專利名稱：空心微針陣列和方法
技術領域：
本發(fā)明涉及空心微針藥物遞送器件。
背景技術：
透皮貼劑長期用于易于通過皮膚吸收的小分子親脂性藥物的給藥物。該非侵入性的遞送途徑有利于與口服遞送不相匹配的許多藥物的給藥物，因為其允許藥物直接吸收至體循環(huán)中經過消化和肝門靜脈系統(tǒng)，這顯著降低了許多藥物的生物利用率。通過大大降低患者不適、打針焦慮、醫(yī)療人員意外傷害的風險以及圍繞針頭處理的問題，透皮遞送也克服了與皮下注射相關的許多難題。盡管有這些諸多優(yōu)點，藥物的透皮遞送局限于與通過皮膚吸收相匹配的分子類別。使用常規(guī)透皮遞送時，小分子鹽和治療蛋白質的遞送通常不可行，因為即使是在吸收提高賦形劑的存在下，皮膚也提供對這些分子的有效保護屏障。已提出基于多種設計和材料的微針(包括微刀片)藥物遞送器件。一些為例如在其上涂布藥物的固體，另一些為例如從貯存器遞送藥物的空心的。一些由金屬制成，而其他從硅材料蝕刻，其他由諸如聚碳酸酯的塑料制成。微針的數(shù)目、尺寸、形狀和排列也相當不同。一些具有單個針，而其他，尤其是固體微針，每個陣列具有數(shù)百個針。大多數(shù)尺寸為100微米至2mm。微針已顯示皮內和透皮遞送藥物的前景，特別是當需要相對較少量的藥物時，諸如在疫苗或強效藥物的情況中。微針的所需益處之一當然是在適當時代替常規(guī)皮下注射針，常規(guī)皮下注射針對于許多患者而言可導致焦慮和/或疼痛。也存在將一些藥物，例如疫苗遞送至皮膚而不是經由肌肉注射的益處。然而，微針遞送體系常常被看作提供相當?shù)偷倪f送速率，通過需要少量的待使用的藥物制劑或長的遞送時間而由此限制了這種體系的有效性。例如，已記載使用微針的典型的皮內灌注具有小于30mcL/小時的低灌注速率以及小于200mcL的低灌注體積。一些報道也已指出，若試圖更高的灌注速率，則有顯著的疼痛。

發(fā)明內容
現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)所用的微針數(shù)目以及每單位面積微針的密度可產生大的多的遞送速率而幾乎沒有引起的疼痛。這首次提供了使用微針陣列代替皮下注射用于可注射藥物制劑的無痛遞送的前景。所述方法涉及通過將10至30個長度為IOOum至Imm之間的空心微針的陣列施用至患者皮膚而進行的具有最小疼痛的快速的高體積皮內灌注，其中相鄰微針之間的微針間距平均不小于1. 5mm,以大于20uL/min的速率將大于200uL的流體泵送通過空心微針。在優(yōu)選的構造中，本發(fā)明的微針陣列可以以500uL/min的令人吃驚的高速率遞送至多ImL或更多的液體制劑。因此，例如，相比于僅以IOuL/小時(不是每分鐘)的緩慢速率遞送IOOuL的其他報道的微針陣列，本發(fā)明的微針陣列可在約1分鐘或更少的時間內遞送全部ImL的皮內注射。根據本發(fā)明的微針陣列通常具有13至20個針，間距密度為30至50個微針/cm2。 在一個實施例中，使用18個微針。優(yōu)選地，在相鄰微針之間，微針間隔至少2mm。所述微針通常具有500um至750um之間的長度，以及20至50 μ m2截面積的平均通道內孑L。本發(fā)明的方法可提供灌注，通過所述灌注至少750uL的流體泵送通過微針。所述流體可以以至少400uL/min的速率泵送通過空心微針。在泵送過程中的背壓通常不大于 25psi，且一般保持在20psi。所述微針具有位于每個微針的側壁上的出口孔。所述微針通常刺入真皮IOOum至400um(因此刺入深度不是微針本身的全部高度)。不希望受限于任何特定的理論，許多現(xiàn)有技術的微針陣列顯得使用大量緊密間隔的微針，這限制了可容納在皮膜組織內的流體的體積和速率。試圖使用這種器件快速注射流體則可產生過度背壓、在注射過程中流體滲漏出皮膚、針陣列移動、組織凸起和/或顯著的疼痛。