專利名稱：抗菌化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于治療細(xì)菌疾病和感染的化合物，包含這些化合物的組合物以及利用該化合物治療細(xì)菌疾病和感染的方法。特別地，本發(fā)明化合物用于治療艱難梭菌 (Clostridium difficile)感染及艱難梭菌引起的疾病。
背景技術(shù)：
(a)抗菌藥物和艱難梭菌抗菌藥物的發(fā)展代表20世紀(jì)最重要的醫(yī)療進(jìn)展之一。先前無(wú)法醫(yī)治的疾病現(xiàn)在很容易得到控制，人們認(rèn)為許多疾病都可以用這些新的神奇藥物根除。盡管治療上已取得這些顯著進(jìn)展，但在美國(guó)傳染病是死亡率的第三個(gè)主要原因(Clin. Infect. Dis.，2004， 巡，1279-1286)，而且仍然是最重要的全球醫(yī)療保健問(wèn)題之一。所有的主要病原菌耐藥率有了急劇的升高，逐漸增加的醫(yī)院感染數(shù)目和嚴(yán)重性受到特別關(guān)注anfectious Disease Society of America, 2004, Bad Bugs, No Drug)?？苟喾N藥物的病原體的出現(xiàn)，已使得許多當(dāng)前一線藥物對(duì)許多疾病的控制徹底無(wú)效。受關(guān)注細(xì)菌病原體的特定亞型是歸類(lèi)為產(chǎn)芽孢細(xì)菌的那些。細(xì)菌芽孢(內(nèi)生孢子)是由細(xì)菌響應(yīng)于環(huán)境應(yīng)力所形成的休眠、非繁殖結(jié)構(gòu)。一旦環(huán)境條件變得有利，該芽孢就會(huì)發(fā)芽(出芽，germinate)并且該細(xì)菌就會(huì)增殖。在病原細(xì)菌的情況下，人宿主中的發(fā)芽可導(dǎo)致疾病。細(xì)菌芽孢對(duì)許多藥劑以及包括輻射、干燥、溫度、饑餓在內(nèi)的環(huán)境條件和化學(xué)藥劑都具有極大的耐受性。這種對(duì)化學(xué)藥劑的天然耐受性使得芽孢能夠在重要環(huán)境(關(guān)鍵環(huán)境，key environment)中持續(xù)存在數(shù)月，例如醫(yī)院、其它醫(yī)療保健中心和食品生產(chǎn)設(shè)施中， 在這些環(huán)境中標(biāo)準(zhǔn)清洗劑、殺菌劑和滅菌工藝都無(wú)法根除該細(xì)菌。生產(chǎn)食品時(shí)，芽孢的存在可能會(huì)造成從簡(jiǎn)單的食物腐敗到食源性病原體蔓延及食物中毒的嚴(yán)重后果。最近，與炭疽的致病物，炭疽芽孢桿菌(Bacillus anthracis)的芽孢關(guān)聯(lián)的風(fēng)險(xiǎn)受到關(guān)注。這些芽孢容易制成可通過(guò)多種方法傳播的干粉，并可以用作生物恐怖劑(bioterrorist agent) 0炭疽被認(rèn)為是最令人擔(dān)憂的生物恐怖劑之一 (CDC Emerg. Infect. Dis. , 2004, 5(4), 552-555) 2001年美國(guó)發(fā)生的郵政炭疽病毒攻擊事件就突顯了這點(diǎn)。證實(shí)有22例感染，導(dǎo)致5例死亡，攻擊之后的清理和凈化費(fèi)用估計(jì)為10億美元。重要的產(chǎn)芽孢細(xì)菌為芽孢桿菌屬(Bacillus)和梭菌屬(Clostridium)的革蘭氏陽(yáng)性產(chǎn)內(nèi)生孢子細(xì)菌。關(guān)系到健康的芽孢桿菌屬的實(shí)例包括，但不局限于炭疽芽胞桿菌 (B. anthracis)和蠟樣芽胞桿菌(B. cereus)。炭疽芽胞桿菌作為炭疽的致病物而受到特別關(guān)注。炭疽感染可以通過(guò)攝食、吸氣或皮膚與炭疽芽胞桿菌芽孢接觸而發(fā)生，導(dǎo)致三種不同的臨床形式。皮膚感染約占所有感染的95%，一般利用合適的抗生素可以得到有效控制。 未經(jīng)治療的皮膚炭疽病例中，約有20%導(dǎo)致死亡。腸感染的特點(diǎn)是急性腸道炎癥，導(dǎo)致惡心、食欲不振、嘔吐、發(fā)熱、腹痛、嘔血和嚴(yán)重腹瀉。腸炭疽可導(dǎo)致25% 60%的病例死亡。 最嚴(yán)重的疾病形式是肺炭疽，即使積極、及時(shí)地給予抗生素，其通常也是致命的。容易通過(guò)空氣大范圍內(nèi)分散炭疽芽孢從而誘導(dǎo)肺炭疽的能力，使得炭疽成為主要的生物恐怖劑。梭菌屬成員為革蘭氏陽(yáng)性的產(chǎn)芽孢專性厭氧微生物。引起人類(lèi)疾病的示例物種包括，但不局限于產(chǎn)氣莢膜梭菌(C.perfringens)、破傷風(fēng)梭菌(C. tetani)、肉毒梭菌 (C. botulinium)、索氏梭菌(C. sordellii)和艱難梭菌(C. difficile)。