專利名稱：氨基吡唑化合物的制作方法
氨基吡唑化合物Janus激酶2(JAD)是酪氨酸激酶家族的成員，其涉及細(xì)胞因子信號(hào)傳導(dǎo)。JAK2 在促紅細(xì)胞生成素(EPO)信號(hào)傳導(dǎo)途徑中具有關(guān)鍵作用，包括紅細(xì)胞分化和Stat5活化。近來(lái)的研究表明患有慢性骨髓增生性障礙(例如真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多和伴有骨髓外化生的骨髓硬化)以及血栓障礙(例如活化的蛋白質(zhì)C抵抗、內(nèi)臟靜脈血栓形成、巴-希綜合征和門靜脈血栓形成)的患者通常獲得JAK2的活化突變。該突變， 在第671位氨基酸由纈氨酸置換成苯丙氨酸，通過(guò)未知的機(jī)制導(dǎo)致構(gòu)成性的酪氨酸磷酸化活性。突變JAK2的構(gòu)成性活性導(dǎo)致磷酸化的JAK2、pSTAT5和STAT5轉(zhuǎn)錄活性水平升高，這導(dǎo)致骨髓增生性障礙和白血病(例如非典型的慢性粒細(xì)胞白血病)的發(fā)病。另外，JAK2在實(shí)體和血液腫瘤中通過(guò)白介素-6-依賴性自分泌環(huán)或其它遺傳改變而活化，所述的實(shí)體和血液腫瘤例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌、原發(fā)和繼發(fā)的急性粒細(xì)胞白血病、T-系和B-系急性淋巴細(xì)胞白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征。已經(jīng)報(bào)道了多種氨基吡唑酪氨酸激酶抑制劑。參見(jiàn)例如WO 06087538和WO 2007064797。但是，仍然需要抑制酪氨酸激酶例如JAK2的進(jìn)一步的化合物。本發(fā)明提供了新的氨基吡唑化合物，相信其能臨床用于治療骨髓增生性障礙，其中JAK2信號(hào)傳導(dǎo)途徑是活化的或者其中JAK/STAT信號(hào)傳導(dǎo)是失調(diào)的。本發(fā)明提供了 3- (4-氯-2-氟芐基)-2-甲基-N- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺或其可藥用鹽。本發(fā)明提供了治療哺乳動(dòng)物中的慢性骨髓增生性障礙的方法，所述的慢性骨髓增生性障礙選自真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多和伴有骨髓外化生的骨髓硬化，該方法包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的3-(4-氯-2-氟芐基)-2-甲基-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了治療患者的成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌和白血病(例如非典型的慢性粒細(xì)胞白血病、原發(fā)和繼發(fā)的急性粒細(xì)胞白血病、T-系和 B-系急性淋巴細(xì)胞白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征和骨髓增生性障礙)的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用有效量的3-(4-氯-2-氟芐基)-2-甲基-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺或其可藥用鹽。本發(fā)明還提供了包含3- -氯-2-氟芐基)-2-甲基-N_(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺或其可藥用鹽以及可藥用載體、 稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明還提供了組合另外的治療成分的3-(4-氯-2-氟芐基)-2-甲基-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺或其可藥用鹽以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。