專利名稱：用于治療感染的藥物的制作方法
用于治療感染的藥物本發(fā)明涉及從肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella Pneumoniae)提取的糖蛋白在制備治療急性感染或慢性感染的藥物中的用途。涉及從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白，其特征在于，糖蛋白被截留在平均孔隙度 0. 011微米的膜上，在每個片劑、袋裝劑、膠囊劑或其他任何治療性載體中以無水產(chǎn)物表示的劑量是lmg?；蛘呱婕胺窝卓死撞暇哪て危涮卣髟谟?，是肺炎克雷伯氏菌的蛋白多糖，在每個片劑、或袋裝劑、或膠囊劑或其他任何治療性載體中的劑量是1. 125mg。該膜蛋白多糖可單獨使用，或者與滴度為70% RNA的細(xì)菌核糖體結(jié)合使用，其特征在于，對于1. 125mg膜蛋白多糖，存在0. 750mg細(xì)菌核糖體，組成如下0. 2625mg肺炎克雷伯氏菌核糖體，0. 225mg肺炎鏈球菌(Sti^ptococcus Pneumoniae)核糖體，0. 225mg A群化膿性鏈球菌(Sti^ptococcus Pyogenes du groupe Α)核糖體，0. 0375mg流感嗜血桿菌 (Haemophilus Influenzae)核糖體?？紤]到活性產(chǎn)物含量較少，在藥物中，這些糖蛋白還伴隨有賦形劑，以幫助它們在機(jī)體中更好地分散制備片劑時優(yōu)選使用例如下面定義的賦形劑，包括乳糖、玉米淀粉、硬脂酸鎂、醋酸鄰苯二甲酸纖維素(ac6thylphtalate de cellulose)、鄰苯二甲酸二丁酯(dibuthylphtalate)、蔗糖、羧甲醚纖維素鈉(carmellose sodique)、膠態(tài)氧化硅 (silice colloi'dale )、滑石、聚山梨酯80、二氧化鈦、白蠟。制備片劑時還優(yōu)選使用其他種類的賦形劑，包括娃膠(A6rosil)、硬脂酸鎂和山
梨糖醇。有助于糖蛋白分散的其他任何種類的賦形劑都可以使用。本發(fā)明的特征在于，上面定義的糖蛋白以每天兩片的劑量使用按照體重50kg以下的個體早晚各一片使用；體重在這之上時，如果不希望療效減弱，則需要稍許提高劑量。 可以減少或增加劑量，以使治療適應(yīng)于病理狀況。在現(xiàn)有技術(shù)中，如上所述的從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白在法國已經(jīng)以名稱必思添(Biostim)和Ribomimyl銷售。在現(xiàn)有技術(shù)中，它們被用于耳鼻喉和支氣管區(qū)域的復(fù)發(fā)性感染的預(yù)防性處理，對于這些適應(yīng)癥，該產(chǎn)品已經(jīng)取得了 AMM(藥品上市許可)。在現(xiàn)有技術(shù)中已知小劑量的糖蛋白在服用后能夠加強(qiáng)免疫防御(特別是對于判定為免疫缺陷者)，并能夠增強(qiáng)機(jī)體對感染的抵抗力。在治療間隔(fengtre therapeutique)隔開的數(shù)周時間里服用該藥物。本發(fā)明涉及該糖蛋白的驚人的和意外的性質(zhì)，即在感染開始時服用，該糖蛋白通過在短時間內(nèi)——最多12到M小時——強(qiáng)烈刺激機(jī)體的整個抗感染防御系統(tǒng)，來引起各種病原體的快速裂解，由此感染得到治愈。(這需要每12小時重復(fù)服用一次)在此條件下， 該糖蛋白引發(fā)對整個免疫系統(tǒng)的強(qiáng)烈刺激，伴有所有免疫活性細(xì)胞顯著增多，用于破壞病原體的細(xì)胞顯著增多，所有抗體(其中IgM、IgG和IgA用于破壞病原體)顯著增多。它還使所有的抗感染介質(zhì)增多。