梭菌與多種多樣的人疾病關(guān)聯(lián)，包括破傷風(fēng)、氣性壞疽(gas gangrene)、肉毒中毒(botulism)和偽膜性結(jié)腸炎(pseudomembraneous colitis)，并可能是食物中毒的致病物。由艱難梭菌引起的疾病受到特別的關(guān)注。艱難梭菌引起艱難梭菌相關(guān)性疾病 (CDAD)，在過(guò)去的10年中病例數(shù)目已增長(zhǎng)了 10倍，其中超毒性(hyper-virulent)耐藥菌株現(xiàn)正變得流行。最新HPA數(shù)字顯示，2006年英國(guó)65歲以上的患者中有55，681例艱難梭菌感染病例(達(dá)到過(guò)去年份的8% )。也許最令人擔(dān)憂的是潛在抗生素使用現(xiàn)在還未被報(bào)道的CDAD病例。艱難梭菌是共生腸道細(xì)菌，該細(xì)菌水平由正常腸道菌群(normal gut flora)抑制。然而，該細(xì)菌是艱難梭菌相關(guān)性疾病(CDAD)的致病物，并已被確認(rèn)為CDAD的最嚴(yán)重表現(xiàn)，偽膜性結(jié)腸炎的主要原因。CDAD與從輕度腹瀉到偽膜性結(jié)腸炎、中毒性巨結(jié)腸和死亡的各種各樣的癥狀相關(guān)聯(lián)。形成CDAD的主要危險(xiǎn)因素是抗生素的使用破壞了正常腸道菌群，導(dǎo)致艱難梭菌過(guò)度生長(zhǎng)。雖然克林霉素(clindamycin)是與CDAD關(guān)聯(lián)的主要抗生素， 但該疾病現(xiàn)在與幾乎所有的抗生素都關(guān)聯(lián)，包括氟喹諾酮(fluoroquinolone)、頭孢菌素 (c印halosporin)、大環(huán)內(nèi)酯物(macrolide)、β -內(nèi)酰胺和許多其它類(lèi)別的成員。CDAD主要在醫(yī)院環(huán)境中受到關(guān)注，并且在死亡率特別高的老年患者中受到特別的關(guān)注。報(bào)道近年來(lái)CDAD發(fā)生率急劇增大，2006年英國(guó)報(bào)道了超過(guò)55，000個(gè)病例(Health Protection Agency Surveillance of Healthcare Associated Infections Report 2007)。在美國(guó)，死亡率已從1999年的每100萬(wàn)人口中5. 7人死亡上升到2004年的每100 萬(wàn)人口中23. 7人死亡。普通人群的艱難梭菌定殖率(colonisation rates)多達(dá)3%，然而住院使得該定殖率急劇增加到多達(dá)25%。新流行菌株的出現(xiàn)受到特別關(guān)注。特別相關(guān)的實(shí)例是超毒性的(hyper-virulent)BI/NAP1 (也稱為核糖核酸型027)菌株，其產(chǎn)生的毒素 A和B增多并產(chǎn)生其它新型二元毒素(binary toxins) 0與梭菌關(guān)聯(lián)的關(guān)鍵因素是醫(yī)院環(huán)境中存在的高細(xì)菌芽孢率。最近已顯示，正使用的許多標(biāo)準(zhǔn)的醫(yī)院去垢劑都無(wú)法根除該環(huán)境中的梭菌芽孢，導(dǎo)致疾病控制無(wú)效 (Infect Cont. Hosp. Epidemiol. ,2007,28,920-5)。諸如 BI/NAP1 等菌株的過(guò)多孢子形成 (hyper-sporulaion)特性是引起該問(wèn)題的重要原因。雖然與CDAD關(guān)聯(lián)的主要風(fēng)險(xiǎn)因素是潛在的抗生素使用和年齡(CMAJ，2008， 179(8) ,767-772 ;J. Antimicrob. Chem. ,2003,51,1339-1350),但還有很多其它相關(guān)因素，包括例如質(zhì)子泵抑制劑的使用、H2受體拮抗劑的使用、利尿劑的使用、住院時(shí)間長(zhǎng)短 (length of hospital stay)、飼管的使用、機(jī)械通氣和潛在的共病率(co-morbidity)。胃酸度是抵御所攝取病原體的天然防御機(jī)制的一部分，并且胃酸度的任何減小都可以導(dǎo)致正常無(wú)菌的上消化道的定殖，這可以導(dǎo)致正常腸道微菌群的紊亂。因此，胃酸抑制劑如質(zhì)子泵抑制劑(PPI)和組胺H2受體拮抗劑(H2RA)的使用與艱難梭菌定殖風(fēng)險(xiǎn)增大以及隨后形成CDAD相關(guān)聯(lián)。PPI和H2RA的使用先前已與其它腸感染相關(guān)聯(lián)，如旅行者腹瀉(traveller's diarrhoea)、沙門(mén)氏菌病和霍亂。