專利名稱：鑒定發(fā)展成器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)提高的危重患者的方法及用于其治療的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及保護(hù)內(nèi)皮、防止微循環(huán)內(nèi)病理性血栓的形成和/或保持循環(huán)內(nèi)的血小板數(shù)量和功能的，并因此可涉及通過(guò)施用限制血小板聚集和形成凝塊的能力的試劑和/或通過(guò)調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的試劑和/或通過(guò)提高血栓溶解速度的試劑使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在內(nèi)的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或防止其發(fā)展有關(guān)的化合物的新應(yīng)用，以及通過(guò)基于細(xì)胞的全血粘彈性止血試驗(yàn)，其用于鑒定發(fā)展成包括多器官功能衰竭(MOF)和死亡在內(nèi)的器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)提高的危重疾病患者的方法。
背景技術(shù)：
血小板是巨核細(xì)胞細(xì)胞質(zhì)的無(wú)核片段。血小板對(duì)于止血栓的形成至關(guān)重要，其不僅在血管創(chuàng)傷位點(diǎn)形成初始血栓，并且還提供凝結(jié)蛋白裝配的模板且隨后產(chǎn)生凝血酶，由此導(dǎo)致纖維蛋白原轉(zhuǎn)化成通過(guò)形成止血凝塊的GPIIb/IIIa受體與活化的血小板相互作用的纖維蛋白[Roberts et al. 2006]并維持血管壁的完整性[Nachman and Rafii 2008]。在生理?xiàng)l件下，血管內(nèi)皮抑制了血小板聚集和止血。內(nèi)皮提供了物理屏障并分泌諸如前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮(NO)的血小板抑制性產(chǎn)物。這些化合物以旁分泌方式調(diào)節(jié)血小板的粘著性和血小板受體GPIIb/IIIa的活化狀態(tài)并且還通過(guò)自分泌機(jī)制維持內(nèi)皮的靜息狀態(tài)[Zardi et al 2005]。對(duì)于內(nèi)皮活化或受損(創(chuàng)傷，諸如膿血癥、動(dòng)脈硬化癥的嚴(yán)重疾病)，血小板分別粘附至內(nèi)皮或內(nèi)皮下膜。這種粘附激活血小板，導(dǎo)致其形狀變化和釋放ADP(強(qiáng)的血小板激動(dòng)劑)的釋放反應(yīng)。血小板膜整合素受體GPIIb/IIIa被激活。纖維蛋白原結(jié)合至該受體， 從而有效地交聯(lián)血小板以形成血小板栓。在血小板激活過(guò)程中，由血小板膜內(nèi)的磷脂(尤其是磷脂酰膽堿)的水解形成血栓烷A2，其是一種重要的血小板激動(dòng)劑，募集并激活其它血小板，由此促進(jìn)進(jìn)一步的血小板聚集。血栓形成是存在于許多臨床狀況，主要是例如急性心肌梗塞的心血管疾病的問(wèn)題，其中血小板還參與動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病，在動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成疾病中，血小板支持動(dòng)脈粥樣硬化斑塊上血栓形成的發(fā)展并最終導(dǎo)致血管梗塞和細(xì)胞死亡[De Meyer et al. 2009]。在重癥監(jiān)護(hù)室(I⑶)患者且尤其是膿血癥患者中，由炎癥引起內(nèi)皮功能障礙和血小板活化而導(dǎo)致的病理性血栓的形成可能是發(fā)病和死亡的主要原因之一。因此，在患有膿血癥、重大創(chuàng)傷或其它嚴(yán)重疾病的所有患者中，幾乎一半都具有或者發(fā)展為血小板減少癥。在嚴(yán)重疾病患者中，血小板減少癥常見(jiàn)于到達(dá)重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)時(shí)，并且與死亡率的提高有關(guān)[Moreau et al. 2009]，在I⑶滯留的時(shí)間越長(zhǎng)，出血事件的發(fā)生率越高，輸注需求也高，并且不論病因如何，血小板減少癥或血小板計(jì)數(shù)下降都是多器官功能衰竭(MOF)[Nguyen and Carcillo 2006]和 ICU 死亡率[Levi and Lowenberg 2008]的獨(dú)立預(yù)報(bào)因子。危重疾病患者血小板計(jì)數(shù)低或血小板計(jì)數(shù)下降的發(fā)病機(jī)理涉及多個(gè)因素，并且涉及例如出血、膿血癥、包括彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)在內(nèi)的血栓性微血管病，以及免疫或藥物誘帛的[Nguyen and Carcillo 2006 ；Levi and Lowenberg 2008]。血小板減少癥和血小板計(jì)數(shù)的下降可反映與在膿血癥、彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)、 維生素缺乏、巨噬細(xì)胞激活、藥物誘導(dǎo)的毒性、肝臟疾病、血液學(xué)病變、大量輸注、免疫介導(dǎo)的血小板減少癥和未鑒定的因素等中觀察到的相同的病理生理學(xué)失調(diào)[Moreau et al. 2007]。