不管什么種類的病原體都可被該糖蛋白的作用來破壞細(xì)菌、病毒、真菌，以及其他桿菌、傳染性蛋白微粒(prion)等。在現(xiàn)有技術(shù)中，為了處理感染，需要使用適用于病原體和感染部位的產(chǎn)品抗生素用于細(xì)菌，抗病毒素用于病毒，抗真菌劑用于真菌。這些產(chǎn)品以高于糖蛋白(每天2Mg)100 或1000倍的劑量使用，會造成疲倦和不耐受反應(yīng)，而該糖蛋白卻不是這樣，它不給機(jī)體留下已服藥物的印象，從而具有特殊的耐受性。驚人地和意外地，該糖蛋白已經(jīng)證明治愈了大量的、沒有立即嚴(yán)重特征的常見急性感染，特別是耳鼻喉感染，以及慢性感染，特別是抗生素治療之后持續(xù)的慢性感染。本發(fā)明所特別涉及的急性感染的例子優(yōu)選為-耳鼻喉感染鼻炎、鼻咽炎、扁桃體炎、耳炎、竇炎等……-消化道感染腸胃炎、胃感染、腸感染等……-呼吸道感染喉炎、氣管炎、支氣管炎等……-泌尿生殖感染膀胱炎、陰道炎、盆腔感染等……本發(fā)明涉及所有的慢性感染而沒有限制，特別是抗生素治療后持續(xù)的慢性感染， 尤其是慢性耳炎。雖然多數(shù)情況下，單獨使用的該糖蛋白已經(jīng)證明對于這類急性感染或慢性感染的有效性，但與其他細(xì)菌提取物結(jié)合使用可增強(qiáng)其作用。所述提取物可以是屬于多種制劑的細(xì)菌核糖體或者抗原性細(xì)菌裂解物，例如IRS 19、Rhinopten, Imudon, Lantigen B、 Amphovaccin intestinal 或 Amphovaccin urinaire 等......本發(fā)明尤其涉及最常在冬季發(fā)生的傳染性呼吸系統(tǒng)疾病，所述疾病部分起因于病毒、部分起因于細(xì)菌，開始是發(fā)熱性鼻咽炎，經(jīng)10天時間發(fā)展成支氣管炎，同時在整個發(fā)展過程中引起發(fā)熱。采用從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白進(jìn)行這種治療，已經(jīng)有效地在2到3天時間治愈了大量的鼻咽炎階段的呼吸系統(tǒng)疾病，避免了這種先前規(guī)律性的向支氣管炎的發(fā)展。經(jīng)本發(fā)明的糖蛋白的這種治療已經(jīng)有效地治愈了大量的咽鼓管卡他(catarrhe de Ia trompe d，Eustache)以及大量的充血性耳炎。經(jīng)本發(fā)明的糖蛋白的這種治療已經(jīng)治愈了一種慢性耳炎，該疾病在抗生素治療3 周后仍然持續(xù)，并伴有持續(xù)性發(fā)熱、耳聾性耳痛以及最近出現(xiàn)的耳鳴，表明感染已經(jīng)發(fā)展到疼痛的乳突中的聽覺器官。為了治愈全部這些癥狀，用該糖蛋白治療一個月。耳鳴在該治療的最初幾天即消失。劑量仍然是早晚各一片。每周有一天治療間隔。經(jīng)從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白的這種治療已經(jīng)有效地治愈了結(jié)膜炎發(fā)作，所述結(jié)膜炎具有非常嚴(yán)重的結(jié)膜化膿，對抗生素眼藥水和殺菌性眼藥水具有抗藥性，恐怕會嚴(yán)重地發(fā)展成感染性角膜炎或眼睛深度感染，有損壞眼睛的風(fēng)險。首次服用糖蛋白后結(jié)膜膿的量就減少，與相關(guān)的鼻炎有關(guān)的輕熱癥狀消失。完全治愈該結(jié)膜炎需要經(jīng)該糖蛋白治療8天。該臨床表現(xiàn)表明該結(jié)膜炎是病毒源性的腺病毒、VRS。經(jīng)該糖蛋白治療3至5天，治愈了多例麥粒腫發(fā)作。多例口腔潰瘍發(fā)作對本發(fā)明的糖蛋白治療在數(shù)小時內(nèi)起反應(yīng)，在首次服用糖蛋白后，目標(biāo)潰瘍即顯著減少。該治療持續(xù)3至4天。多例外耳道感染發(fā)作由本發(fā)明的糖蛋白成功治療，首次服用該糖蛋白后，瘙癢性耳痛明顯減輕，伴隨癥狀例如有輕度發(fā)熱或者非常輕微的聽力障礙也明顯減輕。治療進(jìn)行 5至6天。從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白有效地治愈了輕度腸胃炎，其中可能有幽門螺旋桿菌(Helico Bacter Pylori)感染。在首次服用該糖蛋白后，原有的惡心和嘔吐完全消失， 總體狀況更好原有的疲倦以及與之相伴的輕度發(fā)熱消失，原有的伴隨癥狀緩解鼻炎、頭痛、腹瀉。該治療平均持續(xù)2天時間。本發(fā)明的糖蛋白的治療已經(jīng)有效地治愈多種感染后的持續(xù)性腹部疼痛抗生素治療后的消化性疾病或婦科疾病，例如乙狀結(jié)腸炎或骨盆衣原體感染(chlamydioses pelviennes)。