Dial等人已報(bào)道隨著在社區(qū)(JAMA，2005， 294(23),2989-2995)和醫(yī)院環(huán)境(CMA.T, 2004,171 (1), 33-38)中使用胃酸抑制劑增大的 CDAD風(fēng)險(xiǎn)。PPI包括但不局限于奧美拉唑(om印razole) (Losec, Prilosec, Zegerid)、蘭索拉唑(lansoprazole) (Prevacid, Zoton, Inhibitol)、艾美拉唑(esomeprazole) (Nexium)、泮 Ρ坐(pantoprazole) (Protonix, Somac, Pantoloc, Pantozol, Zurcal, Pan)禾口胃貝JiP坐 (rabeprazole)(Rabecid, Aciphex, Pariet, Rabeloc)。H2RA包括但不局限于甲氰咪胺(cimetidine) (Tagamet)、甲胺呋硫(ranitidine) (Zinetac, Zantac)、法莫替丁 (famotidine) (Pepcidine, Pepcid)、羅沙替丁 (roxatidine) (Roxit)禾口尼扎替丁 (nizatidine) (Tazac, Axid)。利用PPI或H2RA與兩種抗生素結(jié)合物(組合或聯(lián)用，combination) —起治療的三聯(lián)療法是用于根除幽門(mén)螺旋桿菌(Helicobacter pylori)感染的認(rèn)可療法(Aliment. Pharmacol. Ther. ,2001,15(5), 613-624 ；Helicobacter.,2005,10(3)，157-171)。 然而，關(guān)于這種三聯(lián)療法方案可能導(dǎo)致CDAD副作用的報(bào)道很少(Am. J. feistroenterol.， 1998,93(7)，1175-1176 ；J. Int. Med.，1998,243 (3) ,251-253 ；Aliment. Pharm. Ther.， 2001,15(9), 1445-1452 ；Med. Sci. Monit. , 2001, 7(4), 751-754) 用于治療幽門(mén)螺旋桿菌感染的典型抗菌劑是選自但不局限于以下藥物的結(jié)合物(組合或聯(lián)用)，即，甲硝噠唑(metronidazole)、阿莫西林(amoxicillin)、左氧氟沙星(Ievofloxacin)和克拉霉素 (clarithromycin)-它們中的許多都與CDAD的形成密切相關(guān)。目前的療法非常有限；特別是考慮到幾乎所有抗生素類(lèi)別都與引起該疾病關(guān)聯(lián)這一事實(shí)。FDA批準(zhǔn)用于治療CDAD 的唯一藥物是萬(wàn)古霉素(vancomycin)，但是甲硝噠唑的使用也很廣泛。由于萬(wàn)古霉素對(duì)梭菌的抑菌作用、相對(duì)高的費(fèi)用以及抗性艱難梭菌菌株和其它細(xì)菌(特別是腸球菌屬 (Enterococcus spp.))的可能選擇性，因此用于治療CDAD的分布廣泛的萬(wàn)古霉素受到關(guān)注。甲硝噠唑和萬(wàn)古霉素都存在的關(guān)鍵問(wèn)題是高復(fù)發(fā)率，至少20%的患者經(jīng)受至少一次復(fù)發(fā)。治療期間無(wú)法根除梭菌芽孢致使復(fù)發(fā)的發(fā)生，導(dǎo)致隨后形成致病狀態(tài)。這種無(wú)力控制芽孢形成的狀況使得醫(yī)院環(huán)境繼續(xù)受到污染。因此，能夠根除營(yíng)養(yǎng)細(xì)胞和控制內(nèi)生孢子的藥劑將具有顯著優(yōu)勢(shì)。治療CDAD的主要療法選擇方案是中止任何當(dāng)前的抗微生物治療，隨后適當(dāng)?shù)厥褂萌f(wàn)古霉素或甲硝噠唑。這兩種藥劑通常都是口服給予，但是甲硝噠唑也可以通過(guò)靜脈給予，并且在嚴(yán)重的情況下萬(wàn)古霉素也可以通過(guò)許多其它途徑給予，包括結(jié)腸內(nèi)給予，通過(guò)鼻胃管或作為萬(wàn)古霉素-保留灌腸劑給予(vancomycin-retention enema) 0已報(bào)道用于治療CDAD的其它抗生素藥劑包括羧鏈孢酸(fusidic acid)、利福霉素(rifamycin)及其類(lèi)似物、替考拉寧(teicoplanin)和崔西桿菌素(bacitracin)，但它們都沒(méi)有表現(xiàn)出優(yōu)于萬(wàn)古霉素或甲硝噠唑的特別效力。除了中斷任何損害性(offending)抗菌治療，還應(yīng)當(dāng)避免使用逆蠕動(dòng)藥劑(抗蠕動(dòng)劑，antiperistaltic agents)、麻醉劑或洛哌丁胺(loperamide)， 因?yàn)樗鼈兛梢越档推D難梭菌毒素的清除率并使毒素介導(dǎo)的結(jié)腸損傷惡化。