專利名稱：遞送有效濃度的活性劑至眼睛后段的局部眼用溶液組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于局部眼部給藥的包含坦度螺酮的獨特藥物組合物。這種組合物用于向眼睛后段提供坦度螺酮，以治療影響該組織的病癥。相關(guān)技術(shù)的描述對于眼新血管形成和血管滲透性增加引起的疾病，還沒有可治愈的方法。AMD的目前治療方法包括激光凝固法和光動力學(xué)療法(PDT)。光凝固法對眼部新血管形成和血管滲透性提高的作用只是通過熱破壞視網(wǎng)膜細胞獲得的。PDT通常需要緩慢地注入染料，接著應(yīng)用非熱激光光線。治療通常引起暫時性停止或減少其滲漏的血管異常。PDT治療可能需要在第一年期間每3個月重復(fù)一次，至多重復(fù)3至4次。與PDT治療有關(guān)的潛在問題包括1-4%的患者出現(xiàn)頭痛、視覺模糊、視覺清晰度降低和視覺間隙減少，許多患者的部分恢復(fù)的視覺實質(zhì)性降低。而且，在PDT治療之后，患者必須立即避免直射光5天，以防止曬傷。 最近，US批準了重組人化的IgG單克隆抗體片段(ranibizumab)治療患有年齡相關(guān)性黃斑變性的患者。該藥物典型地經(jīng)由玻璃體內(nèi)注射給藥，每月一次。目前還沒有批準可以局部給藥用于治療涉及眼睛后部組織病癥的藥劑。從機理上來說，對于到達眼睛后段的藥物分子，活性分子必須滲透穿過角膜，然后擴散穿過前房、虹膜、晶狀體和玻璃體。這是一個非常長且曲折的途徑。結(jié)果的生物利用度較差?？蛇x地，已經(jīng)提出可以通過如下方法將活性分子遞送到眼睛后段首先，使藥物滲透穿過結(jié)膜-鞏膜/組織，然后可以經(jīng)由血管系統(tǒng)沿著鞏膜組織和眼球擴散達到眼睛后部。本發(fā)明的一個實施方案是提供一套藥物規(guī)格(requirements)，通過結(jié)膜鞏膜途徑可以將來自其的活性分子有效地遞送到眼睛后段?？杀豢紤]潛在地用于治療眼新血管形成和血管滲透性增加有關(guān)的疾病和其它疾病的許多化合物的水溶性差。水溶性差的化合物是在治療有效濃度下不溶于水性生理學(xué)可接受賦形劑中的物質(zhì)。水溶解度是水溶性差化合物的制劑開發(fā)的一個重要參數(shù)。坦度螺酮是一種由日本的Sumitomo研究并銷售的抗焦慮劑。坦度螺酮的檸檬酸鹽以片劑形式給藥，用于治療該適應(yīng)癥。坦度螺酮堿具有的分子量為383. 75，其檸檬酸鹽離子具有的分子量為192.07。因此，其檸檬酸鹽離子包含坦度螺酮檸檬酸鹽分子量的約三分之一(1/3)。然而，證實口服劑型中的坦度螺酮檸檬酸鹽具有獲得抗焦慮產(chǎn)物功效的足夠的生物利用度。然而，將坦度螺酮檸檬酸鹽配制成局部眼部制劑具有一些固有的困難。與口服劑型不同，局部眼部制劑具有一些獨特的必要條件。不僅活性劑必須是生物可利用的，而且制劑必須對于患者是舒適的。例如，當局部給藥至眼睛時，其不應(yīng)當引起眼部刺痛。不舒適的滴眼劑的的缺點很多。由于眼部刺痛，很可能降低患者順應(yīng)性。刺痛通常也引起流淚過多，導(dǎo)致活性劑的生物利用度降低，因為淚液沖走了所述試劑。需要這樣一種制劑，其提供提高的化合物的溶解度，同時也經(jīng)由局部給藥提供足夠的化合物生物利用度，以便保持其治療潛能。本發(fā)明提供用于局部眼部給藥的溶解性差的化合物的安全有效的劑型，其用于治療影響眼睛后部組織的眼部疾病，比如由內(nèi)皮細胞增殖、血管滲漏、炎癥和血管生成引起的那些眼部病癥。本發(fā)明進一步提供劑型和沿著結(jié)膜-鞏膜途徑給藥這種劑型的方法。發(fā)明簡述本發(fā)明通過提供眼用組合物克服了現(xiàn)有技術(shù)的這些缺點及其它缺點，所述眼用組合物用于治療由于血管生成、內(nèi)皮細胞增殖增加、炎癥或血管滲透性提高引起的眼部疾病。 在本發(fā)明的一個方面中，提供一種藥物組合物，其中將坦度螺酮的游離堿形式或坦度螺酮的鹽酸鹽加入到用于局部遞送至患者眼睛的眼用溶液中。局部施用本發(fā)明的組合物將治療水平的活性劑遞送至眼睛后段(即，視網(wǎng)膜、脈絡(luò)膜等)。