該糖蛋白的治療需要一周或兩周時間。從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白的治療被證實可有效地消除抗生素治療后膀胱炎的持續(xù)性癥狀，如尿頻、小便灼痛，以及防止具有相同癥狀的膀胱炎開始復(fù)發(fā)。該糖蛋白被證明可有效對付病毒感染，如帶狀皰疹( 發(fā)作，其中用該糖蛋白治療3天時發(fā)疹消失，首次服用該糖蛋白后即輕熱狀態(tài)消失、總體狀況變好。由本發(fā)明的糖蛋白的治療已經(jīng)治愈了持續(xù)性陣咳的發(fā)作，所述陣咳對抗生素治療有抗藥性，并且是在接觸了患百日咳的兒童后發(fā)病的。經(jīng)8天的該糖蛋白的治療，在涂片檢查(frottis)中觀察到致癌性乳頭瘤病毒 (papillomavirus cancerigene)消失，在隨后的涂片檢查中不再存在。即使不能在一個發(fā)病病例上作出結(jié)論，但是可以認(rèn)為，該糖蛋白能夠去除機(jī)體中的該致癌性病毒以及其他導(dǎo)致癌癥的微生物，如幽門螺旋桿菌(Helicobacter Pylori)。如果接觸了傳染病患者，從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白被證明可有效地避免該疾病的發(fā)作需要一天或兩天的治療。經(jīng)抗生素治療后的時間或長或短的帶有持續(xù)性咳痰的多個咳嗽病例，經(jīng)平均8天時間服用該糖蛋白得到治愈。病例之一有力地表明是呼吸道合胞病毒感染。有8%的該糖蛋白治療失敗。雖然進(jìn)行了這種糖蛋白的治療，仍有鼻咽炎病例發(fā)展成支氣管炎。因而支氣管炎癥反應(yīng)加劇，伴有痰量略微增加。很可能是感染劑的強(qiáng)致病力使機(jī)體的抵抗力和所有抗體的活動性失效。失敗的原因也可能是先前缺少與感染劑的接觸，導(dǎo)致沒有活動的記憶細(xì)胞。在失敗的情況下，與事先未經(jīng)該糖蛋白治療的情況相比，抗生素治療時間明顯縮短平均兩天時間。因而可以得出結(jié)論，從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白可以非常有效地治療沒有立即嚴(yán)重特征的、感染劑沒有強(qiáng)致病力的感染?？梢缘贸鼋Y(jié)論，該糖蛋白可有效地治療冬季頻發(fā)的耳鼻喉區(qū)域的初期感染，以及治療使用抗生素后的持續(xù)性慢性感染，特別是治療慢性耳炎，該疾病在現(xiàn)有技術(shù)中幾乎總是發(fā)展成聽力的嚴(yán)重喪失。因而還可以得出結(jié)論，從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白的這種新用途在工業(yè)應(yīng)用和商業(yè)中都有很好的前景。事實上，由于活性物質(zhì)的劑量小，這是耐受性非常好的產(chǎn)品。能夠適于96%的人群經(jīng)常使用。通過破壞病原體，其首要的效果是減輕發(fā)熱。在控制支氣管炎發(fā)作失敗的情況下，它也總是能避免耳炎的發(fā)作。不能從該糖蛋白的新用途中受益的4%的人群是那些禁忌癥患者通過增加所有抗體的比例，該糖蛋白也能增加負(fù)責(zé)變態(tài)反應(yīng)和自身免疫的抗體的比例。(IgE用于變態(tài)反應(yīng))輕度的變態(tài)反應(yīng)，如變態(tài)反應(yīng)性鼻炎或有限的濕疹(ecMmas limites)不是禁忌癥其加重過程是可逆的，在停用該糖蛋白后M小時即恢復(fù)到初始狀態(tài)。嚴(yán)重的變態(tài)反應(yīng)如哮喘是使用該糖蛋白的禁忌癥。對于有過敏體質(zhì)或者裝有各種假體或人工晶狀體的患者必須十分慎重。反轉(zhuǎn)錄病毒感染也必須十分小心，因為反轉(zhuǎn)錄病毒感染免疫活性細(xì)胞，并使這種細(xì)胞數(shù)量增加，所以有可能使被感染細(xì)胞的數(shù)量增加，從而病毒數(shù)量也增加。但是這種假說沒有經(jīng)實驗證實。所述反轉(zhuǎn)錄病毒感染為AIDS、淋巴肉瘤、淋巴瘤。從這一觀點看，白血病和白細(xì)胞組織增生都是禁忌癥。 制藥工業(yè)已經(jīng)放棄使用從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白，在2006年全部撤出市場，而不知道本發(fā)明的目標(biāo)糖蛋白的驚人的和意外的性質(zhì)。工業(yè)上已經(jīng)選擇致力于并且保持用于降低發(fā)熱的產(chǎn)品如阿司匹林和撲熱息痛，以及用于破壞病原體的產(chǎn)品如抗生素和抗病毒劑，而絲毫沒有想到該糖蛋白可以具有這些性質(zhì)。