本發(fā)明還提供了用作藥物的3-(4-氯-2-氟芐基)-2-甲基-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺或其可藥用鹽。另外，本發(fā)明提供了 3- (4-氯-2-氟芐基)-2-甲基-N- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)_8_ (嗎啉代甲基)咪唑并[l，2_b]噠嗪-6-胺或其可藥用鹽在制備用于治療慢性骨髓增生性障礙的藥物中的用途。 特別的是，這些慢性骨髓增生性障礙選自真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多和伴有骨髓外化生的骨髓硬化。另外，本發(fā)明提供了用于治療慢性骨髓增生性障礙的藥物組合物，所述的慢性骨髓增生性障礙選自真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多和伴有骨髓外化生的骨髓硬化，所述的藥物組合物包含作為活性成分的3-(4-氯-2-氟芐基)-2-甲基-N_(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺或其可藥用鹽。有技能的讀者應(yīng)當(dāng)理解，本發(fā)明化合物能夠形成鹽。本發(fā)明化合物是胺，并且因此能與任何無(wú)機(jī)和有機(jī)酸反應(yīng)，形成可藥用的酸加成鹽。此類可藥用的酸加成鹽和制備這些鹽的通用方法是本領(lǐng)域眾所周知的。參見(jiàn)，例如P. Mahl等人，HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL SALTS :PR0PERTIES, SELECTION AND USE(藥用鹽手冊(cè)性質(zhì)、選擇和應(yīng)用)，(VCHA/ffiIey-VCH,2002) ；L. D. Bighley，S. M. Berge, D. C. Monkhouse, "Encyclopedia of Pharmaceutical ^Technology (制藥技術(shù)百科全書(shū))，，，編輯 J. Swarbrick 和 J. C. Boylan, 第 13 卷，Marcel Dekker, Inc.，New York, Basel, Hong Kong 1995，第 453-499 頁(yè)； S. Μ. Berge 等 Α "Pharmaceutical Salts ( M ffl ife )，，，Journal of Pharmaceutical Sciences，第 66 卷第 1 期，1977 年 1 月。以下制備和實(shí)施例是用ChemDraw Ultra 10. O版命名的。流程

圖1 制備11-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-IH-吡唑-3-胺方法1 在IL圓底燒瓶中將5-氨基-3-甲基吡唑(22. 8g,234. 8mmol)和N-甲基吡咯烷酮QOOmL)混合。將燒瓶冷卻至0°C并且在氮?dú)庀路胖谩Ｔ跓恐屑尤霘溲趸c(9.39g， 1.0當(dāng)量(equiv.))并且攪拌30分鐘(min)。在燒瓶中滴加α-氯_4_甲氧基甲苯(31mL， 1.0當(dāng)量)的N-甲基吡咯烷酮(IOOmL)溶液。將反應(yīng)緩慢溫至室溫(RT)過(guò)夜。將反應(yīng)用水稀釋，并且用乙酸乙酯(EA)萃取。將有機(jī)物用飽和氯化鈉水溶液洗滌。真空濃縮。在硅膠填料上純化(己烷一2 1己烷EA — 3 2己烷EA — 1 1己烷EA — 1 2 己烷EA —EA)。濃縮所需的級(jí)分，得到標(biāo)題化合物(10.8g，21% )。LCMS0分鐘)= 218. 0(M+1)。方法2:A. (E)-2-(4-甲氧亞芐基)胼甲酸叔丁酯在50 "C 下，歷經(jīng) 20 分鐘在胼甲酸叔丁 酯(tert-butyl carbazate) (400g, 2. 94mol)的甲苯(750mL)溶液中加入4-甲氧基苯甲醛0OOg，2. 94mol)。加熱回流1小時(shí) (h)，收集用甲苯共沸物中的水。收集不到進(jìn)一步的水后，冷卻至60°C。加入己烷直至產(chǎn)物從溶液中沉淀。將浴槽進(jìn)一步冷卻至20°C。