專利名稱：：1,2,4-*二唑衍生物及其治療用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及新穎化合物(特別涉及5-吲唑衍生物)，其制備方法以及含有其的醫(yī)藥組合物。這些化合物是SlPl受體的有效促效劑，因此其適用于治療、預(yù)防或抑制已知易由神經(jīng)鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑(sphingosine-l-phosphatereceptorsagonist；S1P1)改善的疾病以及病癥，諸如自體免疫疾病、慢性免疫以及發(fā)炎性疾病、移植排斥反應(yīng)、惡性贅生性疾病(malignantneoplasticdisease)、血管生成相關(guān)病癥(angiogenic-relateddisorder)、疼痛、神經(jīng)疾病、病毒性疾病以及傳染性疾病。
背景技術(shù)：
：鞘胺醇-1磷酸酯(sphingosine-lphosphate；SIP)是表現(xiàn)出廣泛范圍的生物活性的多效性脂質(zhì)介體，所述生物活性包括細胞增殖、存活、淋巴球遷移(trafficking)、細胞骨架形成(cytoskeletalorganization)以及形態(tài)發(fā)生。SlP通過被稱為鞘胺醇激酶1以及2的特定激酶對內(nèi)源性鞘胺醇進行磷酸化而產(chǎn)生。生物流體以及組織中的SlP含量受鞘胺醇激酶對其的合成與SlP解離酶對其的降解之間的平衡而緊密調(diào)節(jié)。由于SlP的過量產(chǎn)生與多種病理學(xué)病狀(諸如癌癥、炎癥、心肌梗塞或移植排斥反應(yīng)中的血管生成以及血管滲透性變化)相關(guān)，所以該緊密控制很重要。基因缺失研究以及逆向藥理學(xué)已提供證據(jù)證明，SlP的大部分作用是經(jīng)由稱為SlPl至S1P5的5種G蛋白偶合受體亞型來介導(dǎo)的(Brinkmann，Pharmacology&therapeutics115=84-105,2007)在發(fā)現(xiàn)該受體家族是FTY720的藥理學(xué)標靶后，對其的關(guān)注增加。該化合物(一種來源于真菌辛克萊棒束孢(Isariasinclairii)的天然產(chǎn)物的合成類似物)在活體內(nèi)表現(xiàn)出特殊的免疫調(diào)節(jié)潛在性。當(dāng)將其施用至活體內(nèi)時，其引起淋巴球減少癥，這歸因于淋巴球由血液滲入至淋巴結(jié)以及派亞氏淋巴叢(Peyer'spatch)中。FTY720與鞘胺醇的緊密結(jié)構(gòu)相似性以及發(fā)現(xiàn)活體內(nèi)形成磷酸化FTY720(FTY720P)促使推測FTY720-P可充當(dāng)SlP的模擬物。這證明是事實且后來證明FTY-P結(jié)合5種已知SlP受體中的4種，即S1P1、S1P3、S1P4以及S1P5。表達分析鑒別出SlPl為在淋巴球上表達的主要SlP受體。此外，SlPl缺陷型T細胞轉(zhuǎn)移至正常小鼠中導(dǎo)致細胞隔離于淋巴結(jié)中，正如用芬戈莫德(fingolimod)處理的動物所發(fā)生的那樣。這兩個事實有力地指出，SlPl為活體內(nèi)FTY-P的淋巴球減少作用所涉及的主要受體(Baumruker等人，Exp.Opin.Invest.Drugs2007；16(3):283-289)。FTY720目前處于用于治療復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥(relapsing-remittingmultiplesclerosis)的III期試驗中。預(yù)計藥物通過使病原性淋巴球滯留于淋巴結(jié)中，由此防止其侵入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(centralnervoussystem；CNS)而起作用。鑒于其生理作用，近年來已揭露若干種用于治療或預(yù)防以下疾病的SlPl促效劑自體免疫疾病，諸如多發(fā)性硬化癥(multiplesclerosis)(W02008000419.W02008021532),類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoidarthritis)或克羅恩氏病(Crohn‘sdisease)(W02007091501)；慢性免疫以及發(fā)炎性疾病，諸如哮喘、移植排斥反應(yīng)(W0199400943)、癌癥(W02003097028)、淋巴惡性疾病(lymphoidmalignancy)(W02007143081)、血管生成相關(guān)病癥、疼痛(W02004110421、W02007089715)；神經(jīng)疾病，諸如神經(jīng)退化(W0200502555;3)或癡呆(W02005058295)；心血管疾病(W02004010987)。自體免疫疾病包括(但不限于)類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、多發(fā)性硬化癥、發(fā)炎性腸病(inflammatoryboweldisease)(諸如克羅恩氏病以及潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerativecolitis))、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎(psoriaticarthritis)、甲狀腺炎(諸如橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto'sthyroiditis))、I型糖尿病(typeIdiabete)、全身性紅斑狼疫(systemiclupuserythematosis)以及休格連氏癥候群(SjOgrn'Ssyndrome)。移植排斥反應(yīng)包括(但不限于)器官排斥反應(yīng)，諸如腎、肝、心臟、肺、胰腺、角膜以及皮膚移植物的排斥反應(yīng)，以及由干細胞移植產(chǎn)生的移植物抗宿主疾病(graft-versus-hostdisease)0可預(yù)防或治療的免疫以及發(fā)炎性疾病包括(但不限于)哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、呼吸窘迫癥候群(respiratorydistresssyndrome)、急性或慢性胰腺炎以及肝炎；慢性肉狀瘤病(chronicsarcoidosis)、接觸性皮膚炎(contactdermatitis)、異位性皮膚炎(atopicdermatitis)、過敏性鼻炎(allergicrhinitis)、過敏性結(jié)膜炎(allergicconjunctivitis)、貝切特氏癥候群(Behcetsyndrome)、發(fā)炎性目艮病(inflammatoryeyecondition)(諸如結(jié)膜炎以及葡萄膜炎)。可預(yù)防或治療的惡性贅生性疾病包括(但不限于)實體癌癥、腫瘤轉(zhuǎn)移以及淋巴惡性疾病?？深A(yù)防或治療的血管生成相關(guān)病癥包括(但不限于)血管瘤、眼部新血管生成(ocularneovascularization)、黃斑變性(maculardegeneration)或糖尿病性視網(wǎng)膜病(diabeticretinopathy)。可預(yù)防或治療的疼痛(包括神經(jīng)痛)包括(但不限于)預(yù)防或治療慢性疼痛，其中慢性疼痛選自慢性肌肉疾病，諸如背痛、月經(jīng)期間疼痛、骨關(guān)節(jié)炎期間疼痛、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎期間疼痛、腸胃發(fā)炎期間疼痛、心肌發(fā)炎期間疼痛、多發(fā)性硬化癥期間疼痛、神經(jīng)炎期間疼痛、后天免疫缺乏癥候群(AIDQ期間疼痛、化學(xué)治療期間疼痛、腫瘤疼痛、神經(jīng)痛(例如截肢術(shù)后)、三叉神經(jīng)痛(trigeminalneuralgia)、偏頭痛或皰疹后神經(jīng)痛(postherpeticneuralgia)?？