嚴(yán)重的血小板減少癥患者的死亡率的提高是復(fù)雜的，并且還部分涉及伴有血小板計(jì)數(shù)下降、血小板減少癥相關(guān)的多器官功能衰竭(TAMOF)的進(jìn)行性器官功能衰竭的發(fā)展。TAMOF是可以通過(guò)包括彌散性血管內(nèi)凝血(DIC)和次級(jí)血栓性微血管病(TMA)在內(nèi)的病理學(xué)譜定義的血栓性微血管病變綜合癥[Nguyen and Carcillo 2006]。TAMOF的共同特征是血小板計(jì)數(shù)的進(jìn)行性下降，其與全身深度凝結(jié)激活、導(dǎo)致血小板消耗和微血管血栓形成(血小板在此發(fā)揮整體作用)的纖維蛋白溶解和天然抗凝血?jiǎng)┑南抡{(diào)相關(guān)[Nguyen and Carcillo. 2006]。與TAMOF有關(guān)的狀況的非限制性實(shí)例列于表1。表1MOF禾Π TAMOF衰竭有犬況,癌癥移植(實(shí)體器官、造血干細(xì)胞)心血管手術(shù)/心肺分流術(shù)/體外膜肺氧合(ECMO)血管手術(shù)自身免疫性疾病全身性感染血管炎與毒性接觸環(huán)孢霉素A療法FK 506 療法化療放射噻氯匹定(ticlopidine)治療溶血性尿毒癥綜合癥的變異型綜合癥.創(chuàng)傷(例如多發(fā)傷、神經(jīng)創(chuàng)傷、脂肪栓塞)與TAM0F-DIC有關(guān)的狀況的非限制性實(shí)例列于表2。表2 可與彌散性血管內(nèi)凝血有關(guān)的臨床狀況膿血癥/嚴(yán)重感染(任何微生物)惡性疾病骨髓及外骨髓增殖性/淋巴增殖性惡性腫瘤實(shí)體瘤轉(zhuǎn)移瘤創(chuàng)傷(例如鈍傷/穿透?jìng)?、多發(fā)傷、神經(jīng)創(chuàng)傷、脂肪栓塞、燒傷)產(chǎn)科意外事件
羊水栓塞胎盤脫落器官受到破壞(例如嚴(yán)重的胰腺炎)嚴(yán)重的中毒反應(yīng)或免疫學(xué)反應(yīng)
蛇咬傷軟f生毒[P口 (recreational drugs)輸注反應(yīng)移植排斥(移植物抗宿主疾病、宿主抗移植物疾病)血管異常Kasabach-Merritt 綜合癥大血管動(dòng)脈瘤嚴(yán)重的肝功能衰竭栓塞血栓栓塞膽固醇栓塞脂肪栓塞空氣栓塞膿毒性栓塞組織栓塞異物栓塞羊水栓塞患有或沒(méi)有患血小板減少癥的危重疾病患者在重癥監(jiān)護(hù)室中的標(biāo)準(zhǔn)治療集中于1.對(duì)引起所述患者狀況的潛在病變的鑒定和特異性治療，和2.在衰竭情況下對(duì)重要器官的支持，如通氣支持、血液透析、血管收縮劑治療、腸胃外營(yíng)養(yǎng)、流體支持、類固醇、嚴(yán)格的血糖控制、施用血液制品和通稱為重癥監(jiān)護(hù)手段的其它手段[Bick R. 1996，Bick R. 1998]。此外，所述治療可以包括通過(guò)全身施用降低酶促凝血活化的試劑對(duì)促凝狀況進(jìn)行弱化，例如，已經(jīng)對(duì)1.肝素(低分子量肝素(LMWH)、普通肝素(UFH))2.凝血酶抑制劑3.抗凝血酶4.組織因子通路抑制劑(TFPI)5.活化的蛋白C進(jìn)行了評(píng)價(jià)并且尤其是在患有高死亡率(> 50% )的嚴(yán)重膿血癥的危重疾病患者中進(jìn)行了評(píng)價(jià)。Ad 1.肝素變化分析(meta-analysis)表明利用LMWH(包括磺達(dá)肝癸鈉(fondaparinux))或 ura對(duì)靜脈血栓栓塞(VTE)的預(yù)防可有效降低深靜脈血栓形成(DVT)的速度，但該益處不能擴(kuò)展至對(duì)肺栓塞(PE)的保護(hù)的增強(qiáng)。此外，LMWH和UHl具有相似的出血結(jié)果，因此利用肝素預(yù)防VTE是對(duì)患危重疾病的內(nèi)科病人和外科病人的標(biāo)準(zhǔn)療法，也是ICU的標(biāo)準(zhǔn)療法。推薦在接收至ICU時(shí)，對(duì)所有患者進(jìn)行VTE風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估并使多數(shù)接受血栓預(yù)防(1A級(jí))[Kanaan et al. 2007, Geerts et al. 2008]。Ad 2.凝血酶抑制劑直接凝血酶抑制劑(DTI)通過(guò)直接抑制凝血酶而充當(dāng)抗凝血?jiǎng)?延遲血液凝塊)。 根據(jù)其與凝血酶分子的相互作用而分為兩種類型的DTI。二價(jià)DTI (水蛭素和類似物)結(jié)合至活性位點(diǎn)和外結(jié)合位點(diǎn)1兩個(gè)位點(diǎn)，而單價(jià)DTI僅結(jié)合至活性位點(diǎn)。二價(jià)水蛭素、 比伐盧定(Bivalirudin)、來(lái)匹盧定(L印irudin)、地西盧定(Desirudin)；單價(jià)阿加 曲班 (Argatroban)、美拉力口群(Melagatran)、達(dá)比力口群(Dabigratan)。Ad 3.抗凝血酶Cochrane分析包括總共3458位參與者的20個(gè)隨機(jī)化試驗(yàn)；其中13個(gè)試驗(yàn)具有高偏差風(fēng)險(xiǎn)。結(jié)合所有試驗(yàn)，與對(duì)照組相比，AT III在統(tǒng)計(jì)學(xué)上沒(méi)有顯著降低整體死亡率(RR