通過(guò)過(guò)濾收集固體并且應(yīng)用氮?dú)鈮焊稍?，得到?biāo)題化合物(750. 5g,91%) O1H 匪 lU400MHz，二甲亞砜-d6 (DMS0-d6)] δ 10. 6-10. 8 (bs，1H)， 7. 88-8. 0 (S, 1H)，7. 5-7. 55 (d, 2H)，6. 95-7. 0 (d, 2H)，1. 45 (s,9H)。ES/MS (m/z) :249 [M_H]。B. 2-(4-甲氧基芐基)胼甲酸叔丁酯通過(guò)真空轉(zhuǎn)移在密封的壓力反應(yīng)器中加入在EA(IOOmL)中勻漿的10%鈀炭(水潤(rùn)濕的，20g)。用最小量的EA沖洗轉(zhuǎn)移管路。通過(guò)真空轉(zhuǎn)移加入溶于四氫呋喃(THF，IOOOmL)中的(e)-244-甲氧基亞芐基)胼甲酸叔丁酯(320g，lj8mol)，并且用最小量的thf沖洗管路。用吐將反應(yīng)器加壓至50psi，并且在20士 10°c下混合反應(yīng)器中的內(nèi)含物。繼續(xù)反應(yīng)， 將氫氣壓維持在50psi，直至觀察不到進(jìn)一步的氫氣吸收。過(guò)濾反應(yīng)溶液以除去催化劑并且用thf(500ml)洗滌催化劑濾餅。將洗滌液加入至反應(yīng)濾液中。真空濃縮溶液，獲得標(biāo)題化合物(337g,86% )，為油狀物。1h nmr(400mhz,dms0-d6) δ 8. 1-8. 3 (s，1h)，7. 1-7. 3(d，2h)， 6. 8-6. 9 (d, 2h)，4. 4-4. 6 (bs, 1h)，3. 7-3. 8 (s, 2h)，3. 6-3. 7 (s, 3h)，1. 3-1. 5 (s,9h)。c. (4-甲氧基芐基)胼二鹽酸鹽在4n鹽酸的二烷溶液q000ml，8. oomol hcl)中歷經(jīng)1小時(shí)緩慢加入溶于最小量二巧悉烷中的2- -甲氧基芐基)胼甲酸叔丁酯(3mg，1. 09mol)。逐漸形成沉淀。將溶液在20士5°c下攪拌16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾收集固體。將固體在庚烷qoooml)中勻漿，并且通過(guò)過(guò)濾分離固體。應(yīng)用氮?dú)鈮焊稍锕腆w，得到標(biāo)題化合物042. 3g，l. osmol，98% )。 1h nmr (400mhz, dms0_d6) δ 8. 2_9· 0 (bs，5η)，7· 3_7· 4 (d，2η)，6· 8_7· 0 (d，2η)，4· 0 (s，2η)， 3. 7(s，3h)。d. 1-(4-甲氧基芐基)-5-甲基-ih-吡唑-3-胺和1- -甲氧基芐基)_3_甲基-ih-吡唑-5-胺在22°c下，將叔丁醇鉀(191. 89g，1. 71mol)和thfqoooml)混合?；旌现敝莲@得均勻溶液。冷卻至5°c。歷經(jīng)45分鐘，在叔丁醇鉀溶液中加入乙腈(84. 25g,2. 05mol)和乙酸甲脂(u6.7g，1.71mol)的預(yù)混合溶液，將溫度維持在小于10°c。加入完成后，將反應(yīng)溫至 20士5°c并且攪拌約2小時(shí)。歷經(jīng)約5分鐘，在反應(yīng)中分批加入甲氧基芐基)胼二鹽酸鹽o50g)，隨后以維持溫度< 30°c的速度加入在二，悉烷中的4n鹽酸(沈2. 5g，1. oomol)。 當(dāng)加入完成時(shí)，在25士5°c下攪拌約16小時(shí)。通過(guò)過(guò)濾分離固體并且用thf(500ml)洗滌。 將粗制固體在二氯甲烷(dcm，4l)和水ql)中勻漿，用5n naoh將ph調(diào)至> 10。分層并且收集有機(jī)相。用dcmql)洗滌水相。合并有機(jī)相并且經(jīng)無(wú)水硫酸鈉干燥，并且真空濃縮溶液至固體，得到165g粗品。將粗品乙酸異丙酯(660ml)中加熱至回流以溶解盡可能多的固體。 冷卻至33°c并且歷經(jīng)1小時(shí)緩慢加入己烷(600ml)。冷卻至10°c并且維持溫度在10°c下 10分鐘。通過(guò)過(guò)濾分離固體，用己烷oooml)洗滌，并且應(yīng)用氮?dú)鈮焊稍铮玫綐?biāo)題化合物的混合物(91. 5g，0. 4mol,47% )。1h nmr(400mhz, dms0_d6) δ 7. 2_7· 3 (d，2h)，6· 7-6. 