專利名稱：含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的延長釋放制劑的制作方法
含有2-氧代-1-吡咯烷衍生物的延長釋放制劑本發(fā)明涉及2-氧代-1-吡咯烷衍生物的口服藥物組合物、其制備方法及其治療用途。(S)-(-) α -乙基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺是已知的，且在下文中稱作左乙拉西坦。在歐洲專利EP-B-O 162 036中，描述了左乙拉西坦作為用于治療和預(yù)防中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的低含氧量和缺血型侵害(aggression)的保護(hù)劑的應(yīng)用。所述化合物也可以用于治療癲癇，關(guān)于該治療適應(yīng)癥，已經(jīng)證實，它的右旋對映異構(gòu)體(R) - (+) - α -乙基-2-氧代-I-吡咯烷-乙酰胺完全沒有活性(A. J. GOWER等人,Eur. J. Pharmacol. ,222, (1992)， 193-203)。具有公開號WO 01/62726的國際專利申請公開了 2_氧代吡咯烷衍生物和它們的制備方法。它具體公開了在布立西坦的國際非專有名稱下已知的化合物 (2S) -2-[(4R) -2-氧代-4-丙基-吡咯烷-1-基]丁酰胺。具有公開號WO 2005/121082的國際專利申請描述了 2_氧代吡咯烷衍生物的制備方法，并具體公開了在塞曲西坦的國際非專有名稱下已知的OS)-2-[ GS)-4-(2， 2- 二氟乙烯基)-2-氧代-吡咯烷-1-基]丁酰胺的制備方法。2-氧代-1-吡咯烷衍生物因此在制藥工業(yè)中是特別有用的。布立西坦可有效地治療癲癇。一個臨床試驗評價了布立西坦在具有頑固性部分癲癇發(fā)作的成年患者(具有或沒有繼發(fā)性泛化)的輔助治療中的效能和安全性(5、20和 50mg/天)。布立西坦也可以有效地治療具有皰疹后神經(jīng)痛的患者。塞曲西坦可有效地治療癲癇。使用塞曲西坦對癲癇進(jìn)行了兩項研究，評價塞曲西坦在非常頑固性的成年患者的部分癲癇發(fā)作的輔助治療中的效能和安全性，所述患者目前接受多達(dá)3種并行的抗癲癇藥。對于在某些患者中的給藥，延長釋放制劑是特別合乎需要的。為了減少血漿Cmax和 Cmin之間的差異，從而降低副作用，可以有利地使用延長釋放制劑。此外，由于給藥頻率可降低，延長釋放制劑會提高患者的順應(yīng)性?？扇菀椎剡m應(yīng)不同活性成分劑量的相同制劑也是合乎需要的。此外，對于兒童以及某些老年成年患者的給藥而言，容易攝入的制劑是特別合乎需要的。 每天一次的延長釋放制劑是特別合乎需要的。國際專利申請WO 2006/088864和美國申請US 2007Λ98098公開了以脈動方式遞送左乙拉西坦的控釋組合物，其包含兩個組分，第一個組分含有第一左乙拉西坦顆粒群體， 且第二個組分含有被改進(jìn)的釋放包衣包被的第二左乙拉西坦顆粒群體。現(xiàn)在已經(jīng)令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，從足夠小尺寸小丸可以得到持續(xù)釋放行為，且由于控釋包衣的使用，可以得到準(zhǔn)確的釋放控制。本發(fā)明的目的之一是這樣的藥物組合物，其可以口服給藥，以控制藥學(xué)活性物質(zhì)的釋放，使它可以在幾個日劑量中、理想地在單個日劑量中給藥，從而當(dāng)施用給患者時提供至少16小時的治療效果。
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考慮左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦被分類為BCS I，為了達(dá)到延長的治療血漿藥物水平，在緩沖的水性介質(zhì)中得到的體外溶解(USP<711>裝置n° 2)必須表現(xiàn)出溶解 (dissolution) 1小時后不超過40%、溶解4小時后25% _80%、溶解16小時后不小于80% 的藥物釋放。優(yōu)選地，溶解1小時后不超過35%、溶解4小時后35% -75%、溶解16小時后不小于80%的特性。更優(yōu)選地溶解1小時后不超過30%、溶解4小時后45% -70%、溶解 16小時后不小于80%的特性。但是，由于左乙拉西坦、布立西坦和塞曲西坦具有非常高的水溶解度(它們的溶解度超過500mg/ml)，因此不容易將它們的釋放降低至這樣的程度，最重要的是，當(dāng)使用非整體形式時，結(jié)果是總表面積急劇增加。因此，本發(fā)明涉及包含顆粒的藥物組合物，所述顆粒含有惰性核心，所述惰性核心被含有活性成分和至少一種賦形劑的第一層包被，該第一層被作為控釋層的第二層包被， 且所述活性成分是式(I)的2-氧代-1-吡咯烷衍生物，其中，R1 是 H、CVici 烷基或 C2_6 烯基；
R2是C1,烷基或C2_6烯基；X 是-CONR4R5、-C00H、-COOR3 或-CN ；R3 是 C1,烷基；R4是氫或C1,烷基；R5是氫或C1,烷基。本文使用的術(shù)語“活性成分”定義為具有治療效果的物質(zhì)或藥物。它也可以是具有治療效果的物質(zhì)的混合物。在本發(fā)明藥物組合物中存在的活性成分的量，可以隨組合物所施用的患者和待治療的疾病而變化。本文使用的術(shù)語“烷基”是這樣的基團(tuán)，它代表具有直鏈(無支鏈的)、支鏈的或環(huán)狀部分或其組合的飽和單價烴基。優(yōu)選的烷基包含1-10個碳。更優(yōu)選的烷基包含1-4個碳。任選地，烷基可以被1-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自商素、羥基、烷氧基、 酯、酰基、氰基、酰氧基、酸、酰胺或氨基。優(yōu)選的烷基是甲基、乙基、正丙基、三氟甲基和三氟乙基。本文使用的術(shù)語“烯基”表示具有至少一個雙鍵的未取代的或取代的支鏈的、無支鏈的或環(huán)狀烴基或其組合。優(yōu)選的烯基包含2-6個碳。更優(yōu)選的烯基包含2-4個碳?！跋┗辈糠挚梢匀芜x地被1-5個取代基取代，所述取代基獨立地選自商素、羥基、烷氧基、酯、 酰基、氰基、酰氧基、羧酸、酰胺或氨基。本文使用的術(shù)語“鹵素”表示氟、氯、溴或碘的原子。