0.96,95% CI為0. 89-1. 03 ；在試驗(yàn)之間沒(méi)有異質(zhì)性)?？偣策M(jìn)行了 32個(gè)亞組的敏感性分析?；谄铒L(fēng)險(xiǎn)、不同人群以及輔助性肝素作用的分析沒(méi)有給出顯著差別。在極少患者參與的分析中，AT III降低了生還者之間多器官功能衰竭評(píng)分。AT III提高了出血事件(RR
1.52，95% CI 為 1. 30-1. 78)。對(duì)危重疾病患者不推薦 ATIII 療法[Afshari et al. 2008]。Ad 4. TFPI在包括1754位患者的隨機(jī)化控制試驗(yàn)(OPTIMIST)中評(píng)價(jià)了替伐考近 (tifacogin，重組的組織因子通路抑制劑)在嚴(yán)重膿血癥中的功效和安全性。在TFPI治療組中的所有病例死亡率為34. 2%，而安慰劑治療患者的死亡率為33. 9%, p = 0. 88。替伐考近的施用與出血風(fēng)險(xiǎn)的提高相關(guān)，而與基線INR無(wú)關(guān)，并且對(duì)于患嚴(yán)重膿血癥患者，目前沒(méi)有用于TFPI治療的指征[Abraham et al. 2003]。Ad 5.活化的蛋白C在嚴(yán)重膿血癥患者中的PROWESS研究由于APC治療患者死亡率的顯著降低而被過(guò)早地終止于第二次中期分析[Bernard et al 2001]。在該研究中總共包含1728位患者并對(duì)其進(jìn)行隨機(jī)化，其中有1690位患者符合分析的條件。在這些患者中，隨機(jī)地使840位接受劑量為24mg/kg/h的重組人APC持續(xù)96小時(shí)，850位患者接受安慰劑。APC組的死亡率為24.7%，與之相比安慰劑組的死亡率為30. 8% (相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)降低19.4%，95%置信區(qū)間為 6. 6-30. 5)。PR0WESS研究后在嚴(yán)重膿血癥患者的特定群內(nèi)進(jìn)行的系列陰性試驗(yàn)增加了與使用APC有關(guān)的懷疑[Marti-Carvajal et al. 2007]。此外，在ADDRESS研究的基礎(chǔ)上，似乎并沒(méi)有提示對(duì)膿血癥患者和嚴(yán)重性相對(duì)低的患者用APC治療[Levi M 2008]。目前還不存在嚴(yán)重膿血癥患者使用APC的一致意見(jiàn)。盡管存在這些主動(dòng)行為，但許多患者并沒(méi)有實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡，持續(xù)出血，形成免疫缺陷，喪失內(nèi)皮壁的完整性(內(nèi)皮壁被活化)和/或發(fā)展為MOF和/或TAMOF和死亡。因此， 仍然需要用于危重疾病患者的治療方法，該方法可以包括在危重/急性疾病患者中治療和 /或預(yù)防諸如MOF和/或TAMOF的器官功能衰竭的發(fā)展，和/或終止出血，和/或預(yù)防免疫缺陷，和/或保持內(nèi)皮完整性，此外還需要可用于該方法的組合物。附圖簡(jiǎn)述


圖1 利用TEG試驗(yàn)記錄止血活性圖2 多板連續(xù)記錄血小板聚集。將由于血小板粘附至多板傳感器上而增加的阻抗轉(zhuǎn)化為任意聚集單位(AU)，并對(duì)時(shí)間作出曲線。圖3 輸注弗洛蘭(flOlan)60分鐘和120分鐘后獲得的樣本與基線TEG值的比較。圖4 輸注弗洛蘭60分鐘和120分鐘后獲得樣本與基線多板值的比較。發(fā)明簡(jiǎn)述本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)施用血小板抑制劑和至少一種其它化合物的組合對(duì)于器官功能衰竭的治療和/或預(yù)防是有益的，其中所述至少一種其它化合物選自能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物、能夠提高纖溶活性的化合物或者TAFIa抑制劑，其中器官功能衰竭定義為急性疾病患者的器官功能改變。所述患者可能需要醫(yī)療干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡；并且本文使用的器官功能衰竭包括至少一個(gè)器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官的MOF和TAMOF。此外，本發(fā)明的一個(gè)方面在于，與僅靶向血小板或內(nèi)皮相比，靶向血小板和內(nèi)皮的化合物的組合以獲得協(xié)同作用。此外，本發(fā)明一方面是，通過(guò)組合治療，所需的待施用化合物的水平/劑量較低，從而具有降低了可能的不利事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的優(yōu)勢(shì)。本發(fā)明的內(nèi)在理論是危重疾病中血小板減少和/或血小板計(jì)數(shù)降低1.是微血管系統(tǒng)中增強(qiáng)的血小板活化、聚集和血栓形成的結(jié)果，并因此是微血栓_缺血誘導(dǎo)的器官功能衰竭風(fēng)險(xiǎn)提高的強(qiáng)烈標(biāo)志，和/或2.通過(guò)血小板釋放的調(diào)節(jié)子對(duì)內(nèi)皮完整性和/或活化狀態(tài)的旁分泌作用的缺乏和/或失調(diào)而誘導(dǎo)內(nèi)皮功能障礙，和/或3.