專利名稱：雜環(huán)抗病毒化合物的制作方法
雜環(huán)抗病毒化合物本發(fā)明提供了式I的非核苷類化合物及其某些衍生物，它們是RNA-依賴性RNA病毒聚合酶抑制劑。這些化合物作為抗病毒藥物可用于治療RNA-依賴性RNA病毒感染。它們可特別用作丙型肝炎病毒(HCV)NS5B聚合酶的抑制劑、HCV復(fù)制的抑制劑以及用于治療丙型肝炎感染。丙型肝炎病毒是世界范圍內(nèi)慢性肝臟疾病的主導(dǎo)原因(Boyer，N.等人， J. Hepatol. 200032 :98-112)。感染HCV的患者面臨發(fā)展為肝硬化和隨后發(fā)展為肝細(xì)胞癌的危險，因此HCV是肝移植的主要原因(indication)。HCV被歸類為黃病毒科(Flaviviridae)的成員，它包括黃病毒屬(flaviviruses)、瘟疫病毒屬(pestiviruses)和包括丙型肝炎病毒在內(nèi)的 hapaceiviruses (Rice, C. Μ.，“黃病毒禾斗病毒及其復(fù)制，，(Flaviviridae Theviruses and their replication)，F(xiàn)ields Virology,編者Β· N. Fields, D. Μ. Knipe 禾口 P. Μ. Howley, Lippincott-Raven 出版社，Philadelphia, Pa.，第 30 章，931-959，1996)。HCV 是一種含有大約9. 41Λ的正義單鏈RNA基因組的有包膜病毒。病毒基因組由高度保守的5’非翻譯區(qū) (UTR)、編碼大約3011個氨基酸的多蛋白前體的長開放可讀框和短3’ UTR組成。HCV的基因分析已經(jīng)鑒定了六種主要基因型，它們的DNA序列具有超過30%的不同。已經(jīng)區(qū)分出了 30多種亞型。在美國，約70%的被感染個體為Ia型和Ib型感染。Ib型為亞洲最常見的亞型。(X. Forns 和 J. Bukh，Clinics in Liver Disease 19993 :693-716 ； J. Bukh等，Semin. Liv. Dis. 199515 :41-63)。不幸的是，1型較2或3基因型對治療具有更強(qiáng)的抗性(N. N. Zein, Clin. Microbiol. Rev.，200013 :223-235)。病毒結(jié)構(gòu)蛋白包括核殼體核心蛋白(C)和兩種包膜糖蛋白El和E2。HCV也能夠編碼兩種蛋白酶，由NS2-NS3域編碼的鋅依賴性金屬蛋白酶和在NS3域中編碼的絲氨酸蛋白酶。這些蛋白酶是前體多蛋白的特殊域裂解為成熟肽所需要的。非結(jié)構(gòu)性蛋白5(NS5B) 的羧基部分包含RNA-依賴性RNA聚合酶。其余的非結(jié)構(gòu)性蛋白NS4A和NS4B的功能以及 NS5A(非結(jié)構(gòu)性蛋白5的氨基-末端部分)的功能尚未確定。據(jù)信由HCV RNA基因組編碼的大多數(shù)非結(jié)構(gòu)性蛋白參與了 RNA復(fù)制。目前被批準(zhǔn)可用于治療HCV感染的療法的數(shù)量是有限的。新的和現(xiàn)有的治療HCV感染和抑制HCV NS5B聚合酶的治療手段已有綜述R.G.Gish，Sem. Liver. Dis., 199919 5 ；Di Besceglie，Α· Μ·和 Bacon,B. R.，Scientific American,10 月1999 80-85; G. Lake-Bakaar，慢性丙型肝炎病毒肝臟疾病的現(xiàn)有和未來療法(Current and Future Therapy for ChronicHepatitis C Virus Liver Disease), Curr. Drug Targ.Infect Dis. 20033(3) :247-253 ；P. Hoffmann等人，用于丙型肝炎病毒感染的實(shí)驗(yàn)療法的近期專禾[I (Recent patents on experimental therapy for hepatitis C virusinfection) (1999-2002)，Exp. Opin. Ther. Patents 200313(11) : 1707-1723 ;M. P. Walker 等人，用于
(PromisingCandidates for the treatment of chronic hepatitis C)，Exp. Opin. investing. Drugs. 200312 (8) : 1269-1280 ；S. -L. Tan 等人，丙型肝炎療法目前狀況和新興策略(H印atitis C Therapeutics =Current Status andEmergingStrategies),Nature Rev. Drug Discov. 20021 :867-881 ；J. Ζ. Wu 禾口 Ζ· Hong,用于抗HCV化學(xué)療法的靶向NS5B的RNA-依賴性RNA聚合酶(Targeting NS5B RNA-Dependent RNA Polymerase for Anti-HCVChemotherapy), Curr. Drug Targ. -Infect. Dis. 20033(3) 207-219。