9 (d, 2h)，5. 1 (bs, 2h) ,5. 0(s, 1h) ,4. 9(s, 2h)，3. 6-3. 8 (s, 3h)，1· 9 (s，3h)。注意這些中間體可以通過(guò)色譜法分離，但是在這種情況中，它們作為混合物分離，并且可以用于下面的最后順序，其中涉及除去芐基保護(hù)基，產(chǎn)生相同的產(chǎn)物。制備22-氯-1- (4-氯-2-氟苯基)乙酮在il圓底燒瓶中，將4，-氯-2，-氟苯乙酮(40g，231.8mmol)、庚烷(120ml)和甲醇(16ml)混合。冷卻至0°c并且在氮?dú)庀路胖?。將磺酰氯ol. 5ml, 1. 15當(dāng)量)溶于庚烷(120ml)中，并且裝入加料漏斗中。歷經(jīng)60分鐘滴加至反應(yīng)中。在0°c下攪拌2.5小時(shí)；在這段時(shí)間內(nèi)形成白色沉淀。在加料漏斗中裝入im碳酸氫鈉gooml),然后滴加至反應(yīng)中。所有排氣停止后，過(guò)濾二相懸浮液，收集標(biāo)題化合物(38. 18g，80%)，為白色針狀物。1hnmr(dmso-ci6) δ 5. 00(d,2h, j = 2. 5hz)，7· 43 (m，1h)，7· 63 (m，1h)，7· 89 (t，1h，j = 8. 4hz)。
制備3(E)-N，-(6-氯噠嗪-3-基)-N，N-二甲基乙脒(acetimidamide)在2L圓底燒瓶中，將3-氯-6-噠嗪胺2g，333. 5mmol)、甲苯(500mL)禾口 N， N-二甲基乙酰胺二甲基縮醛(67. 8mL，1.25當(dāng)量)混合。裝上回流冷凝器，然后加熱至回流達(dá)2小時(shí)。冷卻至RT。真空濃縮。用己烷研磨粗品，并且過(guò)濾分離標(biāo)題化合物(60. 4g， 91% ),為淡褐色固體。MS = 199. 0 (M+1)。制備4(4-氯-2-氟苯基)(6-氯-2-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基)甲酮在圓底燒瓶中，將(E)-N，-(6-氯噠嗪-3-基)-N，N-二甲基乙脒(36. 61g， 184. 3mmol)、2-氯-1-(4-氯-2-氟苯基)乙酮(38. 15g，1當(dāng)量)和二甲基甲酰胺(150mL) 混合。在氮?dú)庀路胖?，然后?20°C下加熱4小時(shí)。冷卻至RT并且攪拌過(guò)夜。用EA(IL)和水(500mL)稀釋。用水萃取有機(jī)物三次，隨后用飽和氯化鈉水溶液萃取。將有機(jī)物經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并且真空濃縮。通過(guò)硅膠填料純化(己烷一4 1己烷EA —3 1 己烷EA—2 1己烷EA—1 1己烷EA)，并且分離標(biāo)題化合物(33. 8g，57% )，為淡綠色固體。LCMS (4 分鐘=324. 0,326. 0，M+1)。制備52-((6-氯U4-氯-2-氟苯甲?；?-2-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪-8-基)甲基)異二氫吲哚-1，3-二酮在裝有加料漏斗的圓底燒瓶中，將(4-氯-2-氟苯基)(6-氯-2-甲基咪唑并[1， 2-b]噠嗪-3-基)甲酮(5.6g，17. 3mmol)、N-鄰苯二甲酰基甘氨酸(6. 0g，1. 7當(dāng)量)、乙腈 (60mL)、水(15mL)、三氟乙酸(0. 26mL，0. 2當(dāng)量)和硝酸銀(294mg，0. 1當(dāng)量)混合，并且在氮?dú)庀路胖?。加熱?0°C，并且在該溫度下維持15分鐘。將過(guò)硫酸銨(7. lg，1.8當(dāng)量) 溶于水(15mL)中，并且裝入加料漏斗中。歷經(jīng)約20分鐘滴加至反應(yīng)燒瓶中。在70°C下加熱反應(yīng)1小時(shí)。在這段時(shí)間內(nèi)形成沉淀；通過(guò)布氏漏斗過(guò)濾分離標(biāo)題化合物粗品(7.3g， 87%)，為類白色固體。LCMS 0 分鐘)=483. 0、485· 0，M+1)。制備6(8-(氨基甲基)-6-氯-2-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基)(4_氯_2_氟苯基) 甲酮在圓底燒瓶中，將2-((6-氯-3-氯-2-氟苯甲?