本文使用的術(shù)語“羥基”表示式-OH的基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“烷氧基”表示式-ORa的基團(tuán)，其中Ra是如上定義的CV4烷基。本文使用的術(shù)語“?；北硎臼絉bCO-的基團(tuán)，其中Rb表示如上定義的CV4烷基。本文使用的術(shù)語“酯”表示式-COORe的基團(tuán)，其中Re表示如上定義的CV4烷基。本文使用的術(shù)語“氰基”表示式-CN的基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“酰氧基”表示式-O-CORd的基團(tuán)，其中Rd是如上定義的Cy烷基或芳基。本文使用的術(shù)語“芳基”表示通過去除一個氫從芳族烴衍生出的有機原子團(tuán)，例如苯基。本文使用的術(shù)語“羧酸”表示式-COOH的基團(tuán)。本文使用的術(shù)語“氨基”表示式-NH2、NHRe或NRfRe的基團(tuán)，其中Re和Rf是如上在說明書中定義的烷基。本文使用的術(shù)語“酰胺”表示式-CO-NH2、-CO-NHRg或-CO-NRgRh的基團(tuán)，其中Rg和 Rh是如上在說明書中定義的烷基。本文使用的術(shù)語“磺酸酯(sulfonate)基團(tuán)”表示式-O-SO2-Ri的基團(tuán)，其中Ri是如上在說明書中定義的烷基或芳基。優(yōu)選的磺酸酯基團(tuán)是甲磺酸酯、對甲苯磺酸酯基團(tuán)或三氟甲磺酸酯。式(I)的化合物在它們的結(jié)構(gòu)中具有至少2個立體異構(gòu)中心(stereogenic center)，它們用(1*)和O*)指示。這些立體異構(gòu)中心可以以R或S構(gòu)型存在，所述R和 S符號根據(jù)在Pure. Appl. Chem.，45 (1976) 11-30中所述的規(guī)則使用。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，R1是H、CV4烷基或C2_4烯基。 在另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，R1是氫、正丙基或2，2_ 二氟乙烯基 (difluorovinyl)。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，R2是Cy烷基。在另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，R2是乙基。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，X是-C0NR4R5、-COOH或-C00R3，其中R3是CV4烷基。在另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，X是-CONR4R5。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，X是-CONR4R5或-C00R3，其中R3是 CV4烷基。在另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，X是C00R3，其中R3是CV4烷基。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，X是-CONR4R5或-C00R3，其中R3是 CV4烷基。在另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，X是C00R3，其中R3是CV4烷基。在一個具體實施方案中，R3是甲基。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，R4是氫或Cy烷基。在另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，R4是氫。在一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，R5是氫或Ci_4烷基。在另一個實施方案中，根據(jù)本發(fā)明的第一個方面，R5是氫。優(yōu)選地R1是氫、正丙基或2，2- 二氟乙烯基；R2是乙基；且X是-CONH2。更優(yōu)選地，所述活性成分選自布立西坦、塞曲西坦和左乙拉西坦。使用布立西坦和塞曲西坦，已經(jīng)得到了最好的結(jié)果。
因此，本發(fā)明涉及包含顆粒的藥物組合物，所述顆粒含有活性成分，且被控釋層包被。通常，控釋層的重量百分比占1.0%至60% (相對于藥物組合物的重量)。優(yōu)選地，控釋層的重量百分比占2.0%至50%。更優(yōu)選地，控釋層的重量百分比占5.0%至40% (相對于藥物組合物的重量)。根據(jù)本發(fā)明，控釋層至少包含控釋聚合物?？蒯尵酆衔锢斫鉃榭煽刂苹钚猿煞值尼尫潘俾实木酆衔铮@歸因于它在水性環(huán)境中的溶解度/滲透性的性質(zhì)。一般而言，控釋聚合物包括(consist in)甲基丙烯酸銨基烷基酯(ammonioalkyl methacrylate)丙烯酸乙酯共聚物，或丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物，或乙基纖維素， 或具有32%至44%的乙?；降拇姿崂w維素，或它們的混合物。優(yōu)選地，控釋聚合物選自甲基丙烯酸銨基烷基酯和丙烯酸乙酯的共聚物，其具有75000至200. OOODa的平均分子量，且具有占6%至14%的甲基丙烯酸銨基烷基酯部分的水平；或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，兩種單體的摩爾比為2 1，且具有500000至1000000的平均分子量。使用甲基丙烯酸銨基烷基酯和丙烯酸乙酯的共聚物(在商品名Eudragit RS或 Eudragit RL下銷售，并由Evonik Industries AG推向市場)；和使用丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(在商品名Eudragit NE30D下銷售，并由Evonik Industries AG推向市場，作為30%水分散系)，已經(jīng)得到最好的結(jié)果。