專利名稱：治療肥胖的肽的制作方法
治療肥胖的肽本發(fā)明的領(lǐng)域
本發(fā)明涉及具有改進(jìn)的水溶解度的對(duì)一種或多種黑素皮質(zhì)激素受體特異性的新型肽， 所述肽在治療中的用途，包括將所述肽向患者給藥的治療方法，和所述肽在制造藥物中的用途。本發(fā)明的背景
肥胖是熟知的會(huì)形成常見(jiàn)疾病如動(dòng)脈硬化癥，高血壓，2型糖尿病，血脂異常，冠狀心臟病，膽囊疾病，骨關(guān)節(jié)炎，早死，某些種類癌和各種其他惡性腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)因素。它還通過(guò)減少運(yùn)動(dòng)性和降低生命質(zhì)量而引起相當(dāng)多的問(wèn)題。在工業(yè)化的西方世界，肥胖的流行在過(guò)去幾十年中明顯增加。目前僅可得到少數(shù)的藥理治療，即西布曲明(Abbot，通過(guò)血清素和去甲腎上腺素機(jī)理起作用)，奧利司他(Roche，減少內(nèi)臟的脂肪吸收)。因?yàn)榉逝执韲?yán)重的和甚至致死的常見(jiàn)疾病的一種非常高的危險(xiǎn)因素，其治療應(yīng)該成為公共衛(wèi)生所高度優(yōu)先的，因此需要可用于治療肥胖的藥物化合物。前阿片黑素皮質(zhì)激素(POMC)是黑素皮質(zhì)激素類肽的前體，包括α，β-和Y-黑素細(xì)胞刺激荷爾蒙(MSH)肽和腎上腺促腎上腺皮質(zhì)荷爾蒙(ACTH)，以及其他肽如β-腦內(nèi)啡。POMC在中樞和周?chē)窠?jīng)系統(tǒng)和在腦垂體中表達(dá)。幾種黑素皮質(zhì)激素肽，包括ACTH和 α-MSH，在通過(guò)腦室內(nèi)(icv)注射向鼠給藥時(shí)已經(jīng)顯示出具有食欲抑制活性[Vergoni等人，歐洲藥理學(xué)雜志179,347-355(1990)]。人造環(huán)狀a -MSH類似物，MT-II也獲得食欲-抑制作用。五種黑素皮質(zhì)激素受體子型，MC1-5受體已被確定。MC1，MC2和MC5受體主要在周?chē)M織中表達(dá)，而MC3和MC4受體主要被中樞表達(dá)。MC3受體還在幾種周?chē)M織中表達(dá)。除了涉及能量體內(nèi)平衡，MC3受體還被認(rèn)為涉及幾種炎癥疾病。MC5受體已被認(rèn)為涉及外分泌和炎癥。MC4受體已經(jīng)顯示出涉及體重和攝食行為的調(diào)節(jié)，因?yàn)镸C4敲除鼠產(chǎn)生肥胖[Huzar 等人，Cell 88，131-141 (1997)]，而且已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，接近MC4受體的常見(jiàn)變型與脂肪質(zhì)量，體重和肥胖危險(xiǎn)有關(guān)[Loos等人，Nat Genet.，40 (6) 768-75 (2008)]。另外，對(duì)鼠的研究表明， 黑素皮質(zhì)激素受體拮抗劑刺鼠蛋白質(zhì)和刺鼠有關(guān)的蛋白質(zhì)(AGRP)在鼠大腦中的過(guò)度表達(dá)導(dǎo)致產(chǎn)生肥胖[Kleibig等人，PNAS 92,4728-4732 (1995) J0另外，AGRP的C-端鏈段的icv 注射增加攝食和拮抗a -MSH對(duì)食品攝入的抑制性作用。MC4受體激動(dòng)劑可用作厭食藥物和/或能量消耗增加藥物和可用于治療肥胖或肥胖有關(guān)的疾病，以及在治療可通過(guò)活化MC4受體而改善的其他疾病，病癥或病況。另一方面，MC4受體拮抗劑可用于治療惡病質(zhì)或厭食，虛弱的年長(zhǎng)患者的縮腰，慢性疼痛，神經(jīng)病和神經(jīng)原炎癥。許多專利申請(qǐng)公開(kāi)了作為黑素皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的各種非肽小分子，其例子是 WO 03/009850，WO 03/007949和WO 02/081443。肽作為黑素皮質(zhì)激素受體調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用已被公開(kāi)于許多專利文件，如WO 03/006620, US 5731，408和WO 98/27113。Hadley「餼素細(xì)胞研究(1991)4:180-185]報(bào)道了結(jié)合至脂肪酸上的特定促黑素肽的拖延作用，這種拖延通過(guò)該結(jié)合的脂肪酸將調(diào)節(jié)劑的可逆作用轉(zhuǎn)化成不可逆作用而發(fā)生。
本發(fā)明的綜述
本發(fā)明涉及在中性PH下具有改進(jìn)的水溶解度的對(duì)一種或多種黑素皮質(zhì)激素受體特異性的新型肽，所述肽在治療中的用途，包括將所述肽向患者給藥的治療方法，和所述肽在制造藥物中的用途。本發(fā)明人已意外發(fā)現(xiàn)，特定肽配合物具有對(duì)一種或多種黑素皮質(zhì)激素受體，即， MCI, MC2，MC3，MC4或MC5的高調(diào)節(jié)作用。因此，在第一實(shí)施方案(實(shí)施方案1)中，本發(fā)明涉及具有結(jié)構(gòu)式I的化合物(更尤其用作黑素皮質(zhì)激素受體激動(dòng)劑或拮抗劑的化合物)
權(quán)利要求