利巴韋林(1-G2R，3R，4S，5R)_3，4- 二羥基_5_羥甲基-四氫-呋喃-2-基)-ih-[i，2，4]三唑-3-甲酸酰胺)(Virazole )是一種合成的非干擾素誘導(dǎo)的廣譜抗病毒核苷類似物。利巴韋林具有體外對抗若干種DNA和RNA病毒包括黃病毒科的活性(Gary L. Davis. Gastroenterology，2000，118 :S104_S114)。雖然在單一療法中， 利巴韋林能夠在40%的患者中將血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平降低正常，但是它不降低HCV-RNA 的血清水平。利巴韋林還顯示出顯著的毒性，已知會誘發(fā)貧血。Viramidine (威拉米定) 是一種能夠在肝細(xì)胞中通過腺苷脫氨酶轉(zhuǎn)化的利巴韋林前藥。(J. ZJu，Antivir. Chem. Chemother. 200617(1) :33-9)。干擾素(IFN)已經(jīng)用于治療慢性肝炎達(dá)近十年。IFN是免疫細(xì)胞響應(yīng)病毒感染而產(chǎn)生的糖蛋白。已經(jīng)識別了兩種不同類型的干擾素1型包括若干種干擾素α和一種干擾素β，2型包括干擾素Y。1型干擾素主要由被感染的細(xì)胞產(chǎn)生，保護(hù)相鄰細(xì)胞免受新的感染。IFN抑制很多種病毒、包括HCV的病毒復(fù)制，當(dāng)單獨(dú)用于治療丙型肝炎感染時，IFN抑制血清HCV-RNA至不可檢測的水平。另外，IFN使血清氨基轉(zhuǎn)移酶水平正?；２恍业氖?，IFN 的效應(yīng)是暫時的。療法的中止導(dǎo)致70%的復(fù)發(fā)率，只有10-15%表現(xiàn)出持續(xù)的病毒學(xué)響應(yīng)和正常的血清丙氨酸轉(zhuǎn)移酶水平(Davis，Luke-Bakaar,出處同上)。早期IFN療法的一種限制是蛋白質(zhì)從血液中快速清除。用聚乙二醇(PEG)對IFN 進(jìn)行化學(xué)衍生化已經(jīng)使得蛋白質(zhì)的藥代動力學(xué)性質(zhì)顯著改善。PEGASYS 是干擾素 α "2a和40kD支鏈單甲氧基PEG的綴合物，PEG-INTRON 是干擾素α -2b和12kD單甲氧基 PEG 的綴合物(B. A. Luxon 等人，Clin. Therap. 200224 (9) :13631383 ；A. Kozlowski 和 J. Μ. Harris, J. Control. Release,200172 :217-224)。目前利巴韋林與干擾素-α的HCV組合療法是最佳的HCV療法。組合利巴韋林和 PEG-IFN (見下)在Μ-56%的I型HCV患者中導(dǎo)致持續(xù)的病毒響應(yīng)(SVR)。就2和3型HCV 而言，SVR達(dá)到80% (Walker,同上)。不幸的是，組合療法也產(chǎn)生了對臨床具有挑戰(zhàn)性的副作用。抑郁、流行性感冒樣癥狀和皮膚反應(yīng)與皮下應(yīng)用IFN-α有關(guān)，溶血性貧血與利巴韋林的持續(xù)治療有關(guān)?，F(xiàn)在已經(jīng)鑒別了一些作為抗-HCV治療藥物研發(fā)的潛在分子靶，包括但不限于 NS2-NS3自身蛋白酶(autoprotease)、NS3蛋白酶、NS3解旋酶和NS5B聚合酶。RNA-依賴性RNA聚合酶是單鏈正義RNA基因組的復(fù)制所絕對必需的。這種酶已經(jīng)引起醫(yī)藥化學(xué)家的濃厚興趣。當(dāng)彼此組合使用以及與其它生物學(xué)活性成分組合使用時，本發(fā)明化合物及其同分異構(gòu)形式和其藥學(xué)上可接受的鹽也可以用于治療和預(yù)防病毒感染(特別是丙型肝炎感染) 和活的宿主中的疾病，所述其它生物學(xué)活性成分包括但不限于干擾素、聚乙二醇干擾素、 利巴韋林、蛋白酶抑制劑、聚合酶抑制劑、小干擾RNA化合物、反義化合物、核苷酸類似物 (nucleotideanalogs)、核苷類似物(nucleoside analogs)、免疫球蛋白、免疫調(diào)節(jié)劑、保肝藥、抗炎藥、抗生素、抗病毒藥和抗感染化合物。此類組合療法也可以包括與其它藥物成分
