用途，所述疾病和病狀可有益地通過(guò)投與也具有NMDA拮抗劑活性的σ1受體激動(dòng)劑進(jìn)行治療。
文檔編號(hào)A61K31/439GK102197037SQ200980142670
公開(kāi)日2011年9月21日 申請(qǐng)日期2009年9月18日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月19日
發(fā)明者I·羅伯特·西爾弗曼, 菲利普·B·格雷厄姆 申請(qǐng)人:康塞特醫(yī)藥品公司