；?-2-甲基咪唑并[l，2_b] 噠嗪-8-基)甲基)異二氫吲哚-1，3-二酮(7. 30g，15. lmmol)、乙醇 QOOmL)和胼(1. 45mL， 3當(dāng)量)混合，并且在氮?dú)庀路胖?。在RT下攪拌2天。在50°C下加熱2小時(shí)，然后真空濃縮反應(yīng)。用EA稀釋。用IN HCl (水性)洗滌有機(jī)物，以將產(chǎn)物引入水層。用IN NaOH(水性)將水層調(diào)至堿性，并且用EA萃取。用飽和氯化鈉水溶液洗滌EA層，并且經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物粗品(1. 2g,23% )，為淡綠色固體。MS = 355. 0、 353. 0(M+1)。制備7(4-氯-2-氟苯基)(6-氯-2-甲基-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基) 甲酮在20mL微波反應(yīng)器中，將(8_(氨基甲基)_6_氯_2_甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪-3-基)(4-氯-2-氟苯基)甲酮(1. 15g，3. 3mmol)、水(12mL)、碳酸鉀(495mg, 1. 1 當(dāng)量)和2-溴乙醚(0. 47mL, 1. 1當(dāng)量)混合。用螺旋蓋密封，然后在微波反應(yīng)器中在120°C 下加熱20分鐘。冷卻至RT并且在EA和水之間分配。用飽和氯化鈉水溶液洗滌EA層，并且經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并且真空濃縮。在硅膠上純化G 1己烷EA —2 1己烷EA — 1 1己烷EA)，得到標(biāo)題化合物(0.43g，31% )，為淡黃色泡沫狀物。LCMS (4 分鐘)=423. 0,425. 0，M+1。制備8(4-氯-2-氟苯基)(6-氯-2-甲基-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2_b]噠嗪_3_基) 甲醇在圓底燒瓶中，將(4-氯-2-氟苯基)(6-氯-2-甲基-8-(嗎啉代甲基)咪唑并 [1,2-b]噠嗪-3-基)甲酮(0. 43g, 1. Ommol)和甲醇(15mL)混合。在氮?dú)庀路胖貌⑶依鋮s至0°C。一次性加入硼氫化鈉(58mg，1.5當(dāng)量)。在該溫度下攪拌5分鐘，然后除去冷卻浴并且溫至RT。15分鐘后，用水猝滅反應(yīng)，然后用EA萃取。用水洗滌有機(jī)物，隨后用飽和氯化鈉水溶液洗滌。經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥有機(jī)物。過(guò)濾并且真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.4g， 93%)。LCMS0 分鐘)=425. 0、427· 0，M+1。制備94-((6-氯-3-(4-氯-2-氟芐基)-2-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪-8-基)甲基)嗎啉在圓底燒瓶中，將(4-氯-2-氟苯基)(6-氯-2-甲基-8-(嗎啉代甲基)咪唑并 [1,2-b]噠嗪-3-基)甲醇(0.4g，0.94mmol)、l，2-二氯乙烷(25mL)、三乙基硅燒(0. 45mL, 3當(dāng)量)和三氟乙酸(0.57mL，8當(dāng)量)混合，并且在氮?dú)庀路胖谩Ｔ?0°C下加熱過(guò)夜。真空濃縮反應(yīng)。裝入VarianMegaElut 10克SCX離子交換柱中(用甲醇預(yù)洗滌)。用甲醇洗脫以除去非堿性雜質(zhì)。用2M在甲醇中的氨洗脫。真空濃縮，得到標(biāo)題化合物(0.36g， 94%)。LCMS0 分鐘)=409. 0、411· 0，M+1。制備103- (4-氯-2-氟芐基)-N- (1- (4_甲氧基芐基)-5-甲基-IH-吡唑_3_基)_2_甲基-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺在圓底燒瓶中，將4-((6-氯-3-(4-氯-2-氟芐基)-2-甲基咪唑并[l，2_b]噠嗪-8-基)甲基)嗎啉(0.36g，0.88mmol)、U4-甲氧基芐基)-5-甲基-IH-吡唑-3-胺 (0. 