8或增效劑同時或順序給予本發(fā)明化合物，所述其它藥物成分或增效劑例如利巴韋林及相關(guān)化合物、金剛烷胺及相關(guān)化合物、各種干擾素(例如干擾素α、干擾素β、干擾素Y等)以及其它形式的干擾素(例如聚乙二醇干擾素)。利巴韋林和干擾素的組合療法是目前用于HCV治療的標(biāo)準(zhǔn)療法。本發(fā)明化合物可以作為另一種組合療法與干擾素和利巴韋林一起給藥。威拉米定是新發(fā)現(xiàn)的利巴韋林前藥，它也被證明具有治療價值。目前正在開發(fā)的其它干擾素包括人血清白蛋白融合干擾素 (albinterferon)-α -2b (Albuferon)、IFN-ω-DUROSI、L0CTER0N 和干擾素-a -2b XL。這些和其它干擾素已經(jīng)上市，它們與本發(fā)明化合物在組合療法中的應(yīng)用可以預(yù)期。HCV聚合酶抑制劑是藥物研發(fā)的另一個方向，正在開發(fā)的化合物包括R-16^、 R-7128、IDX184/IDX102、PF-868554 (Pf izer), VCH-759 (ViroChem), GS-9190 (Gilead), A-837093 禾口 A-848837 (Abbot)、MK-3281 (Merck)、GSK949614 禾口 GSK625433 (Glaxo)、 ANA598(Anadys)、VBY 708 (ViroBay)。HCV NS3蛋白酶抑制劑也已經(jīng)被確定可以有效地用于治療HCV。正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)中的蛋白酶抑制劑包括 VX-950 (Telaprevir、Vertex)、SCH503034 (Broceprevir, Schering)、TMC435350 (Tibotec/Medivir)和 ITMN-191 antermune/Roche)。在研發(fā)前期階段中的其它蛋白酶抑制劑包括 MK7009 (Merck)、BMS-790052 (Bristol Myers Squibb)、 VBY-376 (Virobay)、IDXSCA/IDXSCB (Idenix)、BI12202 (Boehringer)、VX-500 (Vertex)、 PHX1766Phenomix)。正在研發(fā)中的抗HCV療法的其它方向包括親環(huán)蛋白抑制劑(它能夠與NS^3結(jié)合抑制RNA)、硝唑尼特、Celgosivir(Migenix)、α -葡糖苷酶_1抑制劑、半胱天冬酶抑制劑、 Toll樣受體激動劑和免疫興奮劑例如日達(dá)仙(hdaxin) (SciClone)。目前尚無丙型肝炎病毒(HCV)的預(yù)防治療，目前批準(zhǔn)的僅用于對抗HCV的療法有限。新藥用化合物的設(shè)計和研發(fā)是必需的。本發(fā)明提供了式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中A為選自下列基團(tuán)的雜芳基3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基、3_氧代_2， 3- 二氫-噠嗪-4-基、6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶-5-基、6-氧代-1，6- 二氫-[1，2，4]三嗪-5-基、2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基和4，6- 二氧代_1，4，5，6-四氫-嘧啶-5-基，所述雜芳基任選被下列基團(tuán)取代鹵素、烷基、CV3鹵代烷基、C" 二烷基氨基或Cp6烷氧基。R1為氫、羥基、C1^3羥基烷基、COX或氰基。R2 為(a)-[C(R6)2]p-Ar1 ;(b)CR7a = CR7bAr1 ； (c)萘基，任選被一個至三個獨(dú)立選
9自下列的基團(tuán)取代而_6烷氧基、Cp6烷基、Cp6羥基烷基、鹵素、(CH2)nNRf、氰基、Cp6烷氧基羰基和羧基；(Cl)-NR5COAr1 ；或(e) CONR5Ar1tlR3單獨(dú)為氫、C1^6烷基、CV6鹵代烷基、C1^6烷氧基、CV6鹵代烷氧基或鹵素，或者R3 和R4a —起為CH2-O,或者與它們所連接的原子一起形成2，3- 二氫苯并呋喃。R4\R4b ^PR4c(I)單獨(dú)時，獨(dú)立選自烷基、C^2烷氧基、C^2氟烷基、羥基或鹵素， 或(ii) 一起時，R4a和R4b —起為C2_4亞甲基且R4e為Cu烷基、CV2烷氧基、C^2氟烷基或鹵素，或(iii)或者R8或R3和R4a—起為CH2-O或與它們所連接的原子一起形成2，3_二氫-苯并呋喃且儼和滬為Ch烷基，或(iv)R4lnR4b—起為亞乙基且R4。為氫，或(V)R4\ R4b^P R4c與它們所連接的碳一起形成Cp6氟烷基。R8為氫、氟，或者R8和R4a —起為CH2-O或與它們所連接的原子一起形成2，3_ 二氫苯并呋喃。R5為氫或C^6烷基。R6在每種情況下獨(dú)立為氫、C1^6烷基、羧基、CV6烷氧基羰基或CV6羥基烷基。R7a和R7b獨(dú)立為氫或Cp6烷基。Ar1為苯基或吡啶基，它任選被一個至三個獨(dú)立選自下列的基團(tuán)取代羥基、Cp6烷