此種藥劑還可以促成腸梗阻并導(dǎo)致結(jié)腸的毒性擴(kuò)張(toxic dilation) (J. Med. Microbiol. ,2005,Μ, 101-111 JAMA, 1993,269,71-5 ；Postgrad. Med. J.，1990，巡(777)，582)。用作標(biāo)準(zhǔn)的單獨(dú)藥劑或與抗菌劑結(jié)合(聯(lián)用)的供替換療法旨在試圖重建天然的腸道微生物種群、降低艱難梭菌毒素的水平或刺激免疫系統(tǒng)(綜述參見(jiàn)Antibiotic Treatment for Clostridium difficile-Associated Diarrhea in Adults, Cochrane Database of Systematic Reviews 2007, Issue 3.Art. No. :CD004610. ；Clin. Inf. Dis., 2008，巡(Si)，S32-S42 ；Clin. Inf. Dis.，2007,45(S2)，S122-S128 ；J. Med. Microbiol.， 2005,Μ, 101-111及其中的參考文獻(xiàn))。因而，供替換的CDAD療法包括提供布拉氏酵母菌 (Saccharomyces boulardii)或嗜酸乳酸桿菌(Lactobacillus acidophilus)連同抗生素、 排泄物(faecal)移植，并且在所有療法選擇都失敗的嚴(yán)重情況下提供手術(shù)。雖然結(jié)腸切除率低(達(dá)3%的病例)，但它與高死亡率關(guān)聯(lián)(多達(dá)60%)。因此，迫切需要新的有效藥劑來(lái)治療與產(chǎn)芽孢細(xì)菌關(guān)聯(lián)的疾病，特別是梭菌屬和芽孢桿菌屬成員引起的那些疾病，且特別是與艱難梭菌感染關(guān)聯(lián)的疾病?？紤]到艱難梭菌為許多廣譜抗生素(包括內(nèi)酰胺和喹諾酮抗生素)難治的性質(zhì)以及耐藥性出現(xiàn)的頻率，這種需要就特別強(qiáng)烈(Antimicrob. Agents Chemother. , 1985,28(6) :842-844)。(b)現(xiàn)有技術(shù)W02007056330、W02003105846 和 W02002060879 公開(kāi)了用作抗菌劑(抗細(xì)菌劑， antibacterial agents)的各種2-氨基苯并咪唑。W02007148093公開(kāi)了用作抗菌劑的各種2_氨基苯并噻唑。W02006076009.W02004041209 和 Bowser 等人(Bioorg. Med. Chem. Lett.，2007,17, 5652-5655)公開(kāi)了各種取代的苯并咪唑化合物，其用作降低微生物的耐藥性、病毒性或生長(zhǎng)的抗感染藥物。據(jù)說(shuō)該化合物在活體外沒(méi)有表現(xiàn)出固有的抗微生物活性。US 5，824，698公開(kāi)了作為廣譜抗生素的各種二苯并咪唑，公開(kāi)了它們對(duì)抗包括葡萄球菌屬Staphylococcus spp.)和腸球菌屬(Enterococcus spp.)在內(nèi)的革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的活性。然而，這篇文獻(xiàn)沒(méi)有公開(kāi)它們對(duì)抗厭氧產(chǎn)芽孢細(xì)菌的活性，特別沒(méi)有公開(kāi)它們對(duì)抗任何梭菌屬(包括艱難梭菌)的活性。US 2007/0112048A1公開(kāi)了作為廣譜抗生素的各種二芳基咪唑啉和三芳基咪唑啉以及二芳基脒和三芳基脒，公開(kāi)了它們對(duì)抗包括葡萄球菌屬、腸球菌屬和梭菌屬在內(nèi)的革蘭氏陰性和革蘭氏陽(yáng)性細(xì)菌的活性。然而，這篇文獻(xiàn)沒(méi)有公開(kāi)本文描述的通式(I)化合物。Chaudhuri 等人(J. Org. Chem.，2007,72,1912-1923)描述了作為 DNA 結(jié)合劑的各種雙-2-(吡啶基)-IH-苯并咪唑(包括本文描述的式I化合物)。這篇文獻(xiàn)對(duì)于潛在的抗菌活性只字未提。

發(fā)明內(nèi)容
因此，在本發(fā)明的第一方面，提供了通式⑴化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中，X1和/或X2是N。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的化合物，其中，X3是NR4。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1和R2各自獨(dú)立地選自H和芳基。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中，R1和R2各自獨(dú)立地選自H和可選地被OR6和 N(R6)2取代的芳基。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1和R2各自為環(huán)狀的。