在另一個方面，本發(fā)明提供一套藥物規(guī)格，通過結(jié)膜鞏膜途徑可以將來自其的活性分子坦度螺酮有效地遞送到眼睛后段。在本發(fā)明中使用的活性劑的濃度通常為基本上大于0. 01%。0. 至IOwt %的濃度是優(yōu)選的，0. 25 %至5 %的濃度是更優(yōu)選的，0. 5 %至2. 0 %的濃度是最優(yōu)選的。用于本發(fā)明的組合物中的活性劑的其它優(yōu)選的方面包括PKa接近于生理學(xué)pH ；高親脂性；以及在生理學(xué)pH下幾乎不溶(即，小于0. )。本發(fā)明的優(yōu)選的組合物在pH4. 0以上時是溶液，并且當局部施用至眼睛時是無刺痛性的。在本發(fā)明的組合物中使用的緩沖鹽優(yōu)選地具有的 PKa不在劑型pH和生理學(xué)pH7. 4之間。用于提高活性劑生物利用度的另一個優(yōu)選的標準是確定提供最高溶解度的組合物的PH范圍。對本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的是，所述組合物的pH將取決于組合物中活性劑的濃度和鹽形式?；谌芙舛萈H分布，本發(fā)明的pH通常為pH4. 5至pH7. 0，優(yōu)選的pH范圍為4. 7至5. 5。如溶解度pH分布圖(圖1)所示，坦度螺酮檸檬酸鹽的溶解度顯著地低于游離堿的溶解度。該結(jié)果應(yīng)歸于形成較不溶的坦度螺酮檸檬酸鹽結(jié)晶。本發(fā)明的另一個實施方案是發(fā)現(xiàn)了受到結(jié)晶鹽的形成影響的這一出人意料的溶解度分布。所述發(fā)現(xiàn)還提供了使用本發(fā)明的游離堿或HCl鹽的另一個原因。根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選的組合物的一個實例包括作為活性劑的約1. 1% (w/v)的坦度螺酮鹽酸鹽；和作為緩沖鹽的約0.01% (w/v)的苯扎氯銨；和具有約5.1 士0.4的pH。根據(jù)本發(fā)明的另一種優(yōu)選的組合物包括約0. 至2%的坦度螺酮(w/v)，呈鹽酸鹽或游離堿形式；和約0. 5%的HPMC。所述優(yōu)選的組合物可以是溶液或懸浮液形式。本發(fā)明進一步提供一種通過局部給藥本文描述的組合物治療眼睛后段的眼部疾病的方法。例如，本發(fā)明的組合物優(yōu)選地經(jīng)由局部眼部給藥來給藥至患有下述疾病的患者眼睛血管生成或與眼部病癥相關(guān)的血管滲透性增加，或以新血管形成或血管滲透性為特征的病癥。


下述附圖構(gòu)成本說明書的一部分，其包括在內(nèi)進一步證實本發(fā)明的一些方面。參照這些附圖與本文給出的具體實施方案的詳細說明的組合可以更好地理解本發(fā)明。圖1顯示作為組合物pH函數(shù)的坦度螺酮的溶解度。
圖2顯示包含0. 5% HPMC的0. 2%坦度螺酮溶液的pH對房水和視網(wǎng)膜δ中坦度螺酮濃度的影響。圖3顯示在給藥包含0. 5% HPMC的坦度螺酮溶液(ρΗ6. 0)對比給藥包含0. 5% HPMC的坦度螺酮懸浮液(ρΗ7. 5)之后30分鐘滴注后，房水和視網(wǎng)膜δ中坦度螺酮的濃度。圖4顯示來自在藍光暴露五( 天之后，局部眼部給藥包含高度不溶性活性劑的 1. 75%眼用溶液來自大鼠的ERG a-和b_波響應(yīng)振幅。圖5顯示在局部眼部給藥包含高度不溶性活性劑的1. 75%眼用溶液的大鼠中，在 1個月恢復(fù)期之后，閃光引起的視網(wǎng)膜電反應(yīng)的重新評價。這樣的重新評價證實了該光誘導(dǎo)的功能損害的不可逆性。優(yōu)選的實施方案的詳細說明如上所述，本發(fā)明提供包含具有水溶性差的活性劑比如坦度螺酮的組合物，其用于治療由內(nèi)皮細胞增殖、血管滲透性增加、炎癥或血管生成引起的眼部病癥。本發(fā)明的組合物用于治療與微血管病理、血管滲透性提高和眼內(nèi)新血管形成相關(guān)的病癥，包括糖尿病性視網(wǎng)膜病(DR)、年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)和視網(wǎng)膜水腫。