專利名稱：用于治療神經(jīng)系統(tǒng)紊亂的非規(guī)律電刺激模式的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及的系統(tǒng)和方法用于刺激包括人類的動物的神經(jīng)。
背景技術(shù)：
深部腦刺激(DBS)已被發(fā)現(xiàn)在治療包括運動障礙的各種腦控制的紊亂上獲得了成功。通常，這樣的治療包括通過鉆孔錐在病人的顱骨上鉆孔來向大腦的目標區(qū)域引入放置DBS型，以及通過該引入物向靶向區(qū)域應用適當?shù)拇碳ぁＤ壳?，在DBS中，主要觀察到在刺激模式或通路上傳遞的超過IOOHz的高刺激頻率的有益的(癥狀緩解)效果，其中電脈沖之間間隔(脈沖間間隔)是隨時間恒定的。圖2 中顯示了對于DBS的一個常規(guī)刺激通路圖。在運動癥狀上DBS的有益效果僅僅在高頻上觀察到，低頻刺激可能使癥狀加劇，見Benabid et al. 1991，Limousin et al. 1995。小于或等于50Hz的丘腦DBS增加患有特發(fā)性震顫病人的震顫，見Kuncel et al. 2006。類似地， 50Hz DBS在接受腹后內(nèi)側(cè)核丘腦(VPM)模擬的痛苦病人中產(chǎn)生震顫，但當頻率增加時，震顫消失，見Constantoyannis 2004。同樣地，丘腦下核(STN)的DBS以IOHz就使患有帕金森病(PD)的病人不能運動，而在130Hz的DBS導致運動功能的顯著改進，見Timmermann et al. 2004,Fogelson et al. 2005。類似的，蒼白球(GP)的刺激在130Hz或高于130Hz顯著地改善了肌張力障礙，而或是5、或是50Hz的刺激則導致顯著的惡化，見Kupsch et al. 2003。模型研究也表明，掩蔽病理脈沖活性只與足夠高的刺激頻率一起發(fā)生，見Grill et al. 2004，圖1。震顫的響應性到在DBS振幅和頻率中的變化與把刺激應用到掩蔽神經(jīng)元脈沖的能力有強烈的相互關(guān)系，見Kuncel et al. 2007，圖2。雖然與低頻刺激相比，有效、常規(guī)的高頻刺激產(chǎn)生更強烈的副作用，但在電壓之間的治療窗產(chǎn)生預期的臨床效果，以及電壓產(chǎn)生的不希望的副作用隨頻率增加而減少。準確的導線放置因此變得重要。此外，高刺激頻率增加能量消耗。對更高頻率和增加的能耗的需要縮短了有效壽命和/或增加靠電池供電的可植入的脈沖發(fā)生器的物理尺寸。對更高頻率和增加的能耗的需要要求更大的電池尺寸，以及電池頻繁的充電，如果電池是可再充電的。

發(fā)明內(nèi)容
與常規(guī)刺激通路相比，本發(fā)明提供帶有刺激的不同時間模式的刺激模式或通路。 本發(fā)明也提供，在降低平均刺激頻率時用于鑒定和描述刺激模式或通路以導致希望癥狀減輕的方法。根據(jù)本發(fā)明的一個方面，在一個脈沖模式或通路中刺激脈沖之間的間隔不隨時間而恒定(速記稱為“脈沖間間隔”)，而是隨時間變化或改變。這些模式或通路因此速記稱為“非規(guī)律”。根據(jù)本發(fā)明的這個方面，與具有規(guī)律(即，恒定)的脈沖間間隔的常規(guī)連續(xù)、 高速脈沖串相比，非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或通路為給定的脈沖模式或通路提供一個更低的平均頻率。有一個更低的平均頻率，非規(guī)律的刺激模式或通路通過降低副作用的強度使刺激功效的增加成為可能；通過增加在被期望的臨床效果的發(fā)作和副作用(而且因此把敏感性降低到導線電極的位置)之間的動態(tài)范圍；并且通過減少功耗，因此提供一個更長的有用的電池壽命和/或一臺更小的可植入的脈沖發(fā)生器，從而允許電池縮減尺寸和 /或，為可再充電的電池，在再充電之間有更長的間隔。