深A(yù)防或治療的心血管疾病包括(但不限于)慢性心臟衰竭(chronicheartfailure)、充血性心臟衰竭(congestiveheartfailure)、心律不整或快速型心律失常、不穩(wěn)定心絞痛(unstableangina)、急性心肌梗塞(acutemyocardialinfarction)以及心臟手術(shù)的并發(fā)癥。心血管疾病還可指改善心臟能量效率或心輸出量?？深A(yù)防或治療的神經(jīng)疾病(包括神經(jīng)退化、癡呆或腦退化)包括(但不限于)神經(jīng)病癥，包括帕金森氏病(Parkinson‘sdesease)、似帕金森氏病(Parkinsoniandisorder)、亨廷頓氏癥(Huntington‘sdisease)、阿茲海默氏病(Alzheimer‘sdisease)、肌肉萎縮性側(cè)索硬化(amyotrophiclateralsclerosis)、脊椎缺血、缺血性中風(fēng)、脊髓損傷、癌癥相關(guān)腦損傷以及癌癥相關(guān)脊髓損傷、香-德癥候群(Shy-Dragersyndrome)、進行性核上目艮神經(jīng)麻搏癥(progressivesupranuclearpalsy)、路易體疾病(Lewybodydisease)、中風(fēng)、腦梗塞、多發(fā)性梗塞性癡呆(multi-infarctdementia)以及老年癡呆?？深A(yù)防或治療的病毒性疾病包括(但不限于)人類免疫缺陷病毒(HIV)感染、C型肝炎以及細胞巨大病毒感染(cytomegalovirusinfection)?？深A(yù)防或治療的傳染性疾病包括(但不限于)病原性真菌疾病?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)某些5-吲唑衍生物是SlPl的新穎以及有效的促效劑，因此可用于治療或預(yù)防這些疾病。
發(fā)明內(nèi)容因此，本發(fā)明涉及新穎的式(I)表示的5-吲唑衍生物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或N氧化物。權(quán)利要求1.一種通式(I)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或N氧化物，其中(i)A由-N-、-0-以及-S-所構(gòu)成的組中選出；B以及C獨立地由-N-以及-0-所構(gòu)成的組中選出，其限制條件為A、B以及C中的兩者為氮原子，或(ii)A、B以及C中的兩者為-N-且A、B以及C中的一者為-NH-；G1由-CH2-、-NH-以及-0-所構(gòu)成的組中選出；G2由-NR4-以及-0-所構(gòu)成的組中選出；R1表示可任選地被CV4羧烷基或CV4胺基烷基取代的8至10元雙環(huán)含N雜芳基，可任選地被一個或多個選自羥基、Cy烷基、Cy羧烷基、CV4商烷基、Cy烷氧基、胺基、CV4胺基烷基以及CV4胺基烷氧基的取代基取代的吡啶基，被一個或多個CV4烷基、C1^4鹵烷基或Cy胺基烷基取代的吡啶酮基，或下式表示的基團其中Ra表示氫原子、鹵素原子、CV4烷基、C3_4環(huán)烷基或-CF3基團；Rb表示氫原子、鹵素原子、CV4烷基、-CF3基團或CV4烷氧基；Rd表示氫原子、CV4烷基或Cy烷氧基；Rc表不氫原子、C1^4羥烷基、C1^4胺基烷基，其可任選地被一個或多個選自鹵素原子、羥基以及-CF3基團的取代基取代；可任選地被CV2羧烷基取代的4至6元飽和含N雜環(huán)；-(CH2)(。_4)-C(O)OR‘、-(CH2)(。_4)-C(O)NR‘R〃、-(CH2)(。_4)-NHC(0)R“、-S(O)2NR‘R“、-O-(CH2)(2_4)NR‘R“、-O-(CH2)(1_4)C(0)0R“、-O-(CH2)(1_4)-C(O)NR'R〃、-(CH2)(0_4)-NR‘R〃、-(CH2)(0_4)-CONHS(O)2R'、-(CH2)(0_4)-NHS(0)2R'或-(CH2)(0-3)-NH-(CH2)(O^1)S(O)2R'，其中R'表示氫原子或CV4烷基，R"表示氫原子、C1^4烷基、C3_4環(huán)烷基、Ci_4羧烷基、CV4鹵烷基、CV4羥烷基或6元飽和含N雜環(huán)，或R'以及R"連同其所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個N原子以及可任選的另一個選自N以及0的原子作為雜原子，且可任選地被羧基或CV4羧烷基取代，或R。連同&一起形成可任選地被-NHRf基團取代的C5_6環(huán)烷基，其中Rf由氫原子以及羧甲基所構(gòu)成的組中選出；R2以及R3獨立地由氫原子、鹵素原子以及CV4烷基所構(gòu)成的組中選出；且R4由氫原子、苯基、C3_4環(huán)烷基-CV4烷基、C1^4胺基烷基、CV4鹵烷基以及可任選地被苯基或吡啶基取代的直鏈或支鏈Cy烷基所構(gòu)成的組中選出。2.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中A由-N-以及-0-所構(gòu)成的組中選出。3.如權(quán)利要求2所述的化合物，其中A表示-N-。4.如權(quán)利要求1至3中任一項所述的化合物，其中A與B皆表示-N-且C表示-0-。5.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中G1表示-CH2-或-0-基團。6.如權(quán)利要求5所述的化合物，其中G1表示-CH2-基團。7.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中&以及R3獨立地由氫原子、氟原子以及甲基所構(gòu)成的組中選出。8.如權(quán)利要求7所述的化合物，其中&與R3皆為甲基。9.如權(quán)利要求1至8中任一項所述的化合物，其中R4由C3_4環(huán)烷基-Cy烷基、Cy鹵烷基以及直鏈或支鏈未經(jīng)取代的Cy烷基所構(gòu)成的組中選出。10.如權(quán)利要求9所述的化合物，其中G2表示-NR4-，且其中R4由甲基、乙基、叔丁基、環(huán)丙基甲基以及2，2，2-三氟乙基所構(gòu)成的組中選出。11.如權(quán)利要求10所述的化合物，其中R4表示甲基或乙基。12.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中R1表示被一個、兩個或三個選自羥基以及CV4烷基的取代基取代的吡啶基；經(jīng)一個或兩個CV2烷基取代的吡啶酮基；或下式表示的基團其中Ra表示氫原子或CV4烷基；Rb表示氫原子或Ci-4焼基；Rd表示氫原子或Ci-4焼基；Rc表不被一個或多個鹵素原子取代的(V4羥烷基或(V4胺基烷基；-(CH2)(2_3)"C(0)OR‘、-(CH2)(。_a-C(O)NR‘R“、-0-(CH2)(2_3)NR‘R“、-(CH2)(2_3)-NHC(0)R〃、-S(0)2NR‘R〃、-(CH2)(0_3)-NR‘R〃或-(CH2)(1_2)-CONHS(O)2R'，其中R'表示氫原子或甲基，R"表示氫原子、C1^4烷基、Cy羧烷基、CV4鹵烷基或Cy羥烷基，或R'以及R"連同其所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個N原子以及可任選的另一個N原子作為雜原子，且可任選地被羧基或C"羧烷基取代，或R。連同&一起形成被羧甲基胺基取代的環(huán)己基。13.如權(quán)利要求12所述的化合物，其中R1表示被兩個或三個選自羥基、甲基或乙基的取代基取代的吡啶基，或下式表示的基團其中Ra表示氫原子或甲基；Rb表示氫原子、甲基；Rd表示氫原子或甲基；Rc表示-(CH2)(2_3)-C(O)OR'、-(CH2)2-C(O)NR'R〃或-(CH2)NR‘R"，其中R'表示氫原子；R"表示氫原子、C1^2羧烷基、Cy鹵烷基或CV2羥烷基；或R'以及R"連同其所連接的氮原子一起形成4元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個氮原子作為雜原子且被羧基取代。14.如權(quán)利要求13所述的化合物，其中R1表示下式的基團其中Ra表示氫原子；Rb與&皆表示甲基；且R。表示-(CH2)(2_3)-C(O)OH或-(CH2)(2_3)-NHR〃，其中R"選自氫原子、C^2羧烷基以及C1-2輕焼基。15.