專利名稱：丙型肝炎病毒抑制劑的制作方法
丙型肝炎病毒抑制劑相關(guān)申請的交叉引用本申請要求于2008年9月四日申請的美國臨時專利申請序列號61/100，907的權(quán)益。本公開總的來講涉及抗病毒化合物，更準(zhǔn)確地講涉及抑制由丙型肝炎病毒(HCV) 編碼的NS3蛋白酶(本文中亦稱“絲氨酸蛋白酶”)功能的化合物、包含這類化合物的組合物和用于抑制NS3蛋白酶功能的方法。HCV是一種主要的人類病原體，估計感染全球1. 7億人一大約為人免疫缺陷病毒 1型感染人數(shù)的5倍。這些HCV感染個體當(dāng)中的相當(dāng)一部分會發(fā)展成嚴(yán)重的進(jìn)行性肝病，包括肝硬化和肝細(xì)胞癌。目前，最有效的HCV療法采用α -干擾素和利巴韋林的組合，在40%患者中產(chǎn)生持續(xù)功效。最新臨床結(jié)果表明，作為單一療法時聚乙二醇化α-干擾素優(yōu)于未修飾的α-干擾素。然而，即使是使用包括聚乙二醇化α-干擾素和利巴韋林組合的實(shí)驗(yàn)性治療方案，相當(dāng)一部分患者的病毒負(fù)荷未有持續(xù)降低。因此存在開發(fā)用于治療HCV感染的有效治療藥的明顯和長期的需求。HCV是一種正鏈RNA病毒。根據(jù)對推導(dǎo)出的氨基酸序列和5’非翻譯區(qū)廣泛相似性的比較，HCV被歸類到黃病毒科(Flaviviridae family)單獨(dú)的一個屬內(nèi)。黃病毒科的所有成員都是含有正鏈RNA基因組的有包膜病毒粒子，該基因組通過單個不間斷可讀框的翻譯，編碼所有已知的病毒特異性蛋白。在整個HCV基因組的核苷酸和所編碼的氨基酸序列內(nèi)發(fā)現(xiàn)相當(dāng)多的異質(zhì)性。已經(jīng)表征了 6個主要的基因型，并且描述了 50個以上的亞型。HCV的主要基因型在全球的分布不同，雖然進(jìn)行了基因型對發(fā)病機(jī)制和療法的可能作用的大量研究，但仍不清楚HCV遺傳異質(zhì)性的臨床意義。單鏈HCV RNA基因組的長度約為9500個核苷酸并具有一個編碼約3000個氨基酸的單一大的多聚蛋白的單一可讀框(ORF)。在感染細(xì)胞中，該多聚蛋白在多個位點(diǎn)上被細(xì)胞蛋白酶和病毒蛋白酶切割，產(chǎn)生結(jié)構(gòu)蛋白和非結(jié)構(gòu)(NS)蛋白。就HCV而言，成熟的非結(jié)構(gòu)蛋白(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5A和NS5B)的生成是通過兩種病毒蛋白酶實(shí)現(xiàn)的。第一種在NS2-NS3接點(diǎn)進(jìn)行切割；第二種是包含在NS3N末端區(qū)內(nèi)的絲氨酸蛋白酶并且介導(dǎo)NS3 下游所有的后續(xù)切割，兩者在NS3-NS4A切割位點(diǎn)為順式，在其余NS4A-NS4B、NS4B-NS5A、 NS5A-NS5B位點(diǎn)則為反式。NS4A蛋白似乎有多種功能，起NS3蛋白酶輔因子的作用，并可能協(xié)助NS3和其它病毒復(fù)制酶組分進(jìn)行膜定位。NS3蛋白與NS4A復(fù)合物的形成對有效多聚蛋白加工、在所有位點(diǎn)上提高蛋白酶剪切效率是必需的。NS3蛋白還顯示出核苷三磷酸酶和 RNA解旋酶活性。NS5B是參與HCV復(fù)制的依賴于RNA的RNA聚合酶。本公開提供可以抑制NS3蛋白酶功能的肽化合物，例如與NS4A蛋白酶組合。此外， 本公開描述了給予患者聯(lián)合療法，其中有效抑制HCV NS3蛋白酶的本公開化合物可以與具有抗HCV活性的另外的化合物一起給予。本公開的第一個方面提供式(I)化合物
權(quán)利要求
1. 一種式(I)的化合物
2.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1為_NHS02R6。
3.權(quán)利要求2的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中η為0、1或2。
4.權(quán)利要求3的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中Q為被兩個烷基任選取代的C4_8 飽和或未取代的鏈，所述兩個烷基可與它們所連接的碳原子一起任選形成3元環(huán)。
5.權(quán)利要求4的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R3選自烷氧基、烷氧基烷氧基、羥基和(NRf)羰基氧基。
6.權(quán)利要求5的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2選自烯基、烷基和未取代的環(huán)烷基；其中所述烷基被兩個商代基團(tuán)任選取代。