7.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R6選自H和C1-C6烷基。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R5為H。
9.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Ll是直連鍵，例如每個(gè)環(huán)的5和/ 或6位置之間的直連鍵。
10.根據(jù)權(quán)利要求1 8中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，Ll選自0、S、S02、NR7、C(R7)2和 C = 0。
11.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物是對(duì)稱的，例如其中R1和R2 相同。
12.根據(jù)權(quán)利要求1 10中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物是不對(duì)稱的，例如其中R1 和R2不同。
13.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，R1和/或R2是雜環(huán)基或雜芳基。
14.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1和/或R2是(a)被選自鹵素、CN、N02、R6、OR6、N (R6)2, COR6、CO2R6, SO2R6, NR7COR6、NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7、CONR6R7 禾Π SO2NR6R7 的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜環(huán)基；或(b)被選自鹵素、CN、NO2, R6、OR6、N(R6)2, COR6、CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 和 S&NR6R7 的一個(gè)或多個(gè)取代基取代的雜芳基。
15.根據(jù)權(quán)利要求13所述的化合物，其中，R1和/或R2是吡啶基。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的化合物，其中，R1和R2是吡啶基。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或權(quán)利要求16所述的化合物，其中，所述吡啶基被選自鹵素、CN、 NO2, R6、OR6、N(R6)2, COR6、CO2R6, SO2R6, NR7COR6, NR7CO2R6, NR7SO2R6, NR7CONR6R7, CONR6R7 禾口 SO2NR6R7的一個(gè)或多個(gè)取代基取代。
18.根據(jù)權(quán)利要求16所述的化合物，所述化合物是2，2'-二(吡啶-4-基)-1Η， 1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑，或其藥學(xué)上可接受的N-氧化物、鹽、水合物、溶劑化物、復(fù)合物、生物電子等排體、代謝物或前藥。
19.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，所述化合物選自本文表1所列的化合物1 12。
20.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物用于治療CDAD，同時(shí)不損害正常腸道菌群。
21.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述CDAD選自(a)結(jié)腸炎、(b) 偽膜性結(jié)腸炎、(c)腹瀉、和(d)抗生素相關(guān)性疾病。
22.根據(jù)權(quán)利要求21所述的化合物，其中，所述抗生素相關(guān)性疾病選自(a)抗生素相關(guān)性腹瀉、和(b)抗生素相關(guān)性結(jié)腸炎。
23.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的化合物，所述化合物是選擇性艱難梭菌藥劑。
24.一種結(jié)合物，包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)限定的化合物以及選自本文所述那些中的輔劑。