如前述權(quán)利要求中任一項所述的化合物，其中G1表示-CH2-基團，G2表示-NR4-基團，其中R4表示甲基或乙基，&與民皆表示甲基，且R1表示被兩個或三個選自羥基、甲基或乙基的取代基取代的吡啶基，或下式表示的基團其中Ra表示氫原子或甲基；Rb表示氫原子、甲基，Rd表示氫原子或甲基，Rc表示-(CH2)(2_3)-C(0)OR'、-(CH2)2-C(0)NR'R〃或-(CH2)(2_3)-NR'R〃，其中R'表示氫原子；R"表示氫原子、C1^2羧烷基、Cy鹵烷基或CV2羥烷基，或R'以及R"連同其所連接的氮原子一起形成4元飽和雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個氮原子作為雜原子且被羧基取代。16.如權(quán)利要求15所述的化合物，其中R1表示下式的基團其中Ra表示氫原子；Rb與&皆表示甲基且R。表示-(CH2)(2_3)-C(O)OH或-(CH2)(2_3)-NHR〃，其中R"選自氫原子、C^2羧烷基以及C1-2輕焼基。17.如權(quán)利要求1所述的化合物，其中R1表示可任選地被羧乙基取代的咪唑并[l，2-a]吡啶基或3H-吡咯并[2，3-b]吡啶基；可任選地被一個或多個選自羥基、甲基、乙基、羧乙基、-CF3基團、甲氧基以及胺基的取代基取代的吡啶基；被一個或多個選自甲基以及乙基的取代基取代的吡啶酮基；或下式表示的基團其中Ra表示氫原子、甲基、環(huán)丙基或CF3基團；Rb表示氫原子、氯原子或甲基；Rd表示氫原子或甲基；Rc表不被一個或多個選自氟原子以及羥基的取代基取代的Ci_4羥烷基或CV4胺基烷基；可任選地被CV2羧烷基取代的4至6元飽和含N雜環(huán)；-(CH2)(。_4)-C(O)OR‘、-(CH2)(。_4)-C(O)NR‘R〃、-(CH2)(。_4)-NHC(0)R“、-S(O)2NR‘R“、-O-(CH2)(2_4)NR‘R“、-O-(CH2)(1_4)C(0)0R“、-O-(CH2)(1_4)-C(O)NR'R〃-(CH2)(0_4)-NR‘R〃、-(CH2)(0_4)-CONHS(O)2R'-(CH2)(0_4)-NHS(O)2R'或-(CH2)(0-3)-NH-(CH2)(1_3)-(NH)(H)S(0)2R'，其中R'表示氫原子或甲基，R"表示氫原子、甲基、環(huán)丙基、哌啶基、CV2羧烷基、CF3基團、CV4羥烷基，或R'以及R"連同其所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個N原子以及可任選的另一個選自N以及0的原子作為雜原子，且可任選地被羧基或CV4羧烷基取代，或R。連同&一起形成可任選地被-NHRf基團取代的環(huán)己基，其中Rf由氫原子以及羧甲基所構(gòu)成的組中選出；R2以及R3獨立地由氫原子、氟原子以及甲基所構(gòu)成的組中選出；且R4由氫原子、苯基、C3_4環(huán)烷基-C"烷基、C"胺基烷基、CV2鹵烷基所構(gòu)成的組中選出或R4表示可任選地被苯基或吡啶基取代的直鏈或支鏈Cy烷基。18.如權(quán)利要求1至第11中任一項所述的化合物，其中R1表示下式的基團其中Ra表示氫原子，Rb表示甲基或CF3基團，Rd表示氫原子或甲基；Rc表示-(CH2)(0_4)-C(0)NR'R〃、-(CH2)(0_4)-NHC(0)R〃或-(CH2)(0_4)-NR‘R〃，其中R'表示氫原子或甲基，R"表示氫原子、甲基、CV2羧烷基或Cy羥烷基，或R'以及R"連同其所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個N原子以及可任選的另一個選自N以及0的原子作為雜原子，且可任選地被羧基或CV4羧烷基取代。19.如權(quán)利要求18所述的化合物，其中I。表示-(CH2)(2_3)-NR'R"，其中R'以及R"連同其所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個N原子作為雜原子，且被羧基或C"羧烷基取代。20.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為通式(Γ)的化合物或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或N氧化物式(Γ)其中，G1由-CH2-以及-0-所構(gòu)成的組中選出；G2由-NR4-以及-0-所構(gòu)成的組中選出；R1表示吡咯并吡啶基，其未被取代或被(V2羧烷基取代；可任選地被1、2或3個選自羥基、C"烷基、C"羧烷基、CV2商烷基、C"烷氧基以及胺基的取代基取代的吡啶基；被1、2或3個CV2烷基取代的吡啶酮基；或下式表示的基團Rd其中Ra表示氫原子、CV2烷基、環(huán)丙基或-CF3基團；Rb表示氫原子、氯原子或CV2烷基；Rd表示氫原子或CV2烷基；Rc表不Ch羥烷基；羧乙基哌嗪基；-(CH2)(0-2)-C(O)OR'、-(CH2)(0_2)-C(0)NR'R〃、-S(O)2NR'R〃或-(CH2)(0_4)-NR'R〃，其中R'表示氫原子，R"表示氫原子、C1^2烷基、環(huán)丙基、C1^2羧烷基、CV2鹵烷基、C"羥烷基或哌啶基，或R'以及R"連同其所連接的氮原子一起形成4至6元雜環(huán)基，該雜環(huán)基含有一個N原子以及可任選的另一個選自N以及0的原子作為雜原子，且可任選地被羧基或CV2羧烷基取代，或R。連同&一起形成被-NHRf基團取代的環(huán)己基，其中Rf為羧甲基；R2以及R3獨立地由氫原子、氟原子以及CV2烷基所構(gòu)成的組中選出；且R4由氫原子、苯基、環(huán)丙基-CV2烷基、CV2胺基烷基、CV2鹵烷基以及可任選地被苯基或吡啶基取代的直鏈或支鏈Cy烷基所構(gòu)成的組中選出。21.如權(quán)利要求1所述的化合物，其為以下化合物中的一種4-(5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑_3_基)苯磺酰胺、(4-(5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-2H-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)甲醇、(4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基)甲醇、4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯磺酰胺、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，二唑-3-基)苯磺酰胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)_3_(吡啶-4-基)-1，2，4-P惡二唑、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙酸、3-(4-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)苯甲酸、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)苯甲酰胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3-(哌嗪-1-基)苯基)-1，2，4_嗯二唑、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基)乙酸、1-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-U惡二唑-3-基)苯甲基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-U惡二唑-3-基)苯基)乙酰胺、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶ι-氧化物、N-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嗯二唑-3-基)苯基)哌啶-4-胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3-(6-甲氧基吡啶-3-基)-1，2，4__二唑、5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)吡啶-2-醇、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)吡啶-2-醇、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙酰胺、4-(5-(1-苯甲基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁.二唑-3-基)苯甲酰胺、4-(5-(1-叔丁基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3--甲氧基吡啶-4-基)-1，2，4_嗯二唑、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_P惡二唑-3-基)-1-甲基吡啶-2(IH)-酮、1-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)哌啶-4-甲酸、(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_離二唑-3-基)苯基)甲醇、4-(5-(6，6-二甲基-1-苯基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯甲酰胺、3-乙基-5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-f二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-醇、5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-P惡二唑-3-基)-3-甲基吡啶-2-醇、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_聴二唑-3-基)-3-甲基苯甲酰胺、4-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)苯甲基)嗎啉、3-乙基-5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-曙二唑-3-基)-1，6-二甲基吡啶-2(IH)-酮、5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-惡二唑-3-基)-1，3-二甲基吡啶-2(IH)-酮、N-環(huán)丙基-4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯甲酰胺、1-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)苯基)-N-甲基甲胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3-(3-甲基吡啶-4-基)-1，2，4_噁二唑、4-(5-(6，6-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-_二唑-3-基)苯甲酰胺、(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)苯基)甲胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3-(3-甲基吡啶-2-基)_1，2，4-嗯二唑、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)乙胺、5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基)-4-甲基吡啶-2-醇、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_P惡二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙酸、5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嘿二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-醇、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3--甲基吡啶-3-基)-1，2，4-β§..丨咔、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3-(三氟甲基)吡啶-3-基)_1，2，4-聴二唑、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3-(咪唑并[l，2_a]吡啶-6-基)-1，2，4_噁二唑、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙酰胺、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_曙二唑-3-基)-3-甲基苯基)乙胺、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫_1Η_吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙-1-胺、4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_噁二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酸、4-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-嗯二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3-(2-甲基吡啶-3-基)-1，2，4_噁二唑、5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-嗯二唑-3-基)-6-(三氟甲基)吡啶-2-胺、3-環(huán)丙基-4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-1二唑-3-基]苯甲酰胺、5-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]-6-(三氟甲基)吡啶-2-醇、5-(5-(6，6-二甲基-1-(2，2，2-三氟乙基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-隨..噸-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2-醇、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酸、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)丙酰胺、3-乙基-5-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-1，4，6，7-四氫哌喃并[4，3-c]吡唑-3-基)-1，2，4-_二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-醇、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)-3-甲基苯基)丙-1-胺、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_螺二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)丙-1-胺、6-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-聰二唑-3-基)-1，2，3，4_四氫萘-2-胺、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-3-(三氟甲基)苯基)乙胺、3-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸、3-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-曙二唑-3-基)苯基)丙酰胺、3-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]異嗯唑_3_基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙酸、3-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氫苯并M異嚅唑_3_基)_1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙酰胺、2-(6-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-惡二唑-3-基)-1，2，3，4-四氫萘-2-基胺基)乙酸、3-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑_3_基)-1，2，4-I二唑-3-基)苯基)丙-1-胺、3-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]異嗯唑-3-基)_1，2，4_噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙-1-胺、2-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-螺二唑-3-基)苯基)乙胺、2-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]異螺唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)乙胺、5-(5-(6，6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2(IH)-酮、2-(二甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]異嗯唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯乙胺基)乙酸、2-(3-(4-(5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]異噁唑_3_基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙基胺基)乙酸、3-(二甲基_4，5，6，7-四氫苯并[d]異_唑-3-基)-1，2，4-H惡二唑-3-基)-2，6-二甲基苯乙胺基)丙酸、3-乙基-5-(5-(1-乙基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嚼二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2(IH)-酮、3-乙基-6-甲基-5-(5-(1,6，6_三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)吡啶-2-醇、5-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]異Ug唑-3-基)_1，2，4_惡二唑-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2(IH)-酮、5-(5-(1-(2-胺基乙基)-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-曙二唑-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2-醇、3-乙基-5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-胺、2-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]異嗯唑_3_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基乙胺、3-(444-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]異嗯唑_3_基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)苯基)哌嗪-1-基)丙酸、3-乙基-5-(5-(1-乙基-6，6-二氟-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2(IH)-酮、3-(3-乙基-5-(5-(1-乙基-6,6-二甲基-4，5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯.二唑-3-基)-6-甲基吡啶-2-基)丙酸、5-(5-(1-(環(huán)丙基甲基)-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-3-乙基-6-甲基吡啶-2(IH)-酮、3-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁.二唑-3-基)苯基)丙-1，2-二醇、N-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-聴二唑-3-基)苯乙基)-2，2，2-三氟乙胺、2-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙胺基)乙醇、2-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)苯乙胺基)乙酸、1-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-fg二唑-3-基)苯乙基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、3-(2-甲基-4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)苯基)丙酸、4-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-二唑-3-基)苯乙基)嗎啉、3-(4-(5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑_3_基)-2，6-二甲基苯基)丙-1，2-二醇、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基酰胺基)丙酸、3-(4-(5-(6,6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2,4-嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙-1，2-二醇、3-(2-氯-4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-1二唑-3-基)苯磺酰胺基)丙酸、3-(4-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]異噁唑-3-基)_1，2，4_嗯二唑-3-基)-2，6-二甲基苯基)丙-1，2-二醇、3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)_5_(吡啶-4-基)-1，2，4-嗯二唑、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3-鄰甲苯基_1，2，4_噁二唑、3-(5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙酸、3-(5-(5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氫苯并[d]異噁唑_3_基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)丙酸、1-胺基-3-