簡而言之，在本發(fā)明的內(nèi)容中，活性劑應(yīng)當理解為水溶性差的藥劑，比如坦度螺酮。通常，在本發(fā)明的組合物中有用的原料藥將是高度親脂性的，且在生理學(xué)pH下幾乎不溶(小于0.1%)；和具有接近于生理學(xué)pH的pKa。本發(fā)明的組合物具有需要的有效的藥物濃度，其基本上大于0.01% ；通常配制成pH4.0以上的溶液；是無刺痛性的；組合物中緩沖鹽的PKa應(yīng)當不在劑型pH至生理學(xué)pH7. 4之間的范圍中。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當給藥至眼睛時，化合物坦度螺酮的檸檬酸鹽形式有刺痛性。該眼部刺痛進一步被下述事實加重由于所述化合物的溶解度-PH分布，眼用溶液必須配制在酸性條件比如PH5中。坦度螺酮具有兩個pKa 2. 17和7. M。根據(jù)Handerson-Hassell^ach 關(guān)系，坦度螺酮的溶解度隨著PH降低低于其pKa 7. 54時而顯著地增加。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)當局部給藥時，包含坦度螺酮的游離堿形式或鹽酸鹽的眼用溶液比包含坦度螺酮的檸檬酸鹽的組合物更舒適。提高舒適性的準確原因不是已知的。然而，不受理論的束縛，假定高濃度檸檬酸溶液在低PH下加重了感覺神經(jīng)的負擔，因此造成坦度螺酮的刺痛。進一步，因為檸檬酸具有三個PKa (3. 15,4. 77和6. 4)，其高緩沖能力將使淚液膜的PH保持在酸性條件下延長的時間。隨著淚液膜的pH逆著pKa 6.4向上移動，檸檬酸被淚液膜組分以非常慢的速率中和。眾所周知單獨的酸性溶液會引起眼部刺痛。當使用坦度螺酮的游離堿或鹽酸鹽代替檸檬酸鹽時，本發(fā)明的坦度螺酮眼用溶液在本文描述的范圍之內(nèi)的PH下，更加舒適且刺痛少得多。本發(fā)明人進一步發(fā)現(xiàn)當將溶液的pH配制在檸檬酸的3. 15和4. 77pKa之間時，坦度螺酮檸檬酸鹽的溶解度實質(zhì)上比來自于通過Handerson-Hasselhch關(guān)系預(yù)測的理論溶解度降低。在該PH范圍中，檸檬酸載有一個正電荷，坦度螺酮載有一個負電荷。電荷相互作用引起坦度螺酮檸檬酸鹽沉淀，其使得該組合物不穩(wěn)定。因此，當眼用溶液中坦度螺酮的目標濃度高于在溶解度-PH分布圖中觀察到的時，坦度螺酮的檸檬酸鹽是不可接受的。本發(fā)明人證實坦度螺酮的游離堿形式不會顯示出檸檬酸鹽所觀察到的該溶解度的傾向(圖1)。坦度螺酮的眼部生物利用度顯示出改善眼睛前段的生物利用度的常規(guī)方法不適用于眼睛后段。結(jié)果提示滲透穿過角膜途徑不是有效的，其意味著結(jié)膜-鞏膜途徑可能是眼睛后段生物利用度的控制因素。本發(fā)明人經(jīng)由局部給藥能夠出人意料地獲得視網(wǎng)膜組織中高水平的坦度螺酮(圖2和圖幻。提供在視網(wǎng)膜組織中這種出人意料地高藥物水平的一套眼科組合物的藥物規(guī)格如下1.組合物應(yīng)當包含高度親脂性且在生理學(xué)pH下幾乎不溶(小于0. 1%)的原料藥；2.組合物中的原料藥具有接近于生理學(xué)pH的pKa ；3.組合物中的原料藥的鹽形式不應(yīng)當具有小于游離堿和鹽酸鹽晶體的溶解度；4.組合物中的有效藥物濃度應(yīng)當基本上大于0. 01% ；優(yōu)選地大于0. 1% ；最優(yōu)選大于0. 25% ；5.所述組合物應(yīng)當配制成在約pH4. 0至pH7. 0的溶液，并且是無刺痛性的；6.組合物應(yīng)當包含緩沖鹽，該緩沖鹽具有在在劑型pH和生理學(xué)pH7. 4之間的范圍以外的PKa ；滿足上述規(guī)格的組合物將遞送有效濃度的原料藥至眼睛后段。在優(yōu)選的實施方案中，原料藥或活性劑應(yīng)當是坦度螺酮，如本文使用的，其包括坦度螺酮和不同于坦度螺酮檸檬酸鹽的任何藥學(xué)可接受的鹽或坦度螺酮的其它形式。在本文描述的組合物中使用的優(yōu)選的坦度螺酮形式是游離堿或鹽酸鹽。