25.根據(jù)權(quán)利要求M所述的結(jié)合物，包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)限定的化合物和選自以下的輔劑(a)萬(wàn)古霉素、(b)甲硝噠唑、(c)益生菌、(d)益生元、(e)細(xì)菌毒素螯合劑 (例如，離子交換樹(shù)脂)、(f)靜脈內(nèi)免疫球蛋白、和(g)抗腹瀉劑。
26.根據(jù)權(quán)利要求M或權(quán)利要求25所述的結(jié)合物，包含前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)限定的化合物和選自酵母菌屬(Saccharomyces spp.)和/或乳酸桿菌屬(Lactobacillus spp.) 的益生菌。
27.根據(jù)權(quán)利要求M或權(quán)利要求25所述的結(jié)合物，其中，前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)限定的化合物和輔劑是物理關(guān)聯(lián)或非物理關(guān)聯(lián)的。
28.一種治療主體中細(xì)菌感染或細(xì)菌疾病的方法，包括向所述主體給予有效量的權(quán)利要求1 23中任一項(xiàng)限定的化合物或權(quán)利要求M 27中任一項(xiàng)限定的結(jié)合物。
29.一種殺滅細(xì)菌或抑制、減少或阻止其生長(zhǎng)的方法，包括使所述細(xì)菌與權(quán)利要求1 23中任一項(xiàng)限定的化合物或權(quán)利要求M 27中任一項(xiàng)限定的結(jié)合物接觸。
30.一種藥物組合物，包含權(quán)利要求1 23中任一項(xiàng)限定的化合物或權(quán)利要求M 27中任一項(xiàng)限定的結(jié)合物。
31.一種權(quán)利要求1 23中任一項(xiàng)限定的化合物，例如選自4,4' -(3'-甲基-1H，3' H-5，5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ - 二基)二苯胺4,4' -(1-甲基-1H，1' H-5，5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ - 二基)二苯胺·4,4' -(1H,1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ - 二基)雙(N-甲基苯胺)·4-(lH,l' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2-基)苯胺·4-(2'-苯基-1H，1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2-基)苯胺·2' -甲氧基苯基)-2-苯基-1H，3' H-5，5' - 二苯并[d]咪唑·5,5' -(1H,1' H-5,5' - 二苯并[d]咪唑-2，2‘ _ 二基)二吡啶 _2_ 胺。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的化合物，所述化合物用于治療或預(yù)防，例如用于在治療細(xì)菌感染或疾病中的治療或預(yù)防。
33.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的本發(fā)明，用于治療選自以下的患者亞群(a)已經(jīng)或正在用質(zhì)子泵抑制劑治療的主體、(b)已經(jīng)或正在用H2受體拮抗劑治療的主體、(c)已經(jīng)或正在用利尿劑治療的主體、(d)住院的主體、(e)帶有留置飼管的主體、(f)經(jīng)受機(jī)械通氣的主體、(g)已經(jīng)或正在用益生菌治療的主體、和(g)已經(jīng)或正在用萬(wàn)古霉素和/或甲硝噠唑治療的主體。
全文摘要
本發(fā)明披露了用于治療細(xì)菌疾病和感染的式(I)化合物、包含這些化合物的組合物、以及利用化合物治療細(xì)菌疾病和感染的方法。特別地，該化合物可用于治療艱難梭菌(Clostridium difficile)感染和艱難梭菌引起的疾病。
文檔編號(hào)A61K31/4184GK102227411SQ200980148065
公開(kāi)日2011年10月26日 申請(qǐng)日期2009年12月1日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月2日
發(fā)明者保羅·詹姆斯·戴維斯, 奧利維耶·德穆?tīng)? 弗朗西斯·澤維爾·威爾遜, 彼得·戴維·約翰遜, 格雷厄姆·邁克爾·溫內(nèi), 理查德·斯托爾, 理查德·維克斯, 科林·理查德·多爾甘, 艾倫·杰弗里·羅奇 申請(qǐng)人:薩米特公開(kāi)有限公司