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-1!1-吲唑-3-基)-1，2,4-P惡二唑-3-基]苯基}丙-2-醇、N-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基]苯基}乙基)-2-甲基丙-2-胺、3-{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-5-基]-3-甲基苯基}丙酸、[2-(4-{5-[6，6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基]_1，2，4-嗯二唑-3-基}-2，6-二甲基苯基)乙基]胺、344-{5-[1-(環(huán)丙基甲基)-6，6_二甲基-4，5，6，7-四氫-1!1-吲唑-3-基]-1，2，4-嗯二唑-3-基}-2，6-二甲基苯基)丙酸、(2-{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-5-基]-3-甲基苯基}乙基)胺、N-[2-(4-{5-[6，6-二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基]-1，2，4-噁二唑-3-基}-2，6-二甲基苯基)乙基]甘胺酸、3-{4-[5-(1-乙基-6,6-二氟-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1,2,4-噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}丙酸、3-(4-{5-[6，6_二甲基-1-(吡啶-3-基甲基)-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基]-1，2，4-嗯二唑-3-基}-2，6-二甲基苯基)丙酸、N-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]苯基}乙基)-2-羥基乙酰胺、3-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}-N-(甲磺酰基)丙酰胺、(3-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}丙酸、(3-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}丙-1，2-二醇、N-(2-{4-[5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)-2，2，2-三氟乙胺、N-({4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_噁二唑-3-基]-3-甲基苯基}磺?；?-β_丙胺酸、N-(3-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-I二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}丙基)甲磺酰胺、N-(3-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]苯基}丙酰基)甘胺酸、(2-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2-甲基苯基}乙基)胺、N-({4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-甲基苯基}磺?；?甘胺酸、(1-乙基-6，6-二甲基-3-[3-甲基-4-哌啶-4-基苯基)-1，2，4-P惡二唑-5-基]-4，5,6,7-四氫-IH-吲唑、(4-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)乙酸、(3-(4-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-3-甲基苯基}哌啶-1-基)丙酸、(2-{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙基)胺、(3-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-Hf二唑-3-基]-2，5-二甲基苯基}丙酸、{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-5-基]-2，6-二甲基苯氧基}乙酸、(3-{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-5-基]-2，6-二甲氧基苯基}丙酸、(3-{2-氯-4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-5-基]-6-甲氧基苯基}丙酸、(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-聴二唑-3-基]苯基}乙基)[2-(甲磺?；?乙基]胺、(3-{2-乙基-4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-6-甲基苯基}丙酸、(2-{3-(三氟甲基)-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4-嗯二唑_3_基]苯基}乙基)胺、{4-[5-(1-乙基-6,6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙酸、[3-({3-乙基-5-[5-(l-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}氧基)丙基]胺、、1，6，6-三甲基-3-[3-(2-甲基-4-哌啶-4-基苯基)-1,2,4-P惡二唑-5-基]-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑、2-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙酰胺、2-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙酰胺、(2-{3-乙基-5-[5-(l-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-Ig二唑-3-基]-6-甲基吡啶-2-基}乙基)胺、(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氫-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基]苯氧基}乙基)胺、{2-[4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-U惡二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}胺、2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}乙醇、、1-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、[142-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氫-IH-吲唑_3_基)_1，2，4-嗯二唑_3_基]苯基}乙基)哌啶_4_基]乙酸、、1-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-g二唑-3-基]苯基}乙基)吡咯啶-3-甲酸、(35)-142-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-1!1-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]苯基}乙基)吡咯啶-3-甲酸、N-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-_二唑-3-基]苯基}乙基)-L-丙胺酸、N-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