1.根據(jù)結(jié)構(gòu)式I的化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，選自(2-{2-[16-(四唑-5-基)十六?；被鵠乙氧基}乙氧基)乙酰基-Gly-Ser-Gln-H is-Lys(BCMA)-Nle-c[Glu-Hyp-D-Phe-Arg-Trp-Lys]-NH2
3.—種延遲非胰島素依賴性2型糖尿病向胰島素依賴性2型糖尿病發(fā)展的方法，包含向需要的病人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，可任選地與一種或多種其他的治療活性化合物相結(jié)合。
4.一種治療肥胖或防止過(guò)重的方法，包括向需要的病人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1 或2的化合物，可任選地與一種或多種其他的治療活性化合物相結(jié)合。
5.一種調(diào)節(jié)食欲的方法，包括向需要的病人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，可任選地與一種或多種其他的治療活性化合物相結(jié)合。
6.一種誘導(dǎo)飽滿感的方法，包括向需要的病人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，可任選地與一種或多種其他的治療活性化合物相結(jié)合。
7.一種防止在已成功減輕體重之后體重增加的方法，包含向需要的病人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，可任選地與一種或多種其他的治療活性化合物相結(jié)合。
8.一種治療涉及過(guò)重或肥胖的疾病或狀態(tài)的方法，包括向需要的病人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，可任選地與一種或多種其他的治療活性化合物相結(jié)合。
9.一種治療食欲過(guò)盛的方法，包括向需要的病人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，可任選地與一種或多種其他的治療活性化合物相結(jié)合。
10.一種治療選自動(dòng)脈硬化癥，高血壓，糖尿病，2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，血脂不足，冠狀心臟病，膽囊疾病，膽結(jié)石，骨關(guān)節(jié)炎，癌，性功能障礙和早死危險(xiǎn)的疾病或狀態(tài)的方法，包括向需要的病人給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，可任選地與一種或多種其他的治療活性化合物相結(jié)合。
11.一種治療肥胖患者的選自2型糖尿病，糖耐量減低(IGT)，血脂不足，冠狀心臟病， 膽囊疾病，膽結(jié)石，骨關(guān)節(jié)炎，癌，性功能障礙和早死危險(xiǎn)的疾病或狀態(tài)的方法，包括向需要的肥胖患者給藥有效量的根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物，可任選地與一種或多種其他的治療活性化合物相結(jié)合。
12.根據(jù)任一權(quán)利要求3-11的方法，其中所述其他的治療活性化合物選自抗糖尿病劑，抗高血脂劑，抗肥胖劑，抗高血壓藥劑和用于治療源于或涉及糖尿病的并發(fā)癥的試劑。
13.一種藥物組合物，包含根據(jù)權(quán)利要求1或2的化合物和一種或多種賦形劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求1或2的用于治療的化合物。
15.根據(jù)權(quán)利要求1或2在制造藥物中的用途，所述藥物用于延遲從糖耐量減低 (IGT)向2型糖尿病的發(fā)展；延遲從2型糖尿病向胰島素依賴性糖尿病的發(fā)展；治療肥胖或防止過(guò)重；調(diào)節(jié)食欲；誘導(dǎo)飽滿感；防止在成功減輕體重之后的體重增加；增加能量消耗；治療涉及過(guò)重或肥胖的疾病或狀態(tài)；治療食欲過(guò)盛；治療劇食；治療動(dòng)脈硬化癥，高血壓，2型糖尿病，IGT，血脂不足，冠狀心臟病，膽囊疾病，膽結(jié)石，骨關(guān)節(jié)炎，癌，性功能障礙， 下丘腦閉經(jīng)或早死危險(xiǎn)；或治療肥胖患者的選自2型糖尿病，IGT，血脂異常，冠狀心臟病， 膽囊疾病，膽結(jié)石，骨關(guān)節(jié)炎，癌，性功能障礙，早死危險(xiǎn)的疾病或狀態(tài)；用于提供神經(jīng)元保護(hù)，用于影響缺血性心臟病或抗炎癥作用和用于治療自身免疫疾病，如多發(fā)性硬化。
全文摘要
本發(fā)明涉及有效地用于調(diào)節(jié)一種或多種黑素皮質(zhì)激素受體類型的新型肽化合物，該化合物在治療中的用途，包括向需要的病人給藥該化合物的治療方法，和該化合物在制造藥物中的用途。本發(fā)明化合物特別有意義地涉及肥胖以及與肥胖有關(guān)的各種疾病或病況的治療。
文檔編號(hào)A61K47/48GK102223898SQ200980147105
公開(kāi)日2011年10月19日 申請(qǐng)日期2009年11月24日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月25日
發(fā)明者B·S·武爾夫, J·F·劉, K·W·康德-弗里博斯, U·森斯富斯 申請(qǐng)人:諾沃—諾迪斯克有限公司