氧基、C1^6烷基、C1^6羥基烷基、鹵素、(CH2)nNRcI^氰基、CV6烷氧基羰基、氨基甲酰基、N-烷基氨基甲?；，N- 二烷基氨基甲酰基和羧基。Rc和Rd獨(dú)立為氫、Cp6烷基、CV6鹵代烷基、CV6?；?、CV6磺?；?、氨磺?；?、C^3烷基氨磺?；?、C1^3 二烷基氨磺?；?、氨基甲?；?、C1^3烷基氨基甲?；V3 二烷基氨基甲?；?。X 為 OH、C1-J5 烷氧基或 NReRf。RIP Rf獨(dú)立為氫或C1^烷基。η 為 0 或 1，ρ 為 0-3 ；或其藥學(xué)上可接受的鹽。本發(fā)明的目的為基于式I化合物的藥物，所述藥物用于控制和預(yù)防丙型肝炎病毒 (HCV)感染，用于抑制細(xì)胞中的HCV復(fù)制。本發(fā)明的藥物可以只含有式I化合物，或者含有本發(fā)明化合物以及與之組合的其它抗病毒化合物或免疫調(diào)節(jié)劑。本發(fā)明還提供了通過給予需要的患者治療有效量的式I化合物治療疾病丙型肝炎病毒(HCV)病毒感染。所述化合物可以單獨(dú)給藥，或者與其它抗病毒化合物或免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合給藥。本發(fā)明還提供了通過給予有效抑制HCV量的式I化合物在細(xì)胞中抑制HCV復(fù)制的方法。本發(fā)明還提供了藥用組合物，它包含式I化合物和至少一種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。本文所用的術(shù)語“一個”或“一種”實(shí)體指的是一個(種)或多個(種)該實(shí)體；例如，一種化合物指的是一種或多種化合物或至少一種化合物。因此，術(shù)語“一個”(“一種”)、 “一個(種)或多個(種)”和“至少一個(種)”在本文中可以互換應(yīng)用。短語“如上文所定義”指的是在本文中或最寬的權(quán)利要求中所提供的每個基團(tuán)的最寬定義。在下文所提供的所有其它實(shí)施方案中，能存在于每個實(shí)施方案中的并且未明確定義的取代基具有在本文中所提供的最寬定義。無論是在連接詞還是在權(quán)利要求的主體中，本說明書中所應(yīng)用的術(shù)語“包含”和 “包括”應(yīng)當(dāng)被解釋為具有開放的含義。也就是說，該術(shù)語應(yīng)當(dāng)與術(shù)語“至少具有”或“至少包括”作相同解釋。當(dāng)在方法的上下文中應(yīng)用時，術(shù)語“包括”指的是該方法至少包括所述的步驟，但也可以包括另外的步驟。當(dāng)在化合物或組合物的上下文中應(yīng)用時，術(shù)語“包括”指的是該化合物或組合物至少包括所述的特征或成分，但是也可以包括另外的特征或成分。在本文所用的術(shù)語“獨(dú)立地”表示變量適用于任何一種情況，而不考慮在相同的化合物中具有相同或不同定義的變量的存在與否。因此，在R"出現(xiàn)兩次且R"被定義為“獨(dú)立為碳或氮”的化合物中，兩個R"可以均是碳，兩個R"可以均是氮或者一個R"可以是碳而另一個是氮。當(dāng)任何變量(例如R1、R4\ Ar、X1或Het)在描繪和描述本發(fā)明應(yīng)用或請求保護(hù)的化合物的組成或任意式上出現(xiàn)一次以上時，其每次出現(xiàn)的定義與其另一次出現(xiàn)的定義彼此獨(dú)立。另外，只要這種化合物產(chǎn)生穩(wěn)定化合物，則取代基和/或變量的組合都是允許的。位于鍵末端的符號“女，，或經(jīng)由鍵所繪的“------，，是指官能團(tuán)或其他化學(xué)部分與
它所隸屬的分子的其它部分的連接的點(diǎn)。因此，例如
權(quán)利要求
1.式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽
2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為3-氧代-噠嗪-2，3-二氫-4-基。
3.權(quán)利要求2的化合物，其中 R1為氫或羥基；R2 為(a)-[C(R6)2]p-Ar1、(b)CR7a = CR7bAr1 或(C)-NR5COAr1 ；R4a、R4b和R4c獨(dú)立為Ch烷基；R6、R7a和R7b為氫；并且Ar1為任選獨(dú)立被1-3個選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基羥基、CV6烷氧基、Cp6烷基、Cp6羥基烷基、鹵素、(CH2)nNITRt^
4.權(quán)利要求3的化合物，其中R1為氫并且R2為R7aCH= CR7bAr10
5.權(quán)利要求4的化合物，其中Ar1為至少被(CH2)nNReRd取代的苯基，其中Re為氫或CV3 烷基并且Rd為CV6烷基磺?；?br> 6.權(quán)利要求2的化合物，其中R2為-NR5COAr1,R5為氫，Ar1為至少被(CH2)nNR。Rd取代的苯基，Re為氫或CV3烷基，Rd為CV6烷基磺?；?br> 7.權(quán)利要求1的化合物，其中A為3-氧代-3，4-二氫-吡嗪-2-基。
8.權(quán)利要求7的化合物，其中R1為氫或羥基；R2 為(a)-[C(R6)2]p-Ar1、(b)CR7a = CR7bAr1 或(C)-NR5COAr1 ；R4a、R4b和R4c獨(dú)立為Ch烷基；R6、R7a和R7b為氫；并且Ar1為任選獨(dú)立被1-3個選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基羥基、CX烷氧基、Cp6烷基、Cp6羥基烷基、鹵素、(CH2)nNITRt^