]苯基}乙基)-2-甲基丙胺酸、N-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]苯基}乙基)-D-丙胺酸、2-((2，6-二甲基-4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯乙基)(甲基)胺基)乙酸、(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-1!1-吲唑-3-基)-1，3，4-曙二唑-2-基]苯氧基}乙基)胺、{2-[4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯氧基]乙基}胺、(2-{2-(三氟甲基)-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4-1二唑-3-基]苯基}乙基)胺、(2-{2-(三氟甲基)-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4-嗯二唑_3_基]苯氧基}乙基)胺、(2，2-二氟-2-{2-甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嗯二唑_3_基]苯基}乙基)胺、1-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-I二唑-3-基]苯基}丙-2-醇、3-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-睡二唑-3-基]苯基}丙-1-醇、[4-(2-{2，6-二甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑_3_基]苯基}乙基)哌嗪-1-基]乙酸、1-(2-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、1-(2-{4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、1-(2-{4-[3-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-5-基]-2-甲基苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、1-{2-[4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-甲酸、N-{2-[4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-g二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}甘胺酸、4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基]苯甲酸、1-(2-(3-甲基-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基]苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、(1-{2-[4-[5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]-2-(三氟甲基)苯基]乙基}哌啶-4-基)乙酸、2-[(2-{4-[5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異嗯唑_3_基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)胺基]乙醇、N-{2-[(2-{4-[5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-1，2-苯并異_唑_3_基)-1，2，4-噁二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)胺基]乙基}甲磺酰胺、N42-{4-[5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫_1，2-苯并異噁唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)-2，2，2-三氟乙胺、1-(2-{4-[5-(6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-1,2-苯并異I唑_3_基)_1，2，4_聴二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、3-{4-[5-(6,6-二甲基-4，5，6，7-四氫_1，2-苯并異(唑-3-基)_1，2，4_g二唑-3-基]-2，6-二甲基苯基}丙-1，2-二醇、1-(2-{2-(三氟甲基)-4-[5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7_四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-m..噸-3-基]苯基}乙基)哌啶-4-甲酸、2--(三氟甲基)-4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)苯乙胺基)乙酸、2-(甲基(2-(三氟甲基)-4-(5-(1，6，6_三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-_二唑-3-基)苯乙基)胺基)乙酸、1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-.P惡二唑-3-基)苯乙基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、2-(1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-U惡二唑-3-基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、1-(2，6-二甲基-4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氧-IH-吲唑-3-基)-4H-1，2，4-三唑-3-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、1-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-Ig二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、1-(2，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、2-(1-，6-二甲基-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噁.