本文所用的某些術語應理解為具有如下所示的含義“微針”指與陣列相關的特定微觀結構，所述陣列設計用于刺穿角質層以促進治療劑的透皮遞送或通過皮膚的流體取樣。舉例而言，微針可包括針或針狀結構(包括微刀片) 以及能夠刺穿角質層的其他結構。本發(fā)明的特征和優(yōu)點應通過考慮優(yōu)選的實施例的詳細描述以及所附權利要求書而進行理解。如下結合本發(fā)明各種說明性實施例來描述本發(fā)明的這些和其他特征及優(yōu)點。 本發(fā)明的以上發(fā)明內容不旨在描述本發(fā)明的每個公開實施例或每個具體實施。以下附圖和具體實施方式
更具體地舉例說明了示例性實施例。


現(xiàn)在，本發(fā)明的優(yōu)選的實施例在如下參照附圖更詳細地描述，其中圖IA和B為微針陣列的實施例的透視圖，也顯示了單獨的空心微針的更近的視圖。圖2A和B顯示了在空心微針貼劑去除之后具有染色的無毛豚鼠皮膚的圖像。圖3A和B顯示了微針灌注部位的圖像，所述微針灌注部位顯示了亞甲藍。圖4顯示了納絡酮血液水平相對于通過遞送途徑的時間的比較圖。圖5繪制了灌注疼痛相對于某些灌注類別。圖6繪制了最大灌注壓力相對于某些灌注類別。圖7繪制了最大灌注速率相對于某些灌注類別。圖8繪制了灌注體積相對于某些灌注類別。圖9繪制了灌注疼痛相對于最大灌注壓力。圖10繪制了灌注疼痛相對于最大灌注速率。圖11繪制了灌注疼痛相對于灌注體積。盡管上述各圖提出了本發(fā)明的數(shù)個實施例，但是如討論所述，還可以想到其它的實施例。在任何情況下，本發(fā)明均僅示例性而非限制性地介紹本發(fā)明。應當理解，本領域的技術人員可以設計出大量其它的屬于本發(fā)明的范圍和原則精神的修改形式和實施例。未按比例繪制附圖。在所有附圖中，均利用類似的參考標號表示類似的部件。
具體實施例方式現(xiàn)在將結合以下非限制性的實施例描述本發(fā)明。微針陣列微針器件10具有微針陣列11，該微針陣列包括基材12，從該基材伸出多個18個微針14。每個微針14具有大約500 μ m的從其底部16至其頂端18的高度。空心通道(未顯示)延伸穿過基材12和微針14，在接近微針頂端的通道開口 20穿出。這允許從陣列背部(例如從貯存器，未顯示)通過每個微針14的流體連通。通道沿著微針14的中軸延伸， 但類似于皮下注射針在微針的傾斜側壁上穿出以協(xié)助防止插入時被組織堵塞。通道具有約 20-50 μ m2的平均截面積。將微針14間隔開，使得相鄰微針14之間的距離d為2mm。盤狀基材12具有約 1. 27cm2的面積，且微針14在約.42cm2的面積(使用微針14的最外排的周邊測得)上展開。這提供了約14個微針/cm2的微針密度。通過諸如醫(yī)學級聚碳酸酯的聚合物的熱循環(huán)注射成型，然后激光鉆孔以形成微針的通道而制得微針陣列11。陣列邊緣結構22用于將包括粘合盤(未顯示)(3M 1513 Medical Tape，3M Corp, St. Paul MN)的背襯元件(未顯示)結合至微針基材12，所述粘合盤從基材12的周邊M 向外延伸以在灌注過程中將空心微針陣列11固定至皮膚。包括粘合環(huán)的整個微針器件10 的皮膚接觸表面為約5. 5cm2。通常使用外部施用裝置(未顯示)將微針器件10施用至皮膚。例如使用彈簧機理設計所述施用裝置以獲得所需的速度，使得微針將刺入皮膚而不是僅僅使皮膚變形。一旦施用，粘合環(huán)將微針器件固定至皮膚。各種施用裝置在例如W02005/123173、 W02006/055802、W02006/05579、W02006/05577U W02006/108185、W02007/002521 禾口 W02007/002522 (所有文獻以引用方式并入本文)中公開。待通過微針陣列遞送的流體可包含于含有流體的貯存器(未顯示)，或通過使流體從外部來源(諸如注射器，或者通過例如管道或使用路厄接頭連接的其他容器)泵送?？