通過(guò)血小板對(duì)天然免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)細(xì)胞的綜合作用并由此對(duì)炎癥反應(yīng)的作用而導(dǎo)致免疫缺陷。因此，在許多I⑶患者中觀察到的血小板減少癥是深度失調(diào)的標(biāo)志和/或驅(qū)動(dòng)力， 其中深度失調(diào)通過(guò)在每個(gè)細(xì)胞基礎(chǔ)上受損的血小板功能并且通過(guò)血小板數(shù)量的整體降低而導(dǎo)致微血栓形成擴(kuò)大、內(nèi)皮激活、功能失調(diào)和完整性喪失，以及免疫缺陷，所有這些都引起ICU患者中如器官功能衰竭的病狀。如上文所述，本發(fā)明人提出血小板減少癥本質(zhì)上通過(guò)血小板介導(dǎo)的免疫功能的喪失而引起免疫缺陷。如危重疾病患者中，由于顯著的冗余，當(dāng)免疫系統(tǒng)的其它分支受損時(shí)， 血小板減少癥相關(guān)的免疫缺陷(TAID)可能加重。因此，危重疾病的TAID可能部分解釋了血小板計(jì)數(shù)低或血小板計(jì)數(shù)下降的陰性預(yù)測(cè)值，并且所述化合物、所述化合物與本文描述的藥物組合物的組合施用也可能有益于血小板減少癥的這個(gè)新方面。在生理?xiàng)l件下，血管內(nèi)皮抑制了血小板聚集和止血。內(nèi)皮提供了物理屏障并分泌諸如前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮(NO)的血小板抑制性產(chǎn)物。這些化合物以旁分泌途徑調(diào)節(jié)血小板的粘著性和血小板受體GPIIb/IIIa的活化狀態(tài)并且還通過(guò)自分泌機(jī)制維持內(nèi)皮的靜息狀態(tài)[Zardi et al 2005]。不受理論限制，雖然伴隨著對(duì)血小板聚集和血塊形成的直接抑制，但有人提出正常的循環(huán)血小板計(jì)數(shù)的保持可單獨(dú)通過(guò)這些旁分泌機(jī)制而保護(hù)免受出血[Goerge et al. 2008.]。本發(fā)明第一方面涉及包含一種或多種下文所述的任意化合物的藥物組合物，例如一種化合物，例如至少兩種化合物，例如至少三種化合物的藥物組合物。當(dāng)使用多于一種化合物時(shí)，所述化合物可選自相同的化合物組，或者更優(yōu)選至少兩個(gè)化合物可以選自不同的化合物組。因此，在一個(gè)實(shí)施方式中，一種化合物是血小板抑制劑，并且所述至少一種其它化合物是能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物、能夠提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑。在另一個(gè)實(shí)施方式中，一種化合物是能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物，并且所述至少一種其它化合物是能夠提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑。在第三個(gè)實(shí)施方式中， 一種化合物是能夠提高纖溶活性的化合物，并且所述至少一種其它化合物是TAFIa抑制劑。優(yōu)選地，所述一種或多種化合物是血小板抑制劑和能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物，更優(yōu)選抗血栓形成化合物，甚至更優(yōu)選GPIIb/IIIa抑制劑和PGI2。本發(fā)明另一方面涉及本文所述的藥物組合物用于治療和/或預(yù)防器官功能衰竭的應(yīng)用，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個(gè)器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官的MOF和TAMOF。本發(fā)明再一方面涉及本文所述的藥物組合物用于預(yù)防或治療器官功能衰竭的應(yīng)用，其中所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個(gè)器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官的MOF和TAM0F，其中所述器官選自心血管器官、呼吸器官、腎器官、血液器官、神經(jīng)器官、胃腸器官和肝器官。本發(fā)明另一方面涉及用于治療和預(yù)防器官功能衰竭的包含一種或多種化合物的組合物，其中所述化合物選自血小板抑制劑、能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑組成的組，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個(gè)器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官的MOF和TAM0F。本發(fā)明另一方面涉及用于治療和預(yù)防器官功能衰竭的組合物，其包含血小板抑制劑和能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個(gè)器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官的MOF和TAM0F。