9.權(quán)利要求8的化合物，其中R1為氫并且R2為R7aCH= CR7bAr10
10.權(quán)利要求9的化合物，其中Ar1為至少被(CH2)nNReRd取代的苯基，其中Re為氫或 CV3烷基并且Rd為Cp6烷基磺?；?。
11.權(quán)利要求1的化合物，其中A為任選取代的6-氧代-1，6-二氫-嘧啶-5-基。
12.權(quán)利要求11的化合物，其中R1為氫或羥基；R2為(a)CR7a= CR7bAr1或(W-NR5COAr1 ； 櫨、儼和R4。獨(dú)立為CV3烷基；R6Hn P為氫；且Ar1為任選獨(dú)立被1-3個選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基或吡啶基輕基、Cp6烷氧基、Cp6烷基、CV6羥基烷基、鹵素、(CH2)nNITRdtj
13.權(quán)利要求1的化合物，其中A為6-氧代-1，6-二氫-[1，2，4]三嗪-5-基。
14.權(quán)利要求13的化合物，其中R1為氫；R2為CR7a= CR7bAr1 ；R4\ R4b和R4c獨(dú)立為C1^3 烷基；R6、1^和R7b為氫；且Ar1為任選獨(dú)立被1-3個選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基或吡啶基羥基、C1^6烷氧基、CV6烷基、C1^6羥基烷基、鹵素、(CH2)nNRcI^
15.權(quán)利要求1的化合物，其中A為2，4-二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基。
16.權(quán)利要求15的化合物，其中R1為氫；R2為CR7a= CR7bAr1 ；R4\ R4b和R4c獨(dú)立為C1^3 烷基；R6、1^和R7b為氫；且Ar1為任選獨(dú)立被1-3個選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基或吡啶基羥基、C1^6烷氧基、CV6烷基、C1^6羥基烷基、鹵素、(CH2)nNRcI^
17.權(quán)利要求1的化合物，其中A為4，6-二氧代-2-甲基-1，4，5，6-四氫-嘧啶-5-基。
18.權(quán)利要求17的化合物，其中R1為氫；R2為CR7a= CR7bAr1 ；R4\ R4b和R4c獨(dú)立為C1^3 烷基；R6、1^和R7b為氫；且Ar1為任選獨(dú)立被1-3個選自下列基團(tuán)的取代基取代的苯基或吡啶基羥基、C1^6烷氧基、CV6烷基、C1^6羥基烷基、鹵素、(CH2)nNRcI^
19.權(quán)利要求1的化合物，所述化合物選自下列化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽N- (4- {2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-乙酰胺；N- (4- {2- [3-叔-丁基-4-氟-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；N- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基)-苯基]-4-甲磺酰基氨基-苯甲酰胺；N- (4- {2-[5-叔-丁基-2-羥基-3- (3-氧代_3，4- 二氫-吡嗪-2-基)-苯基]-乙基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [5-叔-丁基-2-羥基-3- (3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-{⑶-l-[7-叔-丁基-5-(3-氧代-3，4-二氫-吡嗪-2-基)-苯并呋喃-3-羰基]-吡咯烷-3-基甲基}-甲磺酰胺；N- {4- [7-叔-丁基-5- (3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基)-苯并呋喃_3_羰基]-嗎啉-2-基甲基}-甲磺酰胺；N-U- [7-叔-丁基-5- (3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基)-苯并呋喃_3_羰基]-哌啶-3-基甲基}_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (3-氧代-3，4- 二氫-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代 _3，4- 