蓪⑺幬锶芙庥诨驊腋∮谥苿┲?，且典型的制劑為具有可從皮下注射針注射的類型的那些?？墒褂每山浻善は伦⑸渑渲坪瓦f送的任何物質，包括任何醫(yī)藥物、營養(yǎng)、藥物妝、 診斷和治療試劑(為了方便，在本文統(tǒng)稱為“藥物”)?？捎糜诒景l(fā)明的可注射制劑中的藥物的例子包括但不限于ACTH(例如促腎上腺皮質激素注射)、黃體生成素釋放激素(例如鹽酸戈那瑞林)、生長激素釋放激素(例如醋酸舍莫瑞林)、膽囊收縮素(辛卡利特)、甲狀旁腺素及其片段(例如醋酸立特帕肽)、甲狀腺釋放激素及其類似物(例如擬甲狀腺素)、 促胰液素等、Alpha-I抗胰蛋白酶、抗血管生成劑、抗轉錄、布托啡諾、降血鈣素和類似物、阿糖苷酶、COX-II抑制劑、皮膚試劑、雙氫麥角胺、多巴胺激動劑和拮抗劑、腦啡肽和其他嗎啡樣肽、表皮生長因子、紅細胞生成素和類似物、促濾泡激素、G-CSF、胰高血糖素、GM-CSF, 格拉司瓊、生長激素和類似物(包括生長激素釋放激素)、生長激素拮抗劑、諸如水蛭肽的水蛭素和水蛭素類似物、IgE抑制劑、胰島素、胰島素調理素和類似物、類胰島素生長因子、 干擾素、白介素、促黃體激素、黃體生成素釋放激素和類似物、肝素、低分子量肝素和其他天然、改性或合成粘多糖、M-CSF,甲氧氯普胺、咪達唑侖、單克隆抗體、PEG修飾的抗體、PEG 修飾的蛋白質或用親水性或疏水性聚合物或另外的官能團修飾的任何蛋白質、融合蛋白質、單鏈抗體片段或其與結合的蛋白質、大分子或其另外的官能團的任何組合、麻藥物性止痛劑、尼古丁、非膽固醇抗炎劑、低聚糖、昂丹司瓊、甲狀旁腺素和類似物、甲狀旁腺素拮抗劑、前列腺素拮抗劑、前列腺素、重組可溶性受體、莨菪堿、血清素激動劑和拮抗劑、西地那非、特布他林、溶栓劑、組織纖維蛋白溶酶原激活劑、TNF-和TNF-拮抗劑、具有或不具有載體/賦形劑的疫苗，包括與上癮、關節(jié)炎、霍亂、可卡因成癮、白喉、破傷風、HIB、萊姆病、腦膜炎球菌、麻疹、流行性腮腺炎、風疹、水痘、黃熱病、呼吸道合胞病毒、蜱傳日本腦炎、肺炎球菌、鏈球菌、傷寒、流感、肝炎(包括A、B、C和E型肝炎)、中耳炎、狂犬病、脊髓灰質炎、 HIV、副流感病毒、輪狀病毒、愛潑斯坦-巴爾病毒、CMV、衣原體、非分型流感嗜血桿菌、卡它莫拉菌、人乳頭狀瘤病毒、肺結核(包括BCG)、淋病、哮喘、動脈粥樣硬化瘧疾、腸埃希氏菌、阿爾茨海默氏癥、幽門螺旋桿菌、沙門氏菌、糖尿病、癌癥、單純性皰疹、人類乳頭狀瘤相關的預防藥物和治療用抗原(包括但不限于亞單位蛋白、肽和多糖、多糖偶聯(lián)物、類毒素、 基因基疫苗、減毒活重配滅活全細胞、病毒和細菌載體)以及類似其他的物質，包括所有主要治療劑，諸如用于普通感冒的試劑、反上癮劑、抗過敏劑、止吐劑、抗肥胖劑、抗骨粗松劑 (antiosteoporeteic)、抗感染劑、止痛劑、麻醉劑、減食欲藥物、抗關節(jié)炎藥物、鎮(zhèn)喘劑、抗痙攣藥物、抗抑郁劑、抗糖尿劑、抗組胺藥物、抗炎劑、抗偏頭痛制劑、抗運動病藥物、止惡心藥物、抗腫瘤藥物、抗帕金森病藥物、止癢劑、抗精神病藥物、退熱劑、抗膽堿能藥物、苯二氮拮抗劑、血管舒張藥物(包括一般、冠狀、外圍和大腦)、骨激發(fā)劑、中樞神經系統(tǒng)興奮劑、激素、催眠藥物、免疫抑制劑、肌肉松弛劑、副交感神經阻斷藥物、擬副交感神經藥物、前列腺素、蛋白質、肽、多肽和其他大分子、精神振奮藥物、鎮(zhèn)靜劑和性功能減退和鎮(zhèn)定劑。應了解可使用大量空心微針形狀，諸如錐形、圓柱形、角錐形、截平的、非對稱的和它們的組合。也可使用各種材料，諸如聚合物、金屬和硅基，并可以任何合適的方式制造所述材料，諸如注射成型、沖壓和使用照相平版印刷。微針在基材上的排列可具有任何圖案， 諸如無規(guī)的、多邊形的、方形的和環(huán)狀的(面對陣列的皮膚接觸表面觀察)。