本發(fā)明另一方面涉及用于治療和預(yù)防器官功能衰竭的包含一種或多種化合物的組合物，其中，所述化合物選自血小板抑制劑、能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑組成的組，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個(gè)器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官的MOF和TAM0F。本發(fā)明再一方面涉及用于治療和預(yù)防器官功能衰竭的組合物，其包含血小板抑制劑和能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個(gè)器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官的MOF和TAM0F。本發(fā)明另一方面涉及用于預(yù)防或治療器官功能衰竭的如本文所述的化合物或者如本文所述的組合物，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個(gè)器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官的MOF和TAM0F，所述器官功能衰竭是由于全身性炎癥，或者由于嚴(yán)重感染，或者由于膿血癥，或者由于全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS) 和/或代償性抗炎反應(yīng)綜合癥CARS，或者由于凝血病，或者由于創(chuàng)傷和/或燒傷，或者由于惡性疾病，例如惡性血液病、實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移瘤，或者由于缺血，或者由于心血管血栓性疾病， 或者由于中毒而引起的。本發(fā)明再一方面涉及用于預(yù)防或治療器官功能衰竭的一種或多種血小板抑制劑， 其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個(gè)器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官的MOF和TAMOF。在具體的實(shí)施方式中，所述器官功能衰竭是由于膿血癥，或者由于惡性疾病，例如實(shí)體瘤、惡性血液病和轉(zhuǎn)移瘤，或者伴隨創(chuàng)傷的全身炎癥反應(yīng)綜合癥和代償性抗炎反應(yīng)綜合癥引起的。在再一具體的實(shí)施方式中，處于衰竭的所述一個(gè)或多個(gè)器官選自心血管器官、呼吸器官、腎器官、血液器官、神經(jīng)器官、胃腸器官和肝器官組成的組，例如心臟、肝臟、肺、腸、 腎、脾和腦。本發(fā)明再一方面涉及用于預(yù)防或治療器官功能衰竭的能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的一種或多種化合物，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個(gè)器官的 MOF和TAM0F，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官的MOF和TAM0F。本發(fā)明再一方面涉及治療或預(yù)防包括多器官功能衰竭在內(nèi)的器官功能衰竭的方法，其中，所述器官衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，所述方法包括施用選自血小板抑制劑、能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑組成的組的一種或多種化合物。本發(fā)明另一方面涉及一種或多種化合物在制備用于治療或預(yù)防包括多器官功能衰竭在內(nèi)的器官功能衰竭的藥物中的應(yīng)用，其中，所述化合物選自血小板抑制劑、能夠調(diào)節(jié) /保持內(nèi)皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑組成的組，所述器官衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F。本發(fā)明另一方面涉及用于治療或預(yù)防包括多器官功能衰竭在內(nèi)的器官功能衰竭的藥物組合物，其中，所述器官衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，所述組合物包含作為活性成分的選自血小板抑制劑、能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑組成的組的一種或多種化合物。在另一個(gè)具體的實(shí)施方式中，所述器官功能衰竭是由于缺血后的再灌注損傷引起的。本發(fā)明另一方面涉及用于預(yù)防或治療器官功能衰竭的能夠提高全血中纖溶活性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定義為至少一個(gè)器官的微血栓形成，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官中的微血栓形成。