通常，控釋層至少含有賦形劑，諸如共黏合劑(co-binder)、抗黏劑(antisticking agent)、消泡劑、矯味劑、顏料(pigment)、加工助劑，如增塑劑、乳化劑或穩(wěn)定劑。—般而言，控釋層包含共黏合劑。一般而言，所述共黏合劑選自纖維素衍生物、聚乙烯醇或聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。優(yōu)選地，所述共黏合劑是纖維素衍生物。更優(yōu)選地， 它是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。使用羥丙基甲基纖維素USP觀命名類型四10作為共黏合劑，已經(jīng)得到最好的結(jié)果。一般而言，控釋層包含抗黏劑。一般而言，所述抗黏劑選自滑石粉、膠體二氧化硅、 三硅酸鎂、淀粉、磷酸鈣或其混合物。優(yōu)選地，它是滑石粉。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含30-100重量％的控釋聚合物(相對于控釋層的總干質(zhì)量(dry mass))。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含40-90重量％的控釋聚合物，更優(yōu)選60-75重量％的控釋聚合物(相對于控釋層的總干質(zhì)量)。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含0-15重量％的共黏合劑(相對于控釋層的總干質(zhì)量)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含1-10重量％的共黏合劑，更優(yōu)選3-5重量％的共黏合劑(相對于控釋層的總干質(zhì)量)。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含0-50重量％的抗黏劑(相對于控釋層的總干質(zhì)量)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含10-45重量％的抗黏劑，更優(yōu)選25-35重量％的抗黏劑(相對于控釋層的干質(zhì)量)。一般而言，所述惰性核心是球體，其具有大于0. 75的球形度，且具有0. 5至1. 5的密度。優(yōu)選地，所述惰性核心是球體，其具有大于0. 85的球形度，且具有0. 6至1. 2的密度。 使用具有大于0. 90的球形度且具有0. 80至0. 90的密度的球體，已經(jīng)得到最好的結(jié)果。球形度理解為球體(具有與給定的顆粒相同的體積)的表面積與顆粒的表面積之比。一般而言，惰性核心是中性的(即它不含有任何活性物質(zhì))。通常，惰性核心包含(composed by)蔗糖(sugar)、糖化物(saccharides)、多糖、纖維素、纖維素衍生物、微晶纖維素、淀粉和/或蠟類。優(yōu)選地，所述惰性核心包含微晶纖維素。更優(yōu)選地，所述惰性核心基本上由微晶纖維素組成。一般而言，惰性核心的平均粒度是75至1400 μ m。優(yōu)選地，惰性核心的平均粒度是 400至1100 μ m。更優(yōu)選地，惰性核心的平均粒度是500至1000 μ m。使用微晶纖維素的中性球體(無糖，在商標(biāo)CelletS 下由Pharmatrans Sanaq AG銷售，或在商品名Celphere 下由Asahi Kasei銷售)，且具體地，具有500-710 μ m平均粒度的CelletS 500，具有 700-1000 μ m 平均粒度的CelletS 700，具有 500-710 μ m 平均粒度的Celphere CP-507，和具有710-850 μ m平均粒度的Celphere CP-708，已經(jīng)得到最好的結(jié)果。根據(jù)本發(fā)明，第一層包含活性成分和至少一種賦形劑。根據(jù)最終的劑量，可以改變活性層的水平。通常，第一層的重量百分比占0.25%至150% (相對于惰性核心的重量)。優(yōu)選地，第一層的重量百分比占0. 5%至120% (相對于惰性核心的重量)。更優(yōu)選地，第一層的重量百分比占1. 0%至100% (相對于惰性核心的重量)。通常，第一層的賦形劑包含黏合劑。一般而言，所述黏合劑選自纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。優(yōu)選地，所述黏合劑是纖維素衍生物。更優(yōu)選地，所述黏合劑是羥丙基甲基纖維素 (HPMC)。使用羥丙基甲基纖維素USP觀命名類型四10，已經(jīng)得到最好的結(jié)果。通常，第一層的賦形劑包含抗黏劑。一般而言，所述抗黏劑選自滑石粉、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、淀粉、磷酸鈣或其混合物。優(yōu)選地，所述抗黏劑是滑石粉。優(yōu)選地，第一層的賦形劑包含羥丙基甲基-纖維素和滑石粉。任選地，第一層的賦形劑包含防腐劑。一般而言，所述防腐劑選自依地酸二鈉、焦亞硫酸鈉、抗壞血酸、丁羥甲苯、檸檬酸或其混合物。優(yōu)選地，所述防腐劑是依地酸二鈉。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含1-35重量％的黏合劑(相對于第一層的干質(zhì)量的總重)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含2-25重量％的黏合劑，更優(yōu)選5-15重量％的黏合劑(相對于第一層的干質(zhì)量)。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含0-40重量％的抗黏劑(相對于第一層的干質(zhì)量)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含5-35重量％的抗黏劑，更優(yōu)選10-30重量％的抗黏劑(相對于第一層的干質(zhì)量)。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含0-5重量％的防腐劑(相對于第一層的干質(zhì)量)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含0-3重量％的防腐劑，更優(yōu)選0-2%重量的防腐劑(相對于第一層的干質(zhì)量)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在控釋層之前添加一個中間層，以便防止活性成分向控釋層中的任何擴散，或更好地保護(hù)活性成分免于外部化學(xué)侵襲。給顆粒包被中間層。 一般而言，所述中間層包含黏合劑、抗黏劑、顏料和/或加工助劑如增塑劑。通常，中間層的重量百分比占1.0%至30% (相對于惰性核心和第一層的總重