非規(guī)律的刺激模式或通路可容易地應用于深部腦刺激，以治療多種神經(jīng)系統(tǒng)紊亂，例如帕金森病、運動障礙、癲癇，以及諸如強迫癥和抑郁癥那樣的精神疾病。非規(guī)律的刺激模式或通路也能容易地應用于其他種類的神經(jīng)系統(tǒng)的電刺激，包括但不限于，皮質(zhì)刺激、 脊髓刺激和外周神經(jīng)刺激(包括感覺和運動)，以提供如上所述的伴隨而來的好處，并且治療疾病，例如但不限于帕金森病、特發(fā)性震顫、運動障礙、張力障礙、癲癇，疼痛、精神疾病 (例如強迫癥、抑郁癥和jTourette癥)。根據(jù)本發(fā)明的另一個方面，系統(tǒng)和方法使在模擬和測量神經(jīng)元活動中，以及在動物和人中的運動癥狀中，確定DBS的時間模式的效果成為可能。這些方法使刺激通路的時間特征的定性測定成為可能。在此描述的系統(tǒng)和方法利用了一個遺傳算法，連接一個STN的DBS的計算模型，開發(fā)刺激的非規(guī)律模式，這樣在更低的刺激頻率產(chǎn)生了功效(就像通過一個低的誤差函數(shù)E 測量的那樣)，F(xiàn)，誤差函數(shù)，E，是來自模型的一個定量測量標準，該模型評估如何忠實丘腦傳遞的通過皮層的輸入產(chǎn)生的運動指令。E和患有PD的人的癥狀之間存在一個非常高的相關(guān)性，因此在減輕癥狀方面對于刺激通路的功效來說，E是一位有效的預言者(見Dorval et al.，2007)。先前的工作(見i^eng et al. 2007)尋求設(shè)計刺激通路以使總電流的注入量減到最小。在此所揭露的系統(tǒng)和方法包括一個目標函數(shù)，其使治療的利益最大化(通過使誤差函數(shù)最小化)，以及提高刺激效率(通過降低刺激頻率)，使用STN的模型再現(xiàn)了癥狀削減的頻率調(diào)諧，這已經(jīng)通過臨床文件證明。與此相反，F(xiàn)eng et al.的模型顯示了帶有規(guī)律的低頻刺激的錯誤的癥狀削減。發(fā)明人已經(jīng)鑒定了刺激的新的、非規(guī)律的時間模式。而i^eng et al.鑒定有規(guī)律的、低頻( IOHz)通路時，先前的臨床工作已顯示其是無效的。


圖1是一個用于刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的系統(tǒng)的解剖圖，其包括在腦組織中植入一條和脈沖發(fā)生器連接的導線，該脈沖發(fā)生器被編程以提供非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或通路，其中在電脈沖之間的間隔(脈沖間間隔)隨時間改變或變化。圖2是一個顯示一個常規(guī)的有規(guī)律的高頻刺激串的示意圖，其中在電脈沖之間的間隔(脈沖間間隔)是恒定的。圖3是一個顯示了重復的非規(guī)律脈沖模式或通路的典型實例的示意圖，其中脈沖間間隔隨時間推移呈線性循環(huán)傾斜。圖4和圖5是顯示了重復非規(guī)律脈沖模式或通路的其他代表性實例的示意圖，所述脈沖模式或通路其中包括單個脈沖串，單脈沖(單線)和植入的多脈沖群(多線)的聯(lián)
6合，在單線和多線之間帶有非規(guī)律脈沖間間隔，以及在多脈沖多線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔。
具體實施例方式優(yōu)選實施例的描述圖1是一個用于刺激中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織的系統(tǒng)10。該系統(tǒng)包括一條放置在與中樞神經(jīng)系統(tǒng)組織接觸的預期位置的導線12。在所示的實施例中，將所述導線12植入到大腦的一定區(qū)域，例如丘腦、底丘腦、或蒼白球，這是為了深部腦刺激的目的。然而，應當理解，所述導線12可能被植入到脊髓中、脊髓上或接近脊髓；或在外周神經(jīng)內(nèi)、外周神經(jīng)上、或接近外周神經(jīng)(感覺或運動)，這是為了使所選擇的刺激以達到治療目的。