除了上述描述之外，如下專利文件公開了可用于本發(fā)明或適用于本發(fā)明的用途的微針器件、材料、制造、施用裝置和用途US 6,881,203 ；US 6, 908, 453 ；US 2005-0261631 ； W02005/065765 ；W02005/082596 ；W02006/062974 ；W02006/135794；US2006/048640 ；US 臨時串請 60/793611 ；US2007/064789 ；W02006/062848 ；W02007/002523 和 US 臨時串請 60/793564。麵與圖IA相關如上描述的微針陣列器件用于如下實驗和實例。動物模型和皮膚制備無毛豚鼠(HGP)雄性HGPs根據3M IACUC批準的動物使用應用而訂購自Charles River Laboratories (Wilmington, MA)，并根據該方案使用。在該研究中所用的所有動物稱重為
0.8-lkgo
鍵測試在大約6-18周大、重量大約10_30kg、根據3M IACUC批準的動物使用應用獲得的雌性家豬上進行。在灌注過程中和整個研究中，將豬保持在用異氟烷)氧氣混合物的麻醉下。首先使用手術剃須刀(剃須刀片#50)，然后使用少量Gillette泡沫刮胡膏用義！^沙3剃刀剃刮豬臀部的上部。在剃刮之后，部位用水潤洗、拍干，然后用異丙醇 (Phoenix Pharmaceutical, Inc.，St. Joseph, MO)擦拭。血清納絡酮測定￠^^0^1 ^,^^ Vacutainer Collections Set (Becton Dickenson & Co·， Franklin Lakes, NJ)從豬的耳靜脈收集1. 5_2mL全血。在1500rpm下離心10分鐘之前， 使血液在室溫下靜置至少30分鐘。在離心之后，將血清從全血分離，并冷卻保存直至萃取。使用固相萃取管(Phenomenex，Torrance, CA)制備室溫血清樣品。在裝入血清樣品之前，所述萃取管用甲醇(EMD Chemicals, Inc, Gibbstown, NJ)處理并用試劑級水進行平衡。血清用2mL在試劑級水中的5%甲醇洗滌，并用100%甲醇洗脫納絡酮。將洗脫液收集在14mL玻璃管中或16 X IOOmrn管中，并在37C水浴中在15psi的氮氣下干燥。提取物用水中的5%乙腈/95% 0. 甲酸(Alfa Aesar，Ward Hill, MA)重新組成，轉移至微離心管(Eppendorf，ffestbury, NY)中并在14000rpm下離心10分鐘。使用LCMSMS定量分析提取物。使用與Phenomenex C18保護柱(Phenomenex， Torrence, CA)依次的 Agilent Eclipse XDB-C18 柱(Agilent Technologies, Wilmington, DE)實現(xiàn)分離；流動相為0. 1 %甲酸和乙腈；甲酸在1分鐘內從95 %下降至10 %。使用Turbo IonSpray界面，以正離子模式運行的Sciex API3000三重四極桿質譜儀 (Applied Biosystems, Foster City, CA)用于定量監(jiān)測得自如下m/z轉化的產物離子: 328. 17 — 310. 10和342. 16 — 324. 30。使用1/x曲線加權評估的納絡酮的線性范圍為0. 1 至 100ng/mLo各種尺寸的豬進行給藥物，從而相對于豬重量而歸一化血液納絡酮水平，血液納絡酮水平乘以62mL/kg豬重量的轉換因子，然后乘以給藥物的豬的重量(kg)。最終結果作為μ g納絡酮/豬進行繪制。在HGPs和豬中的刺入深度基于技術文獻，并考慮微結構的尺寸，估計需要0. 004-0. 