本發(fā)明再一方面涉及凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI，用于預(yù)防或治療器官功能衰竭的抑制劑)，其中，所述器官功能衰竭定義為至少一個(gè)器官的微血栓形成，例如至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官中的微血栓形成。本發(fā)明再一方面涉及本文所述化合物和/或組合物的組合通過(guò)保持血小板計(jì)數(shù)而用于治療危重疾病患者的應(yīng)用，由此減少所述患者出現(xiàn)免疫缺陷的風(fēng)險(xiǎn)。因此，本發(fā)明的一個(gè)方面是本文公開(kāi)的藥物組合物用于保持需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的危重疾病患者的血小板數(shù)量和/或功能的應(yīng)用。本發(fā)明另一方面涉及本文描述的化合物和/或組合物用于免疫刺激目的的應(yīng)用， 其中，所述免疫刺激是直接的和/或間接的。本發(fā)明再一方面涉及診斷、監(jiān)測(cè)或確定患有危重疾病的人發(fā)生包括多器官功能衰竭(MOF)在內(nèi)的器官功能衰竭的可能性的方法，其中，所述方法能夠鑒定發(fā)展成包括MOF在內(nèi)的器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高的患有危重疾病的人，所述方法包括以下步驟i)在來(lái)自患有危重疾病的人的全血樣本中，例如檸檬酸化的全血樣本中，例如通過(guò)高嶺土活化的檸檬酸化全血樣本中，例如組織因子活化的檸檬酸化全血樣本中，例如天然的全血樣本中，例如高嶺土活化的天然全血樣本中，例如組織因子活化的檸檬酸化全血樣本中，通過(guò)凝血彈性圖(TEG)或者凝血彈性分析鑒定的等價(jià)參數(shù)測(cè)定粘彈性數(shù)值R、角度和MA中至少一個(gè)；ii)比較所述數(shù)值與預(yù)定截?cái)嘀担鼋財(cái)嘀档韧谕ㄟ^(guò)TEG在高嶺土活化的檸檬酸化全血樣本中測(cè)定的截?cái)嘀?，其中，所述截?cái)嘀禐閍) R，其大于8. 0分鐘，例如大于8. 5分鐘，或者小于4. 0分鐘，例如小于3. 0分鐘，b)角度，其小于55°，例如小于52°或者大于78°，例如大于80°，和c)MA，其小于51mm，例如小于50mm或者大于69mm，例如大于72mm其中，R值大于或小于所述截?cái)嘀岛?或角度值大于或者小于所述截?cái)嘀岛?或 MA大于小于所述截?cái)嘀当硎?，與R值、角度值或MA均不大于或小于所述截?cái)嘀档娜讼啾?，發(fā)展成包括器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高。所述方法可以比諸如活化部分促凝血酶原激酶時(shí)間(APTT)、凝血酶原時(shí)間(PT)、 血小板計(jì)數(shù)和D- 二聚體的常規(guī)凝結(jié)分析更早地鑒定出發(fā)展為包括MOF在內(nèi)的器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著提高的危重疾病患者和30天死亡率。本發(fā)明其它方面和具體的實(shí)施方式將體現(xiàn)于下文的描述和所附權(quán)利要求書中。發(fā)明詳述旨在降低/抑制血小板參與血塊形成過(guò)程的能力的干預(yù)(例如施用血小板抑制劑)將阻止或降低微血管系統(tǒng)中血栓形成的發(fā)展，并由此降低內(nèi)皮活化，將提高、保持和/ 或降低循環(huán)血小板計(jì)數(shù)的下降，并由此改善內(nèi)皮完整性和/或限制和/或避免血小板減少癥相關(guān)的免疫缺陷，并由此限制和/或阻止包括MOF在內(nèi)的器官功能衰竭的發(fā)展。此外，旨在調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的干預(yù)(例如通過(guò)施用內(nèi)皮調(diào)節(jié)劑使內(nèi)皮保持靜息且失活的抗凝狀態(tài))將降低內(nèi)皮活化并提高內(nèi)皮完整性，并由此阻止和/或降低微血管系統(tǒng)中的血栓形成的發(fā)展，其將提高和/或保持循環(huán)血小板計(jì)數(shù)并避免血小板減少癥相關(guān)的免疫缺陷，并由此限制和/或預(yù)防包括MOF在內(nèi)的器官功能衰竭的發(fā)展。此外，旨在提高纖維蛋白溶解的干預(yù)(例如施用原纖溶劑)將通過(guò)增強(qiáng)的纖維蛋白溶解而降低凝塊穩(wěn)定性，并由此降低或預(yù)防微血管系統(tǒng)中血栓形成的發(fā)展，并由此通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和免疫功能的上述作用限制和/或預(yù)防包括MOF在內(nèi)的器官功能衰竭的發(fā)展。此外，旨在降低TAFIa活性的干預(yù)(例如施用TAFIa-抑制劑)將通過(guò)增強(qiáng)的纖維蛋白溶解而降低凝塊穩(wěn)定性，并由此降低或阻止微血管系統(tǒng)中血栓形成的發(fā)展，并由此通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和免疫功能的上述作用限制和/或預(yù)防包括MOF在內(nèi)的器官功能衰竭的發(fā)展。最后，旨在降低/抑制血小板參與凝塊形成過(guò)程能力(血小板抑制劑)和/或調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性(內(nèi)皮調(diào)節(jié)子)和/或提高纖溶活性(原纖溶劑)和/或降低TAFIa 活性(TAFIa-抑制劑)的任意組合的干預(yù)將降低凝塊穩(wěn)定性，并由此降低或阻止微血管系統(tǒng)中血栓形成的發(fā)展，并由此通過(guò)對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞和免疫功能的上述作用限制和/或預(yù)防包括 MOF在內(nèi)的器官功能衰竭的發(fā)展。