權(quán)利要求
1.從肺炎克雷伯氏菌(KlebsiellaPneumoniae)提取的糖蛋白的用途，用于制備治療急性感染或慢性感染的藥物，特別是當(dāng)所述感染在抗生素治療后仍然持續(xù)時。
2.從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白在制備用于治療整個機(jī)體感染的藥物中的用途。
3.從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白在制備用于治療感染的藥物中的用途，所述感染由任何可能的病原體引發(fā)細(xì)菌、病毒、桿菌、傳染性蛋白微?；蛘咂渌魏沃掳┬圆≡w。
4.權(quán)利要求1的從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白的用途，其特征在于，糖蛋白被截留在平均孔隙度0. 011微米的膜上，并且在每個片劑或袋裝劑中的劑量是lmg，或者是從肺炎克雷伯氏菌提取的膜蛋白多糖，在每個片劑或膠囊劑中的劑量是1. 125mg，每天的平均劑量是2片。
5.權(quán)利要求1和4的從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白的用途，其特征在于，所述糖蛋白單獨在藥物中使用，或者與可變比例的不同細(xì)菌的抗原性裂解物結(jié)合使用，或者與可變組成、可變比例的滴度為70% RNA的不同細(xì)菌核糖體結(jié)合使用。
6.權(quán)利要求4和5的從肺炎克雷伯氏菌提取的糖蛋白在權(quán)利要求1的制備藥物中的用途，其特征在于，所述糖蛋白具有完全相同的化學(xué)式或者不同的化學(xué)式。
7.權(quán)利要求1、4、5和6的糖蛋白的用途，其特征在于，通過強(qiáng)烈刺激整個免疫系統(tǒng)，所述糖蛋白引起所有免疫活性細(xì)胞顯著增多、用于破壞病原體的細(xì)胞顯著增多、所有抗體特別是IgM、IgG和IgA、以及抗感染防御介質(zhì)顯著增多，所述的強(qiáng)烈刺激免疫系統(tǒng)持續(xù)時間短，不超過12到M小時，需要每12小時重新服用一次含有該糖蛋白的藥物。
8.權(quán)利要求4、5和6的糖蛋白在權(quán)利要求1的制備用于治療急性感染的藥物中的用途，特別是當(dāng)涉及的器官是耳鼻喉區(qū)域、肺、眼睛、腸、泌尿器官，尤其是當(dāng)所述感染開始時， 更特別是當(dāng)所述感染是耳炎或者由鼻咽炎開始的其他的呼吸系統(tǒng)感染時。
9.權(quán)利要求4、5和6的糖蛋白在權(quán)利要求1的制備用于治療慢性感染的藥物中的用途，特別是當(dāng)涉及的器官是耳鼻喉區(qū)域、肺、腸、泌尿生殖器官時，更特別是當(dāng)所述感染為慢性耳炎時。
全文摘要
從肺炎克雷伯氏菌(Klebsiella Pneumoniae)提取的糖蛋白在制備用于治療急性或慢性感染的藥物中的用途。該糖蛋白通過在短時間內(nèi)——最多12到24小時——強(qiáng)烈刺激機(jī)體的整個抗感染防御系統(tǒng)，來引起各種病原體的快速裂解而起作用。該糖蛋白已經(jīng)在92％的普通急性和慢性O(shè)RL(耳鼻喉)感染、特別是慢性耳炎中顯示出有效性，其中慢性耳炎在現(xiàn)有技術(shù)中經(jīng)常不可避免地發(fā)展成聽力喪失。在細(xì)菌或病毒沒有強(qiáng)致病性的許多其他感染中，該糖蛋白已顯示出其有效性。
文檔編號A61P31/00GK102202736SQ200980143870
公開日2011年9月28日 申請日期2009年10月21日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月31日
發(fā)明者瑪麗-克里斯汀·艾蒂安 申請人:瑪麗-克里斯汀.艾蒂安