248g，1.3當(dāng)量)、碳酸鉀(0. 30g，2. 5當(dāng)量)、4，5_雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基咕噸 (0. 076g，0. 15當(dāng)量)、水(2mL)和1，4_ 二碼燒(20mL)混合。用氮?dú)鈴氐酌摎?，然后加入雙 (二亞芐基丙酮)鈀(0. 1(^，0.2當(dāng)量)。裝上回流冷凝器并且在氮?dú)庀路胖谩Ｔ诨亓飨录訜岱磻?yīng)過(guò)夜。將反應(yīng)通過(guò)硅藻土填料。用EA洗滌填料。轉(zhuǎn)移至分液漏斗中并且用水洗滌。 用氯化鈉水溶液洗滌有機(jī)層，并且經(jīng)無(wú)水硫酸鎂干燥。過(guò)濾并且真空濃縮。在硅膠上純化 (EA — 10%甲醇EA)，得到標(biāo)題化合物(0. 447g，86% ),為淡黃色固體。LCMS (4分鐘)= 590. 2,591. 2，M+1。實(shí)施例權(quán)利要求
1.3- (4-氯-2-氟芐基)-2"甲基-N- (5-甲基-IH-吡唑-3-基)_8_ (嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺或其可藥用鹽。
2.權(quán)利要求1的化合物，其是3-(4-氯-2-氟芐基)-2-甲基-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺。
3.權(quán)利要求1的化合物，其是3-(4-氯-2-氟芐基)-2-甲基-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺鹽酸鹽。
4.治療哺乳動(dòng)物中慢性骨髓增生性障礙的方法，所述的慢性骨髓增生性障礙選自真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性血小板增多和伴有骨髓外化生的骨髓硬化，該方法包括給需要該治療的哺乳動(dòng)物施用有效量的3-(4-氯-2-氟芐基)-2-甲基-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺或其可藥用鹽。
5.治療患者中成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌和白血病例如非典型的慢性粒細(xì)胞白血病、原發(fā)和繼發(fā)的急性粒細(xì)胞白血病、T-系和B-系急性淋巴細(xì)胞白血病、 脊髓發(fā)育不良綜合征和骨髓增生性障礙的方法，該方法包括給需要該治療的患者施用有效量的3-(4-氯-2-氟芐基)-2-甲基-N-(5-甲基-IH-吡唑-3-基)-8-(嗎啉代甲基)咪唑并[l，2-b]噠嗪-6-胺或其可藥用鹽。
6.藥物組合物，該藥物組合物包含權(quán)利要求1、2或3的化合物或其可藥用鹽以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
7.權(quán)利要求1、2或3的化合物或其可藥用鹽，其用作藥物。
8.權(quán)利要求1、2或3的化合物或其可藥用鹽，其用于治療成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌和白血病、T-系和B-系急性淋巴細(xì)胞白血病、脊髓發(fā)育不良綜合征和骨髓增生性障礙。
9.權(quán)利要求8的化合物或其可藥用鹽，其用于治療慢性骨髓增生性障礙。
10.治療需要的患者中與突變的JAK2的活性相關(guān)的病癥的方法，其包括給所述的患者施用權(quán)利要求1、2或3的化合物。
全文摘要
本發(fā)明提供了氨基吡唑化合物，其用于治療慢性骨髓增生性障礙和多種癌癥，例如成膠質(zhì)細(xì)胞瘤、乳腺癌、多發(fā)性骨髓瘤、前列腺癌和白血病。
文檔編號(hào)A61P25/00GK102232075SQ200980148116
公開(kāi)日2011年11月2日 申請(qǐng)日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月16日
發(fā)明者J·R·克萊頓, L·馬, T·P·伯克霍德?tīng)?申請(qǐng)人:伊萊利利公司