專利名稱：5-氨基-2-(1-羥基-乙基)-四氫吡喃衍生物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及新型5-氨基-2-(1-羥基-乙基)-四氫吡喃衍生物、含有這些的醫(yī)藥抗菌組合物及這些化合物在制造用來治療感染(例如細(xì)菌感染)的藥劑中的用途。這些化合物是有效抵抗各種人類及獸類病原體(尤其包含革蘭氏陽性(Gram-positive)及革蘭氏陰性(Gram-negative)需氧及厭氧細(xì)菌及分枝桿菌)的有用抗微生物劑。
背景技術(shù)：
抗生素的大量使用已對微生物施加選擇性進(jìn)化壓力，以產(chǎn)生基于遺傳的抗藥性機(jī)制?，F(xiàn)代醫(yī)藥及社會-經(jīng)濟(jì)行為因?yàn)椴≡w微生物創(chuàng)造緩慢生長的環(huán)境(例如在人工關(guān)節(jié)中)、及因支持了長期宿主貯主(例如，在免疫力低下患者中)而加劇抗藥性發(fā)展的問題。在醫(yī)院環(huán)境下，越來越多的金黃色葡萄球菌(Maphylococcusaureus)、肺炎鏈球菌(Streptococcus pneumoniae)、腸球菌屬(Enterococcus spp.)、及綠胺桿菌 (Pseudomonas aeruginosa)菌株(主要感染源)正變得抗多種藥物且因此(如果是可能的也)很難處理-金黃色葡萄球菌對β-內(nèi)酰胺、喹諾酮具有抗藥性且現(xiàn)在甚至對萬古霉素 (vancomycin)亦具有抗藥性；-肺炎鏈球菌正變得對青霉素或喹諾酮抗生素具有抗藥性且現(xiàn)在甚至對新穎大環(huán)內(nèi)酯類亦具有抗藥性；-腸球菌(Enteroccocci)對喹諾酮及萬古霉素具有抗藥性且β-內(nèi)酰胺抗生素對抵抗這些菌株無效；-MMM (Enterobacteriacea) )^ (cephalosporin) R^^M^^iHM
性；-綠膿桿菌對β-內(nèi)酰胺及喹諾酮具有抗藥性。此外，抗多種藥物的革蘭氏陰性菌株(例如腸桿菌科及綠膿桿菌)的發(fā)病率正穩(wěn)定增加且新出現(xiàn)的生物(如不動桿菌屬(AcinetcAacterspp.)或難辨梭菌(Clostridium difficile)，其已在利用目前所用抗生素治療期間選出)正在成為醫(yī)院環(huán)境下的一個現(xiàn)實(shí)問題。因此，醫(yī)學(xué)上高度需求新抗細(xì)菌劑，其能克服抗多種藥物的革蘭氏陰性桿菌，例如鮑氏不動桿菌(A. baumannii)、產(chǎn)生ESBL的大腸桿菌(E. coli)及克雷白氏桿菌(Klebsiella species)及綠膿桿菌(Clinical hfectiousDiseases Q006)，42，657-68)。另外，正引起持續(xù)性感染的微生物正越來越多地被視為嚴(yán)重慢性疾病(如消化性潰瘍或心臟病)的病原體或輔因子。WO 2006/03M66公開了式(Al)的抗菌化合物
權(quán)利要求
1.式I化合物，
2.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中R3、R4、R5及R6各自表示H且A表示CH2或 CH2CH2 ；或此化合物的鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其中 R1表示(C1-C3)烷氧基；且R3> R4、R5及R6中至多一個表示D且A表示CH2或CH2CH2,或者R3、R4、R5及R6各自表示 H 且 A 表示 CH2、CH2CH2 或 CD2CD2 ； 或此化合物的鹽。
4.如權(quán)利要求1或2所述的式I化合物，其也是式Ip的化合物
5.如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R1是甲氧基； 或此化合物的鹽。
6.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R2表示H； 或此化合物的鹽。
7.如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中R2表示F； 或此化合物的鹽。
8.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中W表示N； 或此化合物的鹽。
9.如權(quán)利要求1至7中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中W表示CH； 或此化合物的鹽。
10.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中Y表示CH； 或此化合物的鹽。
11.如權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的式I化合物，其中Y表示N； 或此化合物的鹽。
12.如權(quán)利要求1所述的式I化合物，其是選自下列(15)-1-{(25，5幻-5-[(2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(lS)-l-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(15)-1-{(25，5幻-5-[(2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(lS)-l-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(15)-1-{(25，5幻-5-[(2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；(IS)-1-{(2S, 5R) -5- [ (2，3- 二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(13)-1-{(25，51 )-5-[(2，3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-乙醇；(IS)-2-(3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-l-{(2S，5R)-5-[(3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-茚滿-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙醇；(IS) -2- (7-氟-2-甲氧基-喹啉-8-基)-1- {(2S, 5R) -5-[ (3-氧雜-1-硫雜-5-氮雜-茚滿-6-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基}-乙醇；(IS)-1-{(2S, 5R) -5-[(3,4- 二氫-2H-吡喃并[2，3-c]吡啶 _6_ 基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(IS)-1-{(2S, 5R) -5-[(6,7- 二氫-8-氧雜-5-硫雜-1，2- 二氮雜-萘 _3_基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(1幻-1-{(25，51 )-5-