量)O優(yōu)選地，中間層的重量百分比占2. 5%至20% (相對于核心和第一層的總重量)。 更優(yōu)選地，中間層的重量百分比占5%至15% (相對于核心和第一層的總重量)。通常，中間包衣層包含黏合劑。一般而言，所述黏合劑選自纖維素衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮或其混合物。優(yōu)選地，所述黏合劑是纖維素衍生物。更優(yōu)選地，它是羥丙基甲基纖維素(HPMC)。使用羥丙基甲基纖維素USP 28命名類型2910，已經(jīng)得到最好的結(jié)果。通常，中間層包含抗黏劑。一般而言，所述抗黏劑選自滑石粉、膠體二氧化硅、三硅酸鎂、淀粉、磷酸鈣或其混合物。優(yōu)選地，它是滑石粉。任選地，中間層包含增塑劑。一般而言，所述增塑劑選自甘油、脂肪酸、鄰苯二甲酸酯、低分子量聚乙二醇、檸檬酸鹽或其混合物。優(yōu)選地，它是聚乙二醇。 低分子量聚乙二醇理解為具有低于12000Da的分子量的聚合物。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含30-95重量％的黏合劑(相對于中間層的干質(zhì)量)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含40-90重量％的黏合劑，更優(yōu)選60-80重量％ 的黏合劑(相對于中間層的干質(zhì)量)。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含0-40重量％的抗黏劑(相對于中間層的干質(zhì)量)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含5-35重量％的抗黏劑，更優(yōu)選15-25重量％的抗黏劑(相對于中間層的干質(zhì)量)。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含0-25重量％的增塑劑(相對于中間層的干質(zhì)量)。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含2-20重量％的增塑劑，更優(yōu)選6-10重量％的增塑劑(相對于中間層的干質(zhì)量)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，在控釋層之后添加最后層。被控釋層包被的顆粒被最后層進(jìn)一步包被。最后層包含黏合劑、抗黏劑、顏料和/或加工助劑。通常，最后層的重量百分比占1.0%至30% (相對于藥物組合物的總重量)。優(yōu)選地，最后層的重量百分比占2. 5 %至20 %。更優(yōu)選地，最后層的重量百分比占5 %至15 % (相對于藥物組合物的總重量)。在本發(fā)明的另一個實施方案中，添加外相(external phase) 0可以將幾種藥學(xué)上可接受的賦形劑加入組合物中作為外相成分，諸如顏料、防腐劑或加工助劑。加工助劑的實例是滑石粉、淀粉、硬脂酸和無水膠體二氧化硅。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的加工助劑是無水膠體二氧化硅，諸如AER0SIL 200 。通常，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含0. 0-3. 0重量％的加工助劑。優(yōu)選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含0. 0-2. 0重量％的加工助劑，更優(yōu)選0. 25-1. 0重量％的加工助劑 (相對于組合物的總重量)。根據(jù)本發(fā)明，任選地，所述組合物還含有甜味劑、矯味劑、適口劑。在本發(fā)明的一個實施方案中，所述藥物組合物包含-中性核心，其具有75μ m至1400 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.25%至150%，且含有作為活性成分的布立西坦和1-35%的黏合劑、0-40%的抗黏劑(相對于第一層的總重量)；_控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是1.0至60%，且含有 30-100%的控釋共聚物、1-15%的黏合劑、0-50%的抗黏劑(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.0-3. 0%水平的加工助劑(相對于藥物組合物的總重量)。具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性核心，其具有400μ m至1100 μ m的平均粒度；
-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.5%至120%，且含有作為活性成分的布立西坦和2-25%的黏合劑、5-35%的抗黏劑(相對于第一包衣層的總重量)；-控釋層 其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是2.0至50%，且含有 40-90%的控釋共聚物、1-10%的黏合劑、10-45%的抗黏劑(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.0-2. 0%水平的加工助劑(相對于組合物的總重量)。