專利名稱：用于抑制chk1的化合物的制作方法
用于抑制CHK1的化合物本發(fā)明涉及氨基吡唑化合物，或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物，其抑制CHK1，且用于治療特征為脫氧核糖核酸(DNA)復(fù)制、染色體分離或細胞分裂的缺陷的癌癥。Chkl是位于在DNA損傷檢查點信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路中的Atm和/或Atr的下游的蛋白激酶。在哺乳動物細胞中，Chkl是響應(yīng)于引起DNA損傷的因素(包括電離輻射(IR)、紫外 (UV)光和羥基脲)而磷酸化的激酶。在哺乳動物細胞中激活Chkl的磷酸化依賴于Atr。 Chkl在導(dǎo)致S期和G2M停滯的Atr依賴的DNA損傷檢查點中發(fā)揮作用。Chkl使Cdc25A磷酸化且失活，Cdc25A是雙特異性的磷酸酶，通常使細胞周期蛋白E/Cdk2脫磷酸，阻止通過 S期的進程。Chkl還使Cdc25C磷酸化且失活，Cdc25C是雙特異性的磷酸酶，使細胞周期蛋白B/Cdc2(也已知為Cdkl)脫磷酸，在G2邊界和有絲分裂期停滯細胞周期進程(Fernery 等人，Science, 277 1495-7，1997)。在這兩種情況下，Cdk活性的調(diào)節(jié)引發(fā)細胞周期停滯， 從而阻止細胞在DNA損傷或未復(fù)制的DNA存在下進入有絲分裂期。已經(jīng)報道過多種Chkl抑制劑。參見例如WO 05/066163、W004/063198、WO 03/093297和WO 02/070494。此外，一系列氨基吡唑Chkl抑制劑在WO 05/009435中公開。然而，仍然需要可以作為DNA損傷劑的增強劑而有效地起作用的細胞周期檢查點的有效抑制劑的Chkl抑制劑。本發(fā)明提供了新的氨基吡唑化合物或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物，其為Chkl的有效抑制劑。所述化合物或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物，有效地消除在組織培養(yǎng)和體內(nèi)試驗中由DNA損傷劑治療引發(fā)的Chkl所介導(dǎo)的細胞周期停滯。此外，本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物還抑制Chk2，其可以有利于癌癥的治療。而且，缺乏對某些其它蛋白激酶例如CDKl的抑制，能夠通過最小化不期望的效果來提供治療益處。另外，本發(fā)明的化合物或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物通過依賴于 Chkl抑制的機制來抑制癌細胞的細胞增殖。本發(fā)明提供了新的氨基吡唑化合物，或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物，其為 Chkl的拮抗劑。此類新的化合物可以滿足安全和有效的治療癌癥的需要。本發(fā)明提供了化合物5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈，或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物。優(yōu)選的實施方案是5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈、 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸鹽、 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈二鹽酸鹽和5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸鹽，以及2-吡嗪甲腈，5- [ [5- [- [2- (3-氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基] 氨基]單甲磺酸鹽一水合物。作為一項特別的實施方案，本發(fā)明提供了化合物5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈。本發(fā)明提供了 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑_3_基氨基) 吡嗪-2-甲腈的甲酸鹽、二鹽酸鹽和甲磺酸鹽。本發(fā)明還提供了化合物2-吡嗪甲腈，5- [ [5- [- [2- (3-氨基丙基)-6-甲氧基苯
3基]-IH-吡唑-3-基]氨基]單甲磺酸鹽一水合物。本發(fā)明提供了結(jié)晶形式的2-吡嗪甲腈，5-[[5-[-[2-(3-氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基]氨基]單甲磺酸鹽一水合物，其通過在2 θ 士0. 02 = 12. 64,21.25 和26. 15處具有峰的X-射線粉末衍射圖譜進行表征。本發(fā)明提供了包含5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑_3_基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物以及可藥用載體、稀釋劑或賦形劑的藥物組合物。本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，其包括向需要此類治療的患者施用有效量的 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物。此外，本發(fā)明還提供了治療癌癥的方法，其包括向需要此類治療的患者施用有效量的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基) 吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物和電離輻射。此外，本發(fā)明提供了治療癌癥的方法，其包括向需要此類治療的患者施用有效量的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物和化療藥物。本發(fā)明提供了 5-(542-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)_1Η_吡唑_3_基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物用于制備治療癌癥的藥物的用途。此外，本發(fā)明還提供了 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物用于制備治療癌癥的藥物的用途，其中所述治療包括與電離輻射組合治療。此外，本發(fā)明提供了 5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物用于制備通過組合療法治療癌癥的藥物的用途，其中所述組合療法包括向同一患者施用所述藥物，并且施用一種或多種其它化療藥物。本發(fā)明提供了用于治療的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)_1Η_吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物。本發(fā)明還提供了用于治療癌癥的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物。