導線12的遠端帶有一個或多個電極14，以把電脈沖應用到目標組織區(qū)域。該電脈沖由一臺連接到導線12的脈沖發(fā)生器16所提供。在所示的實施例中，脈沖發(fā)生器16植入到一個遠離導線12的合適位置，例如，在肩部。但是，應當理解，脈沖發(fā)生器16可能被放置在身體的其他部分或身體表面。當植入時，脈沖發(fā)生器的情況能作為基準電壓源或返回電極?；蛘?，導線12能包括基準電壓源或返回電極(包括雙極的排列)，或單獨的基準電壓源或返回電極可被植入到身體的其他地方或在該身體的其他地方附著(包括單極的排列)。脈沖發(fā)生器16包括一個單板的、可編程的微處理機18，其帶有嵌入的代碼。該代碼表示預定程序的規(guī)則或算法，借助該規(guī)則或算法，產(chǎn)生了一種預期的電刺激波形模式或通路，且其被分配到導線12上的電極14。根據(jù)這些已編程的規(guī)則，脈沖發(fā)生器16引導指定的刺激波形模式或通路經(jīng)由導線12到達電極14，其用來選擇性的刺激目標組織區(qū)域。該代碼是由臨床醫(yī)生預編程序的以實現(xiàn)預期的特定生理反應。在所示的實施例中，一個單板電池20向微處理器18供電。目前，電池20必須每 1到9年就更換，這取決于治療紊亂所需要的刺激參數(shù)。當電池壽命結(jié)束時，更換電池要求另一個微創(chuàng)外殼手術(shù)來獲得植入的脈沖發(fā)生器。正如將要描述的那樣，在它的幾個好處之間，系統(tǒng)10使電池壽命的增加成為可能。脈沖發(fā)生器所產(chǎn)生的刺激波形模式或通路不同于常規(guī)的脈沖模式或通路，因為該波形包括重復非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或通路，其中在電脈沖之間的間隔(脈沖間間隔或IPI)隨時間改變或變化。這些重復的非規(guī)律的脈沖模式或通路的例子如圖3到圖 5所示。與具有規(guī)律的(即，恒定)脈沖間間隔的常規(guī)脈沖通路(如圖2中所示)相比，非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或通路為一種給定的脈沖模式或通路提供了一個更低的平均頻率，其中適合于給定的脈沖串(表示為赫茲或Hz)的該平均頻率被定義為脈沖間間隔的總和，該脈沖間間隔對應于通過給定的脈沖串中的脈沖數(shù)(η)在很短時間內(nèi)(Σ IPI)被分開的脈沖串，或在(Σ ΙΡΙ)/η時間內(nèi)被分開的脈沖串。一個更低的平均頻率使副作用的強度的減少成為可能，以及在預期的臨床效果和副作用之間發(fā)生動態(tài)范圍的增加成為可能，因此增加了臨床療效以及將敏感性降低到電極的位置。由非規(guī)律脈沖模式或通路產(chǎn)生的更低的平均頻率也導致功耗的減少，因此延長了電池壽命以及減少了電池尺寸。重復的非規(guī)律的(即，不恒定)脈沖模式或通路能接受多種不同的形式。例如，像稍后將被更詳細描述的那樣，在非規(guī)律時間模式中脈沖間間隔可隨時間線性循環(huán)傾斜(增長的更大和/或更小或隨時間每一個的結(jié)合)；或周期性地被嵌入在包括多脈沖(稱為多線)的串或群的非規(guī)律的時間模式中，其中η是2或更多。例如，當η = 2，該多線可以稱為一個雙線；當η = 3時，該多線可以稱為三線；當η = 4時，該多線可以稱為四線等等。重復的非規(guī)律的脈沖模式或通路能包含通過改變非規(guī)律脈沖間間隔，以及散布于這些單線中的多線，隔開的單脈沖(稱為單線)的組合，不僅在相鄰多線之間，而且在多線中嵌入的η個脈沖之間，多線本身是通過改變非規(guī)律脈沖間間隔隔開的。如果需要，這種脈沖模式或通路的非規(guī)律性可以伴有在波形和/或振幅中伴隨的變化，和/或在每個脈沖模式或通路中或在連續(xù)脈沖模式或通路中的持續(xù)時間。包括了在給定的通路中的單線或嵌入的多線的每個脈沖包括波形，該波形可以是單相的、雙相的或多相的。