更具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性核心，其具有500μ m至1000 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是1.0%至100%，且含有作為活性成分的布立西坦和5-15%的黏合劑、10-30%的抗黏劑(相對于第一包衣層的總重量)；-控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是5.0至40%，且含有 60-75%的控釋共聚物、3-5%的黏合劑、25-35%的抗黏劑(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.25-1.0%水平的加工助劑(相對于組合物的總重量)。在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性微晶核心，其具有75μ m至1400 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.25%至150%，且含有作為活性成分的布立西坦和1-35%的羥基-丙基甲基纖維素、0-40%的滑石粉(相對于第一包衣層的總重量)；-控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是1.0至60%，且含有 30-100%的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-15%的羥丙基甲基-纖維素、0-50%的滑石粉(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.0-3. 0%水平的膠體無水二氧化硅(相對于組合物的總重量)。在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性微晶核心，其具有400μ m至1100 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.5%至120%，且含有作為活性成分的布立西坦和2-25%的羥基-丙基甲基纖維素、5-35%的滑石粉(相對于第一包衣層的總重量)；-控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是2.0至50%，且含有 40-90%的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-10%的羥丙基甲基-纖維素和10-45% 的滑石粉(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.0-2. 0%水平的膠體無水二氧化硅(相對于組合物的總重量)。更具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性核心，其具有500μ m至1000 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是1.0%至100%，且含有作為活性成分的布立西坦和5-15 %的羥基-丙基甲基纖維素、10-30 %的滑石粉(相對于第一包衣層的總重量)；-控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是5.0至40%，且含有 60-75%的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、3-5%的羥丙基甲基-纖維素、25-35%的滑石粉(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.25-1.0%水平的膠體無水二氧化硅(相對于組合物的總重量)O在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述藥物組合物包含-中性核心，其具有75μ m至1400 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.25%至150%，且含有作為活性成分的塞曲西坦和1-35%的黏合劑、0-40%的抗黏劑(相對于第一包衣層的總重量)； _中間層，其相對于中性核心和第一層的總重量的重量百分比是至30%，且含有30-95%的黏合劑、0-40%的抗黏劑、0-25%的增塑劑(相對于中間包衣層的總重量)；_控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是1.0至60%，且含有 30-100%的控釋共聚物、1-15%的黏合劑、0-50%的抗黏劑(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.0-3. 0%水平的加工助劑(相對于組合物的總重量)。具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性核心，其具有400μπι至ΙΙΟΟμπι的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.5%至120%，且含有作為活性成分的塞曲西坦和2-25%的黏合劑、5-35%的抗黏劑(相對于第一包衣層的總重量)；-中間層，其相對于中性核心和第一層的總重量的重量百分比是2.5%至20%， 且含有40-90%的黏合劑、5-35%的抗黏劑、2-20%的增塑劑(相對于中間包衣層的總重量)；-控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是2.0至50%，且含有 40-90%的控釋共聚物、1-10%的黏合劑和10-45%的抗黏劑(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.0-2. 0%水平的加工助劑(相對于組合物的總重量)。更具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性核心，其具有500μ m至1000 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是1.0%至100%，且含有作為活性成分的塞曲西坦和5-15%的黏合劑、10-30%的抗黏劑(相對于第一包衣層的總重量)；_中間層，其相對于中性核心和第一層的總重量的重量百分比是5%至15%，且含有60-80%的黏合劑、15-25%的抗黏劑、6-10%的增塑劑(相對于中間包衣層的總重量)；-控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是5.0至40%，且含有 60-75%的控釋共聚物、3-5%的黏合劑、25-35%的抗黏劑(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.25-1. 