因此，本發(fā)明涉及用于危重疾病患者，尤其是患有包括MOF在內(nèi)的器官功能衰竭 (例如TAMOF或與全身炎癥相關(guān)的任何狀況)或者發(fā)展為包括MOF在內(nèi)的器官功能衰竭(例如TAMOF或與全身炎癥相關(guān)的任何狀況)的風(fēng)險(xiǎn)提高的患者的新型治療形式的化合物?？紤]到危重疾病和瀕臨的或明顯的器官功能衰竭和血小板活化和/或喪失，內(nèi)皮活化和/或失調(diào)和免疫缺陷和/或失調(diào)之間的上述關(guān)聯(lián)，應(yīng)該同時(shí)使用以下干預(yù)1.通過(guò)使內(nèi)皮處于靜息失活的抗凝結(jié)狀態(tài)(本文以下描述的內(nèi)皮調(diào)節(jié)子)調(diào)節(jié)和 /或保持內(nèi)皮完整性；和2.降低和/或抑制血小板參與凝塊形成過(guò)程的能力(下文描述的血小板抑制劑)；或3.增強(qiáng)纖維蛋白溶解，并由此溶解已經(jīng)形成的微血栓塊或阻止微循環(huán)內(nèi)微血栓塊的形成(原纖溶劑)；或4.抑制凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI)a并由此增強(qiáng)纖維蛋白溶解 (TAFIa-抑制劑)，以預(yù)防和/或治愈危重疾病患者的瀕臨的和/或明顯的器官功能衰竭和/或誘導(dǎo) /保持體內(nèi)平衡。這些患者可能具有與全身性炎癥(下文描述的適合本發(fā)明的狀況)相關(guān)的任何狀況。再一方面涉及保持/提高受試者/患者的血小板計(jì)數(shù)和/或血小板功能。所述患者可以是危重疾病患者。此種患者可能需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡。通過(guò)保持血小板計(jì)數(shù)，血小板作為免疫活性細(xì)胞的能力得到保持，并由此避免了通常在患者且尤其是危重疾病患者中觀察到的免疫缺陷。將提高或保持血小板計(jì)數(shù)理解為旨在將血小板計(jì)數(shù)保持在正常水平的作用，即高于定義為血小板減少的水平且低于象征血小板增多的水平的水平。因此，所述水平可以為，例如其中每mm3(或每微升)的正常血小板計(jì)數(shù)范圍為 150, 000-450, 000 (150-450x 109/L)的健康個(gè)體的水平。然而，這些極限值是由減低和增高的第2. 5個(gè)百分點(diǎn)確定，并且偏差并不一定表示任何形式的疾病，也不表示對(duì)本文提出的治療的需求降低。施用本文公開(kāi)的化合物或包含所述化合物的組合/組合物將具有保持有此需要的個(gè)體的血小板計(jì)數(shù)的作用。由本文可知，所述個(gè)體將因此而接受免疫刺激治療。由于與血小板的數(shù)量/功能有關(guān)，所述免疫刺激治療將通過(guò)間接免疫刺激。因此，本發(fā)明的目的是本文公開(kāi)的化合物、其組合和包含這些化合物的組合物用于治療免疫缺陷和/或血小板減少癥和/或危重疾病和/或用作(間接)免疫刺激化合物 /組合物。這些化合物和組合物用于將有此需要的受試者的血小板計(jì)數(shù)保持在正常水平內(nèi)， 其中，此種受試者包括患有免疫缺陷和/或需要免疫刺激的受試者和/或患有危重疾病的受試者。由此可見(jiàn)，本發(fā)明的化合物和組合物可用于免疫治療，尤其是定義為通過(guò)誘導(dǎo)和/ 或增強(qiáng)免疫應(yīng)答對(duì)狀況或疾病進(jìn)行治療的活化免疫治療。因此，本發(fā)明的目的涉及本文公開(kāi)的藥物組合物用于保持血小板數(shù)量和/或功能的應(yīng)用。所述治療的接受者可以是需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的危重疾病患者。在再一方面，本發(fā)明涉及在到達(dá)I⑶時(shí)采用粘彈性檸檬酸化全血試驗(yàn)，例如TEG分析，診斷出發(fā)展成包括MOF(例如TAM0F)在內(nèi)的器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)提高的危重疾病患者的方法，所述方法用于表現(xiàn)為低凝結(jié)性TEG的患者，其中根據(jù)截?cái)嘀刀x為(當(dāng)使用高嶺土活化的檸檬酸化全血時(shí))R大于8分鐘，例如8. 5分鐘或更高，和/或MA小于51mm，例如小于50mm和/或角度小于55°，例如小于52° ；或者高凝結(jié)性TEG的患者，其定義為R小于 4. 0分鐘，例如小于3. 0分鐘，角度大于80°且MA大于69mm，例如大于72mm。術(shù)語(yǔ)“抗聚集作用”旨在表示在施用抑制血小板聚集能力的化合物和/或變體后， 血小板在凝塊形成過(guò)程中相互作用的能力低于其正常能力[Kawasaki et al 2007，F(xiàn)ries et al. 2006, Velik-Salchner et al. 2007, Bassus et al. 2006, Tomokiyo et al. 2003]。術(shù)語(yǔ)“抗血栓形成”也旨在表示在施用抑制和/或降低血小板聚集能力和抑制血小板形成凝塊(血栓形成)的能力的化合物和/或變體后，血小板在凝塊形成過(guò)程中相互作用的能力低于其正常能力。術(shù)語(yǔ)“抗聚集作用，，和“抗血栓形成”可互換使用，并且是指化合物降低血小板在凝塊形成過(guò)程中的相互作用并由此形成血栓的能力的作用。