16N/微結構的力用于刺入角質層° S. P. David, B. J. Landis, Ζ. H. Adams, Μ. G. Allen, Μ. R. Prausnitz. Insertion of microneedles into skin !measurement and prediction of insertion force and needle fracture force. Journal of Biomechanics. 37 115~116(2004)。為了確保本文所用的微結構的足夠的耐久性，將陣列壓貼至非彈性表面；當大約M5N的力施加至陣列時發(fā)生頂端彎曲。除了不含汗腺之外，一般認為豬皮膚在厚度、毛發(fā)密度和對下方組織的結合方面類似于人類皮膚。如果用于這些研究中的豬中的表皮深度大約類似于存在于人類中的表皮深度，則刺入深度數(shù)據表示本文所用的空心微針器件的可能的灌注深度(參見圖1A)為 180-280 μ m(平均250 μ m)，該深度為對應于真皮或表皮的深度，可影響灌注過程中遇到的背壓大小。因此，應了解盡管微針高度為約500 μ m，實際刺入深度大約為其一半。刺入深度(DOP)實驗在HGPs和家豬中完成，結果總結于表1。
表I.在HGPs和家豬卜.收集的DOP數(shù)據總結
權利要求
1.一種具有最小疼痛的快速、高體積、皮內灌注的方法，所述方法包括將10至30個長度大于IOOum至小于Imm的空心微針的陣列施用至患者皮膚，其中相鄰微針之間的微針間距平均不小于1. 5mm ；以大于20uL/min的速率將大于200uL的流體泵送通過空心微針。
2.根據權利要求1所述的方法，其中所述陣列具有13至20個微針。
3.根據權利要求1或2所述的方法，其中所述空心微針具有20um2至50um2截面積的平均通道內孔。
4.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述微針具有500um至750um之間的長度。
5.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述微針具有30個微針/cm2至50個微針/cm2的間距密度。
6.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中將至少750uL的流體泵送通過微針。
7.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中將流體以至少400uL/min的速率泵送通過空心微針。
8.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中在泵送過程中背壓不大于25psi。
9.根據權利要求8所述的方法，其中在泵送過程中將背壓保持在20psi。
10.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述微針具有位于每個微針的側壁上的出口孔。
11.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中所述微針刺入真皮IOOum至400um。
12.根據前述任一項權利要求所述的方法，其中將所述微針彼此間隔平均至少2mm。
全文摘要
本發(fā)明涉及通過將10至30個長度為大于100μm至小于1mm的空心微針的陣列施用至患者皮膚而實現(xiàn)具有最小疼痛的快速的高體積皮內灌注，其中相鄰微針之間的微針間距平均不小于1.5mm，以大于20μL/min的速率將大于200μL的流體泵送通過空心微針。
文檔編號A61M37/00GK102215902SQ200980146149
公開日2011年10月12日 申請日期2009年11月17日 優(yōu)先權日2008年11月18日
發(fā)明者克里斯汀·J·漢森, 克雷格·S·莫克利, 司各特·A·伯頓, 富蘭克林·L·福瑞德里克森, 帕西·T·費恩, 瑞安·帕特里克·希默斯 申請人:3M創(chuàng)新有限公司