0%水平的加工助劑(相對于組合物的總重量)。在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性微晶核心，其具有75μ m至1400 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.25%至150%，且含有作為活性成分的塞曲西坦和1-35%的羥基-丙基甲基纖維素、0-40%的滑石粉(相對于第一包衣層的總重量)；-中間層，其相對于中性核心和第一層的總重量的重量百分比是1.0%至30%，且含有30-95%的羥丙基甲基纖維素、0-40%的滑石粉、0-25%的聚乙二醇(相對于中間包衣層的總重量)；_控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是1.0至60%，且含有 30-100%的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-15%的羥丙基甲基纖維素、0-50%的滑石粉(相對于控釋層的總重量)，和-外相，其含有在0.0-3. 0%水平的膠體無水二氧化硅(相對于組合物的總重量)。具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性微晶核心，其具有400μ m至1100 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.5%至120%，且含有作為活性成分的塞曲西坦和2-25%的羥丙基甲基纖維素、5-35%的滑石粉(相對于第一包衣層的總重量)；_中間層，其相對于中性核心和第一層的總重量的重量百分比是2. 5%至20%，且含有40-90 %的羥丙基甲基纖維素、5-35 %的滑石粉、2-20 %的聚乙二醇(相對于中間包衣層的總重量)； -控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是2.0至50%，且含有 40-90%的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-10%的羥丙基甲基纖維素、10-45%的滑石粉(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.0-2. 0%水平的膠體無水二氧化硅(相對于組合物的總重量)。更具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性核心，其具有500μ m至1000 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是1.0%至100%，且含有作為活性成分的塞曲西坦和5-15%的羥丙基甲基纖維素、10-30%的滑石粉(相對于第一包衣層的總
重量)；_中間層，其相對于中性核心和第一層的總重量的重量百分比是5%至15%，且含有60-80%的羥丙基甲基纖維素、15-25%的滑石粉、6-10%的聚乙二醇(相對于中間包衣層的總重量)；-控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是5.0至40%，且含有 60-75%的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、3-5%的羥丙基甲基-纖維素、25-35%的滑石粉(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.25-1.0%水平的膠體無水二氧化硅(相對于組合物的總重
量)O在本發(fā)明的另一個實施方案中，所述藥物組合物包含-中性核心，其具有75μπι至1400μπι的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.25%至150%，且含有作為活性成分的左乙拉西坦和1-35%的黏合劑、0-40%的抗黏劑(相對于第一層的總重量)；_控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是1.0至60%，且含有 30-100%的控釋共聚物、1-15%的黏合劑、0-50%的抗黏劑(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.0-3. 0%水平的加工助劑(相對于藥物組合物的總重量)。具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性核心，其具有400μ m至1100 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.5%至120%，且含有作為活性成分的左乙拉西坦和2-25%的黏合劑、5-35%的抗黏劑(相對于第一包衣層的總重量)；-控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是2.0至50%，且含有40-90%的控釋共聚物、1-10%的黏合劑、10-45%的抗黏劑(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.0-2. 0%水平的加工助劑(相對于組合物的總重量)。
更具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性核心，其具有500μπι至1000μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是1.0%至100%，且含有作為活性成分的左乙拉西坦和5-15%的黏合劑、10-30%的抗黏劑(相對于第一包衣層的總重量)；-控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是5.0至40%，且含有 60-75%的控釋共聚物、3-5%的黏合劑、25-35%的抗黏劑(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.25-1. 0%水平的加工助劑(相對于組合物的總重量)。在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性微晶核心，其具有75μ m至1400 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.25%至150%，且含有作為活性成分的左乙拉西坦和1-35%的羥丙基甲基纖維素、0-40%的滑石粉(相對于第一包衣層的總