每個波形擁有給定的振幅(表示為，例如，以安培計)，以舉例的方式，該振幅為10ya(E_6) 10ma(E_3)。一個波形中設(shè)定階段的振幅可以相同或在階段中不同。每個波形也擁有一個持續(xù)時間(表示為，例如，在幾秒鐘內(nèi))，以舉例的方式，該持續(xù)時間為10ys(E_6) ans(E_3)。在給定的波形中該階段的持續(xù)時間同樣能相同或不同。在此強調(diào)的是表示的全部數(shù)值被僅以舉例的方式給出。根據(jù)臨床目的，它們可能變化、增加或減少。當在深部腦刺激中使用時，據(jù)信，重復刺激模式或通路與非規(guī)律脈沖間間隔一起使用能使混亂的神經(jīng)元放電的輸出有規(guī)律，因此為了防止爆發(fā)活動的產(chǎn)生和傳播，帶有一個比常規(guī)恒定頻率通路要求更低的平均刺激頻率，即，帶有一個比大約IOOHz更低的平均頻率。圖3顯示了一個重復的非規(guī)律的脈沖模式或通路的代表性的例子，其中脈沖間間隔是隨時間線性循環(huán)傾斜的。如圖3所示，這種脈沖模式或通路包括通過逐漸增加的脈沖間間隔隔開的單個脈沖(單線)，該脈沖間間隔提供隨時間減少的頻率，例如，有140Hz的最初瞬時頻率，隨雙重脈沖間間隔而減少，到40Hz的最后的瞬時頻率。脈沖間間隔能在基于臨床缺陷的選擇的特定范圍內(nèi)變化，例如，不是超過25ms，或不超過100ms，或不超過 200ms，這考慮到爆發(fā)反應和隨后的丘腦保真度的混亂。在一個臨床的適當時期非規(guī)律的脈沖串自我重復。如圖3所示，第一脈沖串包括從最小到最大的逐漸增加的脈沖間間隔，隨后立即通過另一個基本上相同的第二脈沖串，該脈沖串包括從最小到最大的逐漸增加的脈沖間間隔，隨后立即通過另一個基本上相同的第三脈沖串，等等。因此，在連續(xù)的脈沖串之間， 從最大的脈沖間間隔(在一個串的末端)到最小的脈沖間間隔(在下一個連續(xù)的串的開始)有一種瞬時的變化。圖3所顯示的通路有85Hz的平均頻率，并且非常無規(guī)律，其帶有一個大約0.5的變異系數(shù)(CV)。正如下面的例子演示的那樣(批處理3)，如圖3顯示的脈沖串的增加的效率(由于更低的平均頻率)，也能提供更大的功效，這是與一種恒定的IOOHz 脈沖串相比較的。圖3所顯示的通路在丘腦神經(jīng)元中利用爆發(fā)生成的動力學。通路的早期高頻階段掩蔽了丘腦下核(STN)神經(jīng)元中的固有活性，且脈沖間間隔增加了減少的平均頻率。通過改變最初頻率、最終頻率和通路內(nèi)變化的比率，提供了一系列的通路，其目的是防止帶有比恒定頻率通路所需的更低的平均刺激頻率的丘腦爆破。圖4和5顯示了重復的非規(guī)律脈沖模式或通路的其他典型實例。在圖4和5中的脈沖串包括，一個單脈沖串，一個單脈沖串(單線)和嵌入的多脈沖群(多線)的組合，帶有在單線和多線之間的非規(guī)律脈沖間間隔，以及在多線內(nèi)部的非規(guī)律脈沖間間隔在內(nèi)。對
8于臨床上適合的時期該非規(guī)律脈沖串自我重復。非規(guī)律脈沖串可被描述為包括通過最小單線脈沖間間隔和一個或多個多線隔開的一個或多個單線，一個或多個多線包括，對于每個n-let，通過一個脈沖間間隔(稱為“多線脈沖間間隔”)隔開的兩個或多個脈沖，所述脈沖間間隔小于最小單線脈沖間間隔。多線脈沖間間隔本身能在通路內(nèi)變化，如在連續(xù)的多線或連續(xù)的多線和單線之間的間隔一樣。 包括單線和多線的非規(guī)律脈沖串在一個臨床適當?shù)臅r期自我重復。圖4中，每個脈沖串接連包括4個單線(在非規(guī)律脈沖間間隔之間)；隨后接連有 4個雙線(在非規(guī)律的雙線脈沖間間隔之間以及在每個多線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔)；隨后有1個單線，3個雙線，和1個單線(在非規(guī)律脈沖間間隔之間以及在每個多線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔)。