二氫-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；4- (3-叔-丁基-5-甲基-苯基)-2H-噠嗪-3-酮；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；4-[3-叔-丁基-4-甲氧基_5-(伍)-苯乙烯基)-苯基]-2!1-噠嗪-3-酮； N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；4- (3-叔-丁基-4-甲氧基-苯基)-2H-噠嗪-3-酮；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(6-甲基-3-氧代 _2，3_ 二氫-噠嗪-4-基)_苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (5-氯代-3-氧代 _2，3- 二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；4-氨基-N- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-苯甲酰胺；N- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-4- O，2， 2-三氟-乙基氨基)-苯甲酰胺；N- (4- {(E) -2- [3，3- 二甲基-7- (3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基)-2，3- 二氫-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2-[3，3- 二甲基-7- (3-氧代-3,4- 二氫-吡嗪-2-基)-2，3- 二氫-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；2- {(E) -2- [5- (2-芐基氧基-6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶-5-基)-3-叔-丁基-2-甲氧基-苯基]-乙烯基} -5-甲磺酰基氨基-苯甲酸甲酯；N- (4- {(E) -2-[3-叔-丁基-5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-環(huán)丙基-2-甲氧基-5- (3-氧代_2，3- 二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [4-甲氧基-3，3- 二甲基-7- (3-氧代-2，3- 二氫-噠嗪-4-基)-2，3- 二氫-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E) -2-[7-(2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-4-甲氧基-3，3- 二甲基-2，3- 二氫-苯并呋喃-5-基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (6- {(E) -2-[3-叔-丁基-5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-吡啶-3-基)-甲磺酰胺；N-{(E)-2-[3-(1- 二氟甲基-環(huán)丙基)-5- ，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-(1- 二氟甲基-環(huán)丙基)-2-甲氧基-5-(3-氧代_3，4_ 二氫-吡嗪-2-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-5- (2-氯代-6-氧代-1，6- 二氫-嘧啶-5-基)_2_ 甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [5- (4-芐基氧基-2- 二甲基氨基-嘧啶_5_基)-3-叔-丁基-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- O-甲氧基_6_氧代-1，6- 二氫-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2-[5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-三氟甲基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(6-氧代 _1，6_ 二氫 _[1，2，4]三嗪-5-基)_苯基]-乙烯基}_苯基)_甲磺酰胺；N-{6-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(6-氧代-1，6- 二氫-[1，2，4]三嗪-5-基)-苯基]-萘-2-基}_甲磺酰胺；N- {(E) -2- [5- (2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3- (2，2， 2-三氟-乙基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(2-甲氧基-6-氧代_1，6_ 