重量)；_控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是1.0至60%，且含有 30-100%的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-15%的羥丙基甲基-纖維素、0-50%的滑石粉(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.0-3. 0%水平的膠體無水二氧化硅(相對于組合物的總重量)。在一個具體實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性微晶核心，其具有400μ m至1100 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是0.5%至120%，且含有作為活性成分的左乙拉西坦和2-25%的羥丙基甲基纖維素、5-35%的滑石粉(相對于第一包衣層的總
重量)；-控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是2.0至50%，且含有 40-90%的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、1-10%的羥丙基甲基-纖維素和10-45% 的滑石粉(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.0-2. 0%水平的膠體無水二氧化硅(相對于組合物的總重量)。更具體地，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含-中性核心，其具有500μ m至1000 μ m的平均粒度；-第一層，其相對于中性核心的重量百分比是1.0%至100%，且含有作為活性成分的左乙拉西坦和5-15%的羥丙基甲基纖維素、10-30%的滑石粉(相對于第一包衣層的總重量)；-控釋層，其相對于藥物組合物的總重量的重量百分比是5.0至40%，且含有 60-75%的丙烯酸乙酯-甲基丙烯酸甲酯共聚物、3-5%的羥丙基甲基-纖維素、25-35%的滑石粉(相對于控釋層的總重量)；和-外相，其含有在0.25-1.0%水平的膠體無水二氧化硅(相對于組合物的總重
量)O根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的常規(guī)方法，諸如壓制、擠壓、濕法或干法造粒、通過黏合粉末、借助于噴霧過程、旋轉(zhuǎn)造?；蛄骰苍炝?，可以通過任意方法生產(chǎn)本發(fā)明的藥物組合物。任選地，控釋層可需要在20°C至75°C的溫度固化，持續(xù)時間為Ih至5天。優(yōu)選地， 控釋層可需要在30°C至70°C的溫度固化，持續(xù)時間為2h至3天。更優(yōu)選地，控釋層可需要在40°C至65°C的溫度固化，持續(xù)時間為8h至1天。

在另一個具體的實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含0. 20-70重量％的布立西坦(相對于組合物的總重量)。通常，在該進(jìn)一步具體的實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含0. 40-60重量％的布立西坦(相對于組合物的總重量)。具體地，在該進(jìn)一步具體的實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含0.60-50 重量％的布立西坦(相對于組合物的總重量)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地口服給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地以膠囊、藥囊或片劑的形式給藥。任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以含有外部稀釋劑或加工助劑，諸如(但不限于)淀粉、乳糖、微晶纖維素、滑石粉。任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以含有甜味劑(諸如蔗糖或糖精)、著色劑或矯味劑。任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以包含掩味劑。在另一個進(jìn)一步具體的實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含0.20-70重量％的塞曲西坦(相對于組合物的總重量)。通常，在該進(jìn)一步具體的實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含0. 40-60重量％的塞曲西坦(相對于組合物的總重量)。具體地，在該進(jìn)一步具體的實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含0.60-50 重量％的塞曲西坦(相對于組合物的總重量)。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地口服給藥。根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物優(yōu)選地以膠囊、藥囊或片劑的形式給藥。任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有外部稀釋劑或加工助劑，諸如(但不限于) 淀粉、乳糖、微晶纖維素、滑石粉。任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物含有甜味劑(諸如蔗糖或糖精)、著色劑或矯味劑。任選地，根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物包含掩味劑。