該脈沖串的時間模式在一個臨床適當?shù)臅r期接連重復其自身。在圖4中顯示的非規(guī)律時間脈沖圖形，其有67. 82Hz的平均頻率，而沒有功效的損失，正如在以下例子中被證明的那樣，批處理17。圖5中，每個脈沖串接連包括4個單線(在非規(guī)律脈沖間間隔之間)；隨后接連有 3個雙線(在非規(guī)律的雙線脈沖間間隔之間以及在每個多線內(nèi)的非規(guī)律脈沖間間隔)。該脈沖串的時間模式在一個臨床適當?shù)臅r期接連重復其自身。在圖5中顯示的非規(guī)律時間脈沖圖形，其有87. 62Hz的平均頻率，而沒有功效的損失，正如在以下例子中被證明的那樣， 批處理18。以下實例說明代表性的方法，其用于發(fā)展和鑒定如圖3 5所示的候選的非規(guī)律刺激通路，和規(guī)律脈沖間間隔通路相比，該通路在一個更低的平均頻率取得可比較或更好的功效(即，更高效率)。實施例丘腦DBS 的計算模式(Mclntyre et al. 2004, Birdno, 2009)和丘腦下 DBS (Rubin and Terman,2004)能被用于基于遺傳算法的最優(yōu)化(Davis，1991) (GA)，以設(shè)計帶有比常規(guī)、高速刺激更低的平均刺激頻率的非規(guī)律刺激模式或通路，以便產(chǎn)生預期的癥狀減輕。 Mclntyre et al. 2004，Birdno,2009 ；Rubin and Terman，2004 ；and Davis, 1991 在此合并列為參考。在GA執(zhí)行時，刺激通路(圖形)是生物體的染色體，并且在染色體里的每個基因都是在通路里的兩個連續(xù)脈沖之間的IPI。該執(zhí)行能開始，例如，通過21個脈沖連串(20個基因)產(chǎn)生大約400ms的通路長度(以50Hz的平均頻率)，并且刺激所必須的6個通路通過15個相同的脈沖串的連續(xù)串聯(lián)而建造。這個過程能以一個原始群體開始，例如，50個生物體，由從統(tǒng)一的分配中所挑出的隨機IPI組成。在GA的每個步驟(代)，使用TC或基礎(chǔ)神經(jīng)中樞網(wǎng)絡模型(在上面已鑒定)來評價每個脈沖串的適應性，并且計算一個成本函數(shù)， C。從每一代中，選擇最好的10個刺激通路(最低的C)，以便被推進給下一代。它們也將被結(jié)合(匹配)和隨機變化(突變)引入到40個后代中，在每代產(chǎn)生50個串。這個過程保證了最好的刺激通路(特性)保持到下一代，在避免局部最小量時(即，雜交和突變保護遺傳學的多樣性)。見Grefenstette 1986。GA繼續(xù)完成連續(xù)世代，直到成本函數(shù)的中值和最小值達到一個穩(wěn)定水平，這將產(chǎn)生候選通路。我們的目標是找到非恒量脈沖間間隔深部腦刺激通路模式以提供有利的結(jié)果，正如低頻和低誤差率所定義。創(chuàng)造一個期望的誤差函數(shù)，以分配給刺激的每個時間模式的輸出一個特定的誤差分數(shù)(E)，其基于丘腦細胞的電壓輸出如何對應于輸入刺激的時間。使用這個誤差分數(shù)，我們創(chuàng)造了一個期望的成本函數(shù)(C)以使頻率和誤差分數(shù)最小化，根據(jù)典型方程式C = W*E+K*f，其中C是成本，E是誤差分數(shù)，f是刺激的時間模式的平均頻率，W 是誤差函數(shù)的合適的加權(quán)因子，以及K是頻率的合適的加權(quán)因子。加權(quán)因子W和K允許在效力(E)和效率(f)之間定量區(qū)別以產(chǎn)生非恒量脈沖間間隔腦深部刺激通路的模式，來提供帶有更低平均頻率的有利結(jié)果，對比于常規(guī)恒定頻率脈沖串。用這個成本函數(shù)，可以評估刺激的幾個候選時間模式的電壓輸出和計算成本。然后低成本的刺激時間模式用來建立相似特征的新的時間模式以試圖實現(xiàn)更低的成本。