二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、2-(1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、2-(5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-P惡二唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙胺、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3-(1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基)-l，2，4-噁二唑、2-(5-(5-(1,6,6-三甲基-4,5,6,7-四氫-IH-口引唑-3-基)-1,2,4-P惡二唑-3-基)-IH-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基)乙胺、3-(1H-吲唑-5-基)-5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-H惡二唑、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3-(1H-吲哚-4-基)-1，2,4-嗯二唑、3-(1H-吲哚-4-基)-5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-.g二唑、5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-3-(1H-吲哚-5-基)-1，2,4-_二唑、3-(1Η-苯并[d]咪唑-5-基)-5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑、2-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嗯二唑-3-基)-IH-吲哚-1-基)乙酸、2-(5-(5-(1，6，6_三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)-IH-吲哚-1-基)乙酸、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4_1二唑-3-基)-IH-吲哚-1-基)丙酸、2-(5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_嗯二唑-3-基)-IH-吲哚-1-基)乙酸、3-(5-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4,5,6,7-四氫-IH-吲唑-3-基)_1，2，4_螺二唑-3-基)-IH-吲哚-1-基)丙酸、2-(1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噁二唑_2_基)苯乙基)哌啶_4_基)乙酸、2--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙胺基)乙酸、1--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，3，4-噻二唑-2-基)苯乙基)氮雜環(huán)丁烷-3-甲酸、1--(三氟甲基)-4-(3-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-二唑-5-基)苯乙基)哌啶-4-甲酸、2-(1--(三氟甲基)-4-(3-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-m..噸-5-基)苯乙基)哌啶-4-基)乙酸、3-(3-(三氟甲基)-4-(5-(1，6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-噁二唑-3-基)苯基)丙酸、3-(4-(5-(1-乙基-6，6-二甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯二唑-3-基)-2-(三氟甲基)苯基)丙酸以及3--(三氟甲基)-4-(5-(1,6，6-三甲基-4，5，6，7-四氫-IH-吲唑-3-基)-1，2，4-嗯.二唑-3-基)苯基)丙酸，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或N氧化物。22.如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物，其用于治療易由神經(jīng)鞘胺醇-1-磷酸酯受體促效劑改善的病理學(xué)病狀或疾病。23.如權(quán)利要求22所述的化合物，其中所述病理學(xué)病狀或疾病選自自體免疫疾病、慢性免疫以及發(fā)炎性疾病、移植排斥反應(yīng)、惡性贅生性疾病、血管生成相關(guān)病癥、疼痛、神經(jīng)疾病、病毒性疾病以及傳染性疾病。24.如權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述病理學(xué)病狀或疾病選自多發(fā)性硬化癥、移植排斥反應(yīng)、全身性紅斑狼瘡、哮喘、牛皮癬、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎以及克羅恩氏病。25.—種醫(yī)藥組合物，其包含如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物以及醫(yī)藥學(xué)上可接受的稀釋劑或載劑。26.—種如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物用于制造供治療如權(quán)利要求22至24中所述的病理學(xué)病狀或疾病的藥劑的用途。27.一種治療罹患如權(quán)利要求22至M中所述的病理學(xué)病狀或疾病的個體的方法，其包括向所述個體施用治療有效量的如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物。28.一種組合產(chǎn)品，其包含(i)如權(quán)利要求1至21中任一項所述的化合物；以及(ii)另一種選自以下化合物中的化合物a)β干擾素，諸如倍泰龍、艾萬尼或利比；b)免疫調(diào)節(jié)劑，諸如乙酸格拉替美；c)DNA合成以及修復(fù)的抑制劑，諸如米托蒽醌；d)抗α4整合素抗體，諸如那他珠單抗(Tysabri)；e)α4整合素拮抗劑，諸如R-1295、TBC-4746、CDP-323、ELND-002、非拉司特以及TMC-2003；f)二氫葉酸還原酶抑制劑，諸如甲胺喋呤或CH-1504；g)糖皮質(zhì)激素，諸如潑尼松或甲潑尼龍；h)DHODH抑制劑，諸如特立氟胺；i)反丁烯二酸酯，諸如BG-12；j)免疫調(diào)節(jié)劑，諸如拉喹莫德；k)抗CD20單株抗體，諸如利妥昔單抗、奧克珠單抗、奧伐木單抗(或TRU-015；1)抗⑶52，諸如阿來組單抗；m)抗⑶25，諸如達利珠單抗；η)抗CD88，諸如艾庫珠單抗或培克珠單抗；ο)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑，諸如環(huán)孢霉素A或他克莫司；P)IMPDH抑制劑，諸如霉酚酸嗎啉乙酯；q)大麻堿受體促效劑，諸如沙替菲克；r)趨化因子CCRl拮抗劑，諸如MLN-3897或PS-03U91；s)趨化因子CCR2拮抗劑，諸如INCB-8696；t)干擾素α，諸如SumiferonMP；u)NF-κB活化抑制劑，諸如FAE以及MLN-0415；ν)JAK抑制劑，諸如CP-690550或INCB018424；w)Syk抑制劑，諸如R-112；χ)PKC抑制劑，諸如NVP-AEB071；y)磷酸二酯酶IV抑制劑，諸如GRC-4039；z)P38抑制劑，諸如ARRY-797；aa)MEK抑制劑，諸如ARRY_1^886或ARRY-438162。全文摘要本發(fā)明提供一種通式(I)的新穎衍生物，或其醫(yī)藥學(xué)上可接受的鹽或N氧化物，其中(i)A由-N-、-O-以及-S-所構(gòu)成的組中選出；B以及C獨立地由-N-以及-O-所構(gòu)成的組中選出，其限制條件為A、B以及C中的兩者為氮原子，或(ii)A、B以及C中的兩者為-N-且A、B以及C中的一者為-NH-；G1由-CH2-、-NH-以及-O-所構(gòu)成的組中選出；G2由-NR4-以及-O-所構(gòu)成的組中選出；R1表示可任選地被C1-4羧烷基或C1-4胺基烷基取代的8至10元雙環(huán)含N雜芳基，可任選地被一個或多個選自羥基、C1-4烷基、C1-4羧烷基、C1-4鹵烷基、C1-4烷氧基、胺基、C1-4胺基烷基以及C1-4胺基烷氧基的取代基取代的吡啶基，被一個或多個C1-4烷基、C1-4鹵烷基或C1-4胺基烷基取代的吡啶酮基，或下式表示的基團文檔編號A61P29/00GK102264731SQ200980152865公開日2011年11月30日申請日期2009年12月15日優(yōu)先權(quán)日2008年12月26日發(fā)明者維克托·朱利奧·馬塔薩,努利亞·阿吉拉·伊斯基耶多,瑪爾塔·米爾·塞佩達,瑪爾塔·卡拉斯卡爾·列拉,西爾維婭·豐凱爾娜·波烏,阿蘭薩蘇·卡杜斯·菲格拉斯,朱利奧·塞薩爾·卡斯特羅·帕羅米諾·拉里亞,蒙特塞拉特·埃拉·索拉申請人:奧米羅有限公司