本發(fā)明也涉及藥物組合物用于治療疾病的應(yīng)用。在另一個方面，本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含可用于治療或預(yù)防疾病的活性成分。術(shù)語“疾病”是指選自下述的疾病癲癇引發(fā)病(印il印togenesis)、癲癇發(fā)作障礙、驚厥、帕金森氏病、由多巴胺替代治療誘發(fā)的運動障礙、由施用神經(jīng)安定藥誘發(fā)的遲發(fā)性運動障礙、亨廷頓舞蹈病以及其它神經(jīng)障礙，包括雙相性精神障礙、躁狂、抑郁、焦慮、注意缺陷多動障礙(ADHD)、偏頭痛、三叉神經(jīng)痛及其它神經(jīng)痛，慢性痛、神經(jīng)性疼痛、腦局部缺血、心律失常、肌強直、可卡因濫用、中風(fēng)、肌陣攣、震顫、特發(fā)性震顫、簡單型或復(fù)雜性抽搐、 多動穢語綜合征、不寧腿綜合征及其它運動失調(diào)、新生兒腦出血、肌萎縮性側(cè)索硬化、痙攣狀態(tài)和變性疾病。本文使用的術(shù)語“治療”是指治愈性治療和預(yù)防性治療?！爸斡浴笔侵钢委熣系K或病癥正在發(fā)作的癥狀(current symptomatic episode) 的效力?！邦A(yù)防性”是指障礙或病癥發(fā)生或復(fù)發(fā)的預(yù)防。本發(fā)明還涉及通過使用藥物組合物治療人類患者的方法。本發(fā)明還涉及用作治愈所述疾病的藥物的藥物組合物。本發(fā)明還涉及藥物組合物在制備藥物中的應(yīng)用，所述藥物用于所述疾病的治療用途。優(yōu)選地，所述疾病主要選自癲癇、帕金森氏病、運動障礙、偏頭痛、震顫、特發(fā)性震顫、雙相性精神障礙、慢性疼痛、神經(jīng)性疼痛。更優(yōu)選地，所述疾病是癲癇。

本發(fā)明還涉及制備用于所述疾病的治療用途的藥物的方法，其特征在于，使用根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物。通過改變本發(fā)明藥物組合物的量和活性成分負(fù)載，可以覆蓋大劑量范圍。可以達(dá)到立即釋放(IR)或延長釋放(PR)行為，因為IR組合物是I3R組合物的預(yù)備。最后，通過改變I3R包衣的厚度，可以容易地調(diào)節(jié)溶解特性。此外，延長釋放多顆粒形式通常會為活性成分的釋放特性提供增強的穩(wěn)健性和可靠性。本發(fā)明的藥物組合物在小于8小時內(nèi)釋放至少50%的活性成分，以便達(dá)到可接受的體內(nèi)藥物吸收。下面的實施例例證了本發(fā)明，但是不限制它的范圍。實施例1.塞曲西坦制劑根據(jù)在表1中給出的組成，制備低藥物負(fù)載小丸(pellets)。表1.具有低藥物負(fù)載的塞曲西坦小丸的核心組成
權(quán)利要求
1.包含顆粒的藥物組合物，所述顆粒含有惰性核心，所述惰性核心被含有活性成分和至少一種賦形劑的第一層包被，該第一層被控釋層包被，且所述活性成分是式(I)的2-氧代-ι-吡咯烷衍生物，
2.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中R1是氫、正丙基或2，2-二氟乙烯基；R2是乙基； 且 X 是-CONH2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的藥物組合物，其中相對于藥物組合物的重量，控釋層的重量百分比占1. 0%至60%。
4.根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的藥物組合物，其中所述控釋層至少含有包括下述物質(zhì)的聚合物甲基丙烯酸銨基烷基酯丙烯酸乙酯共聚物，或丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物，或乙基纖維素，或具有32%至44%的乙?；降拇姿崂w維素，或它們的混合物。
5.根據(jù)權(quán)利要求4的藥物組合物，其中所述控釋聚合物選自甲基丙烯酸銨基烷基酯和丙烯酸乙酯的共聚物，其具有75000至200，OOODa的平均分子量，且具有占6%至14%的甲基丙烯酸銨基烷基酯部分的水平；或丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物，兩種單體的摩爾比為2 1，且具有500000至1000000的平均分子量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1的藥物組合物，其中所述控釋層至少含有賦形劑，諸如共黏合劑、抗黏劑、消泡劑、矯味劑、顏料、加工助劑，如增塑劑、乳化劑或穩(wěn)定劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求1-6中任一項的藥物組合物，其中所述惰性核心是球體，其具有大于 0. 75的球形度，且具有0. 5至1. 5的密度。
8.根據(jù)權(quán)利要求1-7中任一項的藥物組合物，其中所述惰性核心基本上由微晶纖維素組成。
9.根據(jù)權(quán)利要求1-8中任一項的藥物組合物，其中惰性核心的平均粒度是75至
10.根據(jù)權(quán)利要求1-9中任一項的藥物組合物，其中第一層的賦形劑包含羥丙基甲基纖維素和滑石粉。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中所述顆粒被中間層包被。
12.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中被控釋層包被的顆粒進(jìn)一步被最R-^2* X 后層包被。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項的藥物組合物，其中添加外相。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含左乙拉西坦、布立西坦或塞曲西坦作為活性成分的藥物組合物，本發(fā)明具體地涉及延長釋放制劑。
文檔編號A61K31/4015GK102215829SQ200980145828
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月18日
發(fā)明者D·法納拉, F·艾克曼, M·貝爾韋爾 申請人:Ucb醫(yī)藥有限公司