以這種方法，刺激的新時間模式可以為一系列世代“培育”，以及記錄每批刺激的最優(yōu)時間模式。遺傳算法的幾個批處理產(chǎn)生有用的結(jié)果，因為與相應恒定頻率DBS波形相比，它們實現(xiàn)更低的成本。一些批處理可被運轉(zhuǎn)以試圖發(fā)現(xiàn)特別是刺激的低頻時間模式，通過改變成本函數(shù)加權(quán)頻率使其更重，反之亦然(即，通過改變W和/或K)。這些批處理也能產(chǎn)生更低的成本結(jié)果，與恒定頻率的波形相比。舉例來說，我們運行了共計14個批處理的遺傳算法，并且用各種各樣的成本函數(shù)進行評價，以及修改了最初參數(shù)。在試驗性運行之前，我們通過模型運轉(zhuǎn)刺激的恒定頻率模式建立了基線，并且分析了相關(guān)誤差分數(shù)(實施例圖1)。正如從實施例圖1中可以看到的那樣，健康狀況產(chǎn)生一個0. 1的低的誤差分數(shù)，雖然無DBS的帕金森狀態(tài)產(chǎn)生0. 5的更高的誤差分數(shù)。從這些結(jié)果中，其量為100 200Hz的刺激的恒定高頻率模式產(chǎn)生了近乎完美的結(jié)果。然后，刺激的新的非恒定時間模式將被認為是有利的，如果它們表現(xiàn)出的誤差分數(shù)非常接近0. 1的低于 100 200Hz的平均頻率。
權(quán)利要求
1.對于目標神經(jīng)組織的刺激的時間模式，其包括重復連續(xù)的非規(guī)律脈沖串，每個脈沖串包括通過逐漸增加的脈沖間間隔隔開的許多單線脈沖，該脈沖串以這樣的方式接連重復在連續(xù)的脈沖串之間，從在一個脈沖串結(jié)尾的最大脈沖間間隔到在下一個連續(xù)的脈沖串開始的最小脈沖間間隔有瞬時的變化。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的刺激的時間模式，其中每個脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
3.用于刺激目標神經(jīng)組織區(qū)域的方法，其包括應用包括通過逐漸增加的脈沖間間隔隔開的許多單線脈沖的非規(guī)律脈沖串，和該脈沖串以這樣的方式接連重復在連續(xù)的脈沖串之間，從在一個脈沖串結(jié)尾的最大脈沖間間隔到在下一個連續(xù)的脈沖串開始的最小脈沖間間隔有瞬時的變化。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中每個脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
5.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中該脈沖串的應用以少于IOOHz的平均頻率實現(xiàn)深部腦刺激。
6.對于目標神經(jīng)組織的刺激的時間模式，其包括連續(xù)重復的非規(guī)律脈沖串，每個脈沖串包括多個單脈沖(單線)，和植入的多脈沖群(多線)，在單線和多線之間有非規(guī)律脈沖間間隔，在多線其本身內(nèi)部也有非規(guī)律脈沖間間隔，連續(xù)重復該脈沖串。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的刺激的時間模式，其中每個脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
8.對于目標神經(jīng)組織的刺激的時間模式，其包括連續(xù)重復的非規(guī)律脈沖串，每個脈沖串包括通過最小脈沖間間隔隔開的一個或多個單線，以及一個或多個多線，對每個多線而言，其包括通過小于最小單線脈沖間間隔的多線脈沖間間隔隔開的兩個或多個脈沖，連續(xù)重復該脈沖串
9.根據(jù)權(quán)利要求8的刺激的時間模式，其中每個脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的刺激的時間模式，其中多線的脈沖間間隔在脈沖串內(nèi)變化。