二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；(lS)-l-{(2S，5R)-5-[(6，7-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]噠嗪-3-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；(lS)-l-{(2S，5R)-5-[(2，3-二氫-4-氧雜-1-硫雜-6-氮雜-萘-7-基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；(IS)-1-{(2S, 5R) -5-[(6,7- 二氫-8-氧雜-5-硫雜-1，2- 二氮雜-萘 _3_基甲基)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (6-氟-3-甲氧基-喹喔啉-5-基)-乙醇；(lS)-l-((2S，5R)-5-(((2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基-dl)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇；(IS)-1-((2S, 5R) -5-(((2,3- 二氫-[1,4] 二氧雜環(huán)己烯并-2,2,3, 3_d4-[2，3_c]吡啶-7-基)甲基)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基) 乙醇；(lS)-l-((2S，5R)-5-(((2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-l_dl ； (S)-l-((2S，5R)-5-(((2，3-二氫-[1，4]氧硫雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基-dl)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基_1，5-萘啶-4-基)乙醇；(lS)-l-((2S，5R)-5-(((2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并-[2，3_c]吡啶 _7_ 基)甲基)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-2_dl ； (S)-1-((2S, 5R) -5- (((2，3- 二氫-[1，4]氧硫雜環(huán)己烯并[2，3-c]吡啶-7-基)甲基) 氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-2_dl ；(S)-1-G2S，5R)-5-(((2,3-二氫-[1，4]氧硫雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基) 氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇-l_dl ；(S)-l-{(2S，5R)-5-[(6，7- 二氫 _8_ 氧雜-5-硫雜 _1，2- 二氮雜-萘-3-基甲基-dl)-氨基]-四氫-吡喃-2-基} -2- (3-氟-6-甲氧基-[1，5]萘啶-4-基)-乙醇；(lS)-l-((2S，5R)-5-(((2，3-二氫-[1，4] 二氧雜環(huán)己烯并[2,3-c]吡啶 _7_ 基)甲基-d2)氨基)四氫-2H-吡喃-2-基)-2-(3-氟-6-甲氧基-1，5-萘啶-4-基)乙醇； 或此化合物的鹽。
13.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所定義的式I化合物、或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用作為藥物。
14.藥物組合物，其含有作為有效成份的如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所定義的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，及至少一種治療惰性賦形劑。
15.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的用途，其是用于制造用來預(yù)防或治療細(xì)菌感染的藥物的用途。
16.如權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其是用于預(yù)防或治療細(xì)菌感染。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種式I的抗細(xì)菌化合物，其中R1表示烷氧基(尤其甲氧基)；R2表示H或F；R3、R4、R5及R6各自獨(dú)立地表示H或D；V表示CH且W表示CH或N，或者V表示N且W表示CH；Y表示CH或N；Z表示O、S或CH2；且A表示CH2、CH2CH2或CD2CD2；及所述化合物的鹽。
文檔編號A61P31/04GK102232078SQ200980148242
公開日2011年11月2日 申請日期2009年12月11日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月12日
發(fā)明者克里斯汀·許布希韋爾朗, 柯妮麗婭·桑普蘭阿克林, 格奧爾格·魯埃迪, 簡-菲利普·索里維特 申請人:?？铺厝R茵藥品有限公司