二氫-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基} -3-甲氧基甲基-苯基)-甲磺酰胺；N- (4- {(E) -2-[5- (2,4- 二氧代 _1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-3-三氟甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-5-(4-羥基-2-甲基-6-氧代 _1，6_ 二氫-嘧啶-5-基)-2-甲氧基-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；N-(4-{(E)-2-[3-叔-丁基-2-甲氧基-5-(2-甲基-6-氧代 _1，6_ 二氫-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺；2- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (3-氧代_2，3- 二氫-噠嗪-4-基)-苯基]-乙烯基}-5_甲磺酰基氨基-苯甲酸；和N- {(E) -2- [3-叔-丁基-2-甲氧基-5- (1 -甲基-2，4- 二氧代-1，2，3，4-四氫-嘧啶-5-基)-苯基]-乙烯基}-苯基)-甲磺酰胺。
20.用作活性藥物的權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的式I化合物。
21.用作權(quán)利要求20的活性藥物的權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的式I化合物，與至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種能夠抑制HCV復(fù)制的抗病毒藥物一起組合。
22.用作權(quán)利要求21的活性藥物的權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的式I化合物，與至少一種干擾素、化學(xué)衍生的干擾素、白介素、腫瘤壞死因子或集落刺激因子一起組合。
23.用作權(quán)利要求22的活性藥物的權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的式I化合物，與至少一種抗病毒化合物一起組合，所述抗病毒化合物選自HCV蛋白酶抑制劑、另一種HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發(fā)酶抑制劑和HCV融合抑制劑。
24.權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物在生產(chǎn)用于治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的藥物中的用途。
25.藥物，所述藥物僅包含權(quán)利要求1-19中任一項(xiàng)的化合物，或者還包含與之組合的其它抗病毒化合物或免疫調(diào)節(jié)劑。
26.治療丙型肝炎病毒(HCV)感染的方法，所述方法包括給予需要治療的患者治療有效量的權(quán)利要求1的化合物。
27.權(quán)利要求沈的方法，該方法還包括聯(lián)合給予至少一種免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑和/或至少一種能夠抑制HCV復(fù)制的抗病毒藥物。
28.權(quán)利要求27的方法，其中所述免疫系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑為干擾素、化學(xué)衍生的干擾素、白介素、腫瘤壞死因子或集落刺激因子。
29.權(quán)利要求觀的方法，其中所述抗病毒化合物選自HCV蛋白酶抑制劑、另一種HCV聚合酶抑制劑、HCV解旋酶抑制劑、HCV引發(fā)酶抑制劑和HCV融合抑制劑。
30.通過給予權(quán)利要求1的化合物在細(xì)胞中抑制HCV復(fù)制的方法。
31.組合物，該組合物包含權(quán)利要求1的化合物以及與之混合的至少一種載體、稀釋劑或賦形劑。
全文摘要
本發(fā)明公開為丙型肝炎病毒NS5b聚合酶抑制劑的式I化合物，在式I中，A、R1、R2、R3、R4a、R4b、R4c、R5、R6、R7a、R7b、Ar1、Rc、Rd、Re、Rf、X、n和p如本文所定義。本發(fā)明還公開了用于治療HCV感染以及抑制HCV復(fù)制的組合物和方法。
文檔編號A61P31/00GK102256968SQ200980151692
公開日2011年11月23日 申請日期2009年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者F·X·塔拉馬斯, J·李, R·C·舍恩菲爾德, S·施泰納 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司