11.根據(jù)權(quán)利要求8的刺激的時間模式，其中，在脈沖串內(nèi)，間隔在連續(xù)的多線之間或連續(xù)的多線與單線之間變化。
12.對于目標神經(jīng)組織區(qū)域的刺激的方法，其包括應用包括多個單脈沖(單線)和植入的多脈沖群(多線)的非規(guī)律脈沖串，在單線和多線之間帶有非規(guī)律脈沖間間隔，在多線其本身內(nèi)部也帶有非規(guī)律脈沖間間隔，和連續(xù)重復該脈沖串。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中每個脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
14.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中脈沖串的應用以少于IOOHz的平均頻率實現(xiàn)深部腦刺激。
15.對于目標神經(jīng)組織區(qū)域的刺激的方法，其包括應用非規(guī)律脈沖串，該脈沖串包括通過最小單線脈沖間間隔隔開的一個或多個單線以及一個或多個多線，對每個n-let而言，其包括通過小于最小單線脈沖間間隔的多線脈沖間間隔隔開的兩個或多個脈沖，和連續(xù)重復該脈沖串。
16.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，還包括改變在脈沖串內(nèi)的多線脈沖間間隔。
17.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，還包括改變在脈沖串內(nèi)連續(xù)的多線之間的間隔。
18.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，還包括改變在連續(xù)的多線和單線之間的間隔。
19.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中每個脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
20.根據(jù)權(quán)利要求15的方法，其中應用脈沖串以少于IOOHz的平均頻率實現(xiàn)深部腦刺激。
21.對于神經(jīng)組織的刺激的系統(tǒng)，其包括在目標組織刺激區(qū)域中對于植入依大小排列和構(gòu)造的導線，和連接該導線的脈沖發(fā)生器，該脈沖發(fā)生器可操作的通過該導線向目標組織應用刺激的時間模式，該導線包括正如權(quán)利要求1，5或7里所述的脈沖串。
22.根據(jù)權(quán)利要求21的系統(tǒng)其中每個脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
23.一種方法，其包括(i)定量評估刺激的給定的時間模式，該時間模式有平均頻率(f)誤差分數(shù)(E)，其說明丘腦細胞的電壓輸出如何對應于輸入的時間，( )對于基于E和f的時間模式應用成本函數(shù)(C)，該成本函數(shù)加權(quán)E和f以最小化在臨床有利成本(C)方面的E和f，(iii)應用成本函數(shù)評價刺激的候選時間模式的成本，其基于已選擇的計算模型，(iv)基于已選擇的計算模型，選擇帶有臨床有利成本的刺激的時間模式，(ν)對被選擇的時間模式進行遺傳算法，以創(chuàng)造從被選擇的時間模式中培育的時間模式的新世代，和(vi)從時間模式的新世代中選擇脈沖串。
24.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，應用脈沖串到動物中以實現(xiàn)神經(jīng)刺激。
25.根據(jù)權(quán)利要求23的方法，應用該脈沖串以少于IOOHz的平均頻率在動物中實現(xiàn)深部腦刺激。
26.應用于目標神經(jīng)組織的刺激的時間模式，其包括根據(jù)在權(quán)利要求23定義的方法所選擇的脈沖串。