本文描述的組合物特別期望用于局部治療年齡相關(guān)性黃斑變性(AMD)和AMD相關(guān)疾病，比如濕性AMD繼發(fā)的地圖狀萎縮(geographic atrophy)。本發(fā)明的劑型提供優(yōu)于常規(guī)劑型的大量優(yōu)點。本發(fā)明的一個優(yōu)點是包含在組合物內(nèi)的治療水平的活性原料藥經(jīng)由局部遞送至眼睛到達視網(wǎng)膜組織。另一個優(yōu)點是當局部遞送至眼睛時，所述組合物是無刺痛性的。本發(fā)明的組合物可以配制成水溶液或非水溶液，但優(yōu)選地為水溶液。另外，所述組合物可以是配制成混懸劑、凝膠劑、乳劑及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其它劑型。本發(fā)明的眼科組合物將配制成與眼睛和/或用該組合物處理的接觸透鏡相容。本發(fā)明眼科組合物的優(yōu)選的滲透壓范圍是150至350毫滲摩爾/千克(mOsm/kg)。范圍200 至300m0sm/kg是特別優(yōu)選的，滲透壓約^OmOsm/kg是最優(yōu)選的。本發(fā)明的眼科組合物的 PH可以為約4. 5至約7. 0，但可以優(yōu)選地相對較低，如本文詳述的。因為，通常眼科劑型需要等滲或接近等滲，可以用合適的非電離張度劑調(diào)節(jié)劑型的張力，所述張度劑包括，但不限于丙二醇、甘油、甘露醇和山梨醇。用于任何特定人類或動物的活性劑的具體劑量水平取決于多種因素，包括使用的活性化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、給藥時間、給藥途徑和處于治療中的病理情況的嚴重性。本文描述的劑型預(yù)期局部遞送。在本發(fā)明的優(yōu)選的實施方案中，活性劑或水溶性差的藥劑的含量為約0. 至約10%。更優(yōu)選地，活性劑的含量為約0. 25%至約5%，最優(yōu)選地為約0.5%至約2.0%。將坦度螺酮鹽酸鹽的眼科劑型的一般組合物提供在表1中。表1中提供的一般組合物包括作為劑型一部分的防腐劑。表 1局部眼科劑型的一般組合物
權(quán)利要求
1.局部眼科組合物，所述組合物包含活性劑，其具有通過分布系數(shù)測量的親油性Log D大于1. 4、在生理學(xué)PH的溶解度小于 0. 和在7. 0至8. 0之間的pKa，其中所述活性劑在組合物中的有效濃度大于0. 1% ；和緩沖鹽，其具有在劑型pH至生理學(xué)pH 7. 4的范圍之外的pKa ；以及緩沖鹽，其不會形成比游離堿的溶解性更低的鹽晶體；其中所述組合物是不含表面活性劑的溶液；其中所述組合物是具有4. 0至7. 0的pH范圍的溶液。
2.權(quán)利要求1的眼科組合物，其中所述活性劑是坦度螺酮或其鹽，條件是所述活性劑不是坦度螺酮檸檬酸鹽。
3.權(quán)利要求2的眼科組合物，其中坦度螺酮的結(jié)晶形式選自坦度螺酮游離堿和坦度螺酮鹽酸鹽。
4.權(quán)利要求1的眼科組合物，其中所述活性劑的濃度為0.至10%。
5.權(quán)利要求1的眼科組合物，其中所述活性劑的濃度為0.至10%。
6.權(quán)利要求1的眼科組合物，其中所述組合物具有的pH為4.7至5. 5。
7.權(quán)利要求1的眼科組合物，其中所述組合物的pH為約5.1。
8.權(quán)利要求1的眼科組合物，其中當局部給藥至眼睛時，所述組合物不會引起刺痛的感覺。
9.一種治療遭受地圖狀萎縮的患者中地圖狀萎縮的方法，所述方法包括向所述患者的眼睛局部給藥權(quán)利要求1的眼科組合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及包含活性劑比如坦度螺酮游離堿或鹽酸鹽的有效藥物組合物的開發(fā)，其用于局部遞送至眼睛以治療視網(wǎng)膜病癥。
文檔編號A61K31/505GK102264344SQ200980151752
公開日2011年11月30日 申請日期2009年12月8日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月22日
發(fā)明者L·W·施奈德, M·A·喬罕, W·W·韓 申請人:愛爾康研究有限公司