此外，本發(fā)明還提供了用于治療的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物以及電離輻射。此外，本發(fā)明提供了用于治療的5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物以及化療藥物。本發(fā)明提供了用于治療癌癥的5- (5- O- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物。此外，本發(fā)明還提供了用于治療癌癥的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物以及電離輻射。此外，本發(fā)明提供了用于治療癌癥的5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物以及化療藥物。本發(fā)明提供了 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑_3_基氨基) 吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物在制備治療癌癥藥物中的用途，其中所述藥物與電離輻射同時、分別或者依次施用。本發(fā)明提供了 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)_1Η_吡唑_3_基氨基) 吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物在制備治療癌癥藥物中的用途，其中所述藥物還包含化療藥物，或者與化療藥物同時、分別或者依次施用。本發(fā)明提供了在治療癌癥中與電離輻射同時、分別或者依次組合使用的 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物。本發(fā)明提供了在治療癌癥中與化療藥物同時、分別或者依次組合使用的 5- (5- (2- (3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物。本發(fā)明提供了藥物組合物，其包含5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物，以及可藥用載體和任選的其它治療成分。此外，本發(fā)明提供了如本文所述的方法和用途的優(yōu)選的實施方案，其中化療藥物選自5-氟尿嘧唆、羥基脲、吉西他濱、甲氨蝶呤、培美曲塞、多柔比星、依托泊苷、順鉬和紫杉醇。本文所述方法和用途的優(yōu)選的實施方案是選自以下的癌癥膀胱癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、間皮瘤、腎癌和子宮癌。本發(fā)明所述化合物，或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物可以以互變異構(gòu)體形式存在。當(dāng)存在互變異構(gòu)體時，各種形式及其混合物均在本發(fā)明考慮范圍內(nèi)。
權(quán)利要求
1.化合物，其為5-(5-(2-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物。
2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈或其可藥用鹽。
3.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈。
4.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲酸鹽。
5.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-IH-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈二鹽酸鹽。
6.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為5-(5-0-(3-氨基丙氧基)-6-甲氧基苯基)-1Η-吡唑-3-基氨基)吡嗪-2-甲腈甲磺酸鹽。
7.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為2-吡嗪甲腈，5-[[5-[-[2-(3_氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基]氨基]單甲磺酸鹽一水合物。
8.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為結(jié)晶形式的2-吡嗪甲腈，5-[[5-[-[2-(3_氨基丙基)-6-甲氧基苯基]-IH-吡唑-3-基]氨基]單甲磺酸鹽一水合物，其特征為具有在 2 θ 士0. 02 = 12. 64,21. 25和26. 15處的峰的X-射線粉末衍射圖譜。
9.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或鹽與可藥用載體、稀釋劑或賦形劑。
10.治療癌癥的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或鹽。
11.治療癌癥的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或鹽以及電離輻射。
12.治療癌癥的方法，其包括向有需要的患者施用有效量的權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或鹽以及化療藥物。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中化療藥物選自5-氟尿嘧啶、羥基脲、吉西他濱、甲氨蝶呤、培美曲塞、多柔比星、依托泊苷、順鉬和紫杉醇。
14.如權(quán)利要求10-13中任一項所述的方法，其中癌癥是選自膀胱癌、結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、間皮瘤、腎癌和子宮癌。
15.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或鹽，其用于治療。
16.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或鹽，其用于治療癌癥。
17.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或鹽，其用于在癌癥治療中與電離輻射同時、分別或依次組合使用。
18.如權(quán)利要求1-8中任一項所述的化合物或鹽，其用于在癌癥治療中與化療藥物同時、分別或依次組合使用。
19.如權(quán)利要求18所使用的化合物或鹽，其中化療藥物是選自5-氟尿嘧啶、羥基脲、吉西他濱、甲氨蝶呤、培美曲塞、多柔比星、依托泊苷、順鉬和紫杉醇。
20.如權(quán)利要求16-19中任一項所使用的化合物或鹽，其中癌癥選自膀胱癌、結(jié)腸癌、 胃癌、肝癌、肺癌、乳腺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰腺癌、間皮瘤、腎癌和子宮癌。
全文摘要
本發(fā)明提供了氨基吡唑化合物或其可藥用鹽或所述鹽的溶劑化物，其抑制CHK1并用于治療癌癥。
文檔編號A61K31/497GK102245597SQ200980150018
公開日2011年11月16日 申請日期2009年12月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月17日
發(fā)明者F·S·法魯茲, R·C·霍爾庫姆, R·卡薩爾, S·S·邁爾斯 申請人:伊萊利利公司