術(shù)語(yǔ)“調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性”旨在表示目的在于維持內(nèi)皮處于靜息失活的抗凝結(jié)狀態(tài)的藥物治療。因此，“能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物”旨在表示有助于維持/ 誘導(dǎo)內(nèi)皮處于靜息失活的抗凝結(jié)狀態(tài)的任何化合物。術(shù)語(yǔ)“纖溶活性”或纖維蛋白溶解旨在表示其中纖維蛋白凝塊(即凝結(jié)產(chǎn)物)分解的過(guò)程。術(shù)語(yǔ)“增強(qiáng)纖溶活性”旨在表示目的在于增強(qiáng)纖維蛋白凝塊的分解的藥物治療。本文使用的術(shù)語(yǔ)“低凝結(jié)性”將反映通過(guò)TEG評(píng)價(jià)，與正常參考相比較緩慢的起始階段(R提高)和/或降低的凝血酶爆發(fā)(thrombin burst)(角度降低)和/或降低的凝塊強(qiáng)度(MA降低)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“高凝結(jié)性”將反映通過(guò)TEG評(píng)價(jià)，與正常參考相比起始階段提高的凝結(jié)活性(R降低)和/或提高的凝血酶爆發(fā)(角度提高)和/或提高的凝塊強(qiáng)度(MA 提尚)ο術(shù)語(yǔ)“體內(nèi)平衡”是指身體在生理上調(diào)節(jié)其內(nèi)部環(huán)境以確保其穩(wěn)定性的能力。不能保持體內(nèi)平衡可導(dǎo)致死亡或疾病。術(shù)語(yǔ)“器官功能衰竭”是需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭“M0F”和血小板減少癥相關(guān)的多器官功能衰竭“TAM0F”。術(shù)語(yǔ)“M0F” (多器官功能衰竭)是需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的“M0F”包括“TAMOF”。MOF也被稱為多器官衰竭綜合癥 (MODS)。本文使用的術(shù)語(yǔ)“TAMOF” (血小板減少癥相關(guān)的多器官功能衰竭)可反映在因血栓性微血管病而導(dǎo)致微循環(huán)中形成血栓的血小板病理消耗之后，或者在彌散性血管內(nèi)凝血或與血小板計(jì)數(shù)的下降和/或功能相關(guān)的任何其它狀況之后，與多器官功能衰竭的發(fā)展相關(guān)的影響危重疾病患者的任何狀況。本文使用的術(shù)語(yǔ)“TAID” (血小板減少癥相關(guān)的免疫缺陷)是指缺陷性免疫力和 /或失調(diào)的炎癥應(yīng)答，其導(dǎo)致被感染的風(fēng)險(xiǎn)提高，已形成感染的傳播和/或伴隨發(fā)病率和死亡率提高的過(guò)度失調(diào)的炎癥。術(shù)語(yǔ)“危重疾病”以及本文的急性疾病旨在包括使患者需要重癥監(jiān)護(hù)治療的任何狀況。重癥監(jiān)護(hù)治療可以包括，但不限于誘導(dǎo)體內(nèi)平衡、通風(fēng)(例如機(jī)械通風(fēng))、血液透析、 血管加壓支持、流體支持、腸胃外營(yíng)養(yǎng)、施用血紅細(xì)胞濃縮物、新鮮的冷凍血漿、血小板濃縮物、全血、全身抗生素和/或抗病毒和/或抗真菌和/或抗原生動(dòng)物療法、粒細(xì)胞輸注、T細(xì)胞輸注、干細(xì)胞輸注、包括但不限于施用活化的蛋白C和/或抗凝血酶和/或TFPI和/或包括低分子量肝素和/或凝血酶抑制劑在內(nèi)的肝素的抗凝結(jié)療法，施用皮質(zhì)類固醇、嚴(yán)格的血糖控制?！笆茉囌摺卑ㄈ撕推渌溉閯?dòng)物，因此，所述方法可應(yīng)用于人類治療和牲畜應(yīng)用， 尤其是用于人類治療。術(shù)語(yǔ)“哺乳動(dòng)物”包括人、非人靈長(zhǎng)類(例如狒狒、猩猩、猴)、小鼠、 豬、牛、山羊、貓、狗、兔、大鼠、豚鼠、倉(cāng)鼠、馬、猴、綿羊或其它非人哺乳動(dòng)物。本申請(qǐng)中使用的“治療”旨在包括預(yù)防包括MOF在內(nèi)的器官功能衰竭的預(yù)期發(fā)展或治療已經(jīng)形成的包括MOF在內(nèi)的器官功能衰竭。認(rèn)為有四種類型的化合物是有益于該目的的。本文使用的“再灌注損傷”是指缺血期后血液供給返回組織時(shí)引起的組織損傷。血液中氧和養(yǎng)分的缺乏形成一種環(huán)境，在該環(huán)境中，循環(huán)的恢復(fù)通過(guò)誘導(dǎo)氧化應(yīng)激而非正常功能的恢復(fù)而導(dǎo)致炎癥和氧化損傷。術(shù)語(yǔ)“全身炎癥”是急性疾病患者由于身體(微循環(huán)結(jié)構(gòu)、免疫系統(tǒng)、組織)對(duì)感染、非感染性抗原、創(chuàng)傷、燒傷、器官/組織破壞/惡化/損害、缺血、大出血、中毒和/或惡性疾病的非特異性保守應(yīng)答引起的已改變的器官功能。本文使用的“膿血癥”旨在表示全身的炎癥狀態(tài)(稱為全身炎癥反應(yīng)綜合癥或 SIRS)和已知或疑似感染的存在。當(dāng)膿血癥導(dǎo)致器官功能障礙、低血壓(血壓過(guò)低)，或供往一個(gè)或多個(gè)器官血流不足(低灌注)(導(dǎo)致例如乳酸性酸中毒、尿液產(chǎn)生減少或智力狀態(tài)改變)時(shí)，發(fā)生嚴(yán)重膿血癥。膿血癥可導(dǎo)致膿毒性休克、多器官衰竭綜合癥/多器官功能衰竭和死亡。器官