27.根據(jù)權(quán)利要求沈的時間模式，其中所選擇的脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
28.一種方法，其包括(i)提供對于刺激的給定的時間模式的誤差函數(shù)(E)，其定量丘腦細胞的電壓輸出如何對應于輸入時間，( )提供成本函數(shù)(C)，其表示成C = W*E+K*f 其中C是成本，E是誤差分數(shù)，f是時間模式波形的平均頻率， W是對于誤差函數(shù)分配的合適的加權(quán)因子，和 K是對于頻率分配的合適的加權(quán)因子，該加權(quán)因子W和K被應用于在給定成本上將效力(E)和效率⑴減到最小數(shù)量，(iii)應用成本函數(shù)評價刺激的候選時間模式的成本，使用已選擇的計算模型，(iv)基于該計算模型選擇帶有低成本的刺激的時間模式，(ν)使用遺傳算法以創(chuàng)造從被選擇的時間模式中培育的新的時間模式，(vi)重復(iii), (iv)和(ν)以對于世代的確定數(shù)目培育一批刺激的新時間模式，和(vii)就低成本(C)，功效(以E為基礎(chǔ))和效率(以f為基礎(chǔ))而言，從這批刺激的最好時間模式中選出。
29.應用于目標神經(jīng)組織的刺激的時間模式，其包括根據(jù)在權(quán)利要求觀定義的方法所選擇的脈沖串。
30.應用于目標神經(jīng)組織的刺激的時間模式，其包括連續(xù)重復的非規(guī)律脈沖串，該脈沖串從根據(jù)權(quán)利要求23或觀所定義的方法中選出，每個脈沖串包括通過逐漸增多的脈沖間間隔隔開的多個單線脈沖，該脈沖串以這樣的方式接連重復在連續(xù)的脈沖串之間，從在一個脈沖串結(jié)尾的最大脈沖間間隔到在下一個連續(xù)的脈沖串開始的最小脈沖間間隔有瞬時的變化。
31.應用于目標神經(jīng)組織的刺激的時間模式，其包括連續(xù)重復的非規(guī)律脈沖串，該脈沖串從根據(jù)權(quán)利要求23或觀所定義的方法中選擇，每個脈沖串包括多個單脈沖(單線)，和植入的多脈沖群(多線)，在單線和多線之間有非規(guī)律脈沖間間隔，在多線其本身內(nèi)部也有非規(guī)律脈沖間間隔，連續(xù)重復該脈沖串。
32.應用于目標神經(jīng)組織的刺激的時間模式，其包括連續(xù)重復的非規(guī)律脈沖串，該脈沖串從根據(jù)權(quán)利要求23或觀所定義的方法中選擇，該脈沖串包括通過最小單線脈沖間間隔隔開的一個或多個單線以及一個或多個多線，對每個多線而言，其包括通過小于最小單線脈沖間間隔的多線脈沖間間隔隔開的兩個或多個脈沖，連續(xù)重復該脈沖串。
33.根據(jù)權(quán)利要求30的刺激的時間模式，其中每個脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
34.根據(jù)權(quán)利要求31的刺激的時間模式，其中每個脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
35.根據(jù)權(quán)利要求32的刺激的時間模式，其中每個脈沖串包括少于IOOHz的平均頻率。
全文摘要
用于刺激神經(jīng)組織的系統(tǒng)和方法產(chǎn)生刺激的時間模式的刺激串，其中電脈沖之間的間隔(脈沖間間隔)隨時間變化或改變。與常規(guī)的連續(xù)相比，高速率脈沖通路有規(guī)律(即，恒定)的脈沖間間隔，非規(guī)律(即，不恒定)脈沖類型或通路體現(xiàn)了本發(fā)明提供一個更低的平均頻率的特征。
文檔編號A61N1/00GK102238978SQ200980148499
公開日2011年11月9日 申請日期2009年10月5日 優(yōu)先權(quán)日2008年10月3日
發(fā)明者瑪倫·M·古瑞歐, 阿蘭·D·多爾瓦勒 申請人:杜克大學