7.權(quán)利要求6的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5選自烷基和雜環(huán)基。
8.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 R1 為-NHSO2R6 ；R2選自烯基、烷基和未取代的環(huán)烷基；其中所述烷基被兩個商代基團(tuán)任選取代；且 R5選自烷基和雜環(huán)基。
9.權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中 η為0、1或2 ；R1為-NHS&R6 ；其中R6為環(huán)烷基；R2選自烯基、烷基和未取代的環(huán)烷基；其中所述烷基被兩個商代基團(tuán)任選取代； R3為烷氧基、烷氧基烷氧基、羥基和(NITRd)羰基氧基； 每個R4選自烷氧基、二烷基氨基和鹵代； R5選自烷基和雜環(huán)基；且Q為被兩個烷基任選取代的C4_8飽和或未取代的鏈，所述兩個烷基可與它們所連接的碳原子一起任選形成3元環(huán)。
10.一種式(II)的化合物
11. 一種化合物，選自
12.—種組合物，所述組合物包含權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽及藥學(xué)上可接受的載體。
13.權(quán)利要求12的組合物，所述組合物還包含至少一種具有抗HCV活性的另外的化合物。
14.權(quán)利要求13的組合物，其中所述另外的化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
15.權(quán)利要求14的組合物，其中所述干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、復(fù)合α干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
16.權(quán)利要求13的組合物，其中所述另外的化合物中的至少一種選自白介素2、白介素 6、白介素12、促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、利巴韋林、肌苷5'- 一磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
17.權(quán)利要求13的組合物，其中所述另外的化合物中的至少一種有效抑制選自以下靶標(biāo)的功能以治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV裝配、HCV脫出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
18.一種治療患者的HCV感染的方法，該方法包括給予患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
19.權(quán)利要求18的方法，該方法還包括在給予權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之前、之后或同時給予至少一種具有抗HCV活性的另外的化合物。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述另外的化合物中的至少一種為干擾素或利巴韋林。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述干擾素選自干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、復(fù)合 α干擾素、干擾素α 2Α和類淋巴母細(xì)胞干擾素τ。
22.權(quán)利要求19的方法，其中所述另外的化合物中的至少一種選自白介素2、白介素6、 白介素12、促進(jìn)產(chǎn)生1型輔助性T細(xì)胞應(yīng)答的化合物、干擾RNA、反義RNA、咪喹莫德、利巴韋林、肌苷5'-—磷酸脫氫酶抑制劑、金剛烷胺和金剛乙胺。
23.權(quán)利要求19的方法，其中所述另外的化合物中的至少一種有效抑制選自以下靶標(biāo)的功能以治療HCV感染HCV金屬蛋白酶、HCV絲氨酸蛋白酶、HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進(jìn)入、HCV裝配、HCV脫出、HCV NS5A蛋白和IMPDH。
全文摘要
公開了具有通式(I)的丙型肝炎病毒抑制劑。還公開了包含該化合物的組合物和使用該化合物抑制HCV的方法。
文檔編號A61K31/407GK102227435SQ200980148212
公開日2011年10月26日 申請日期2009年9月17日 優(yōu)先權(quán)日2008年9月29日
發(fā)明者M·S·鮑謝爾, P·M·斯科拉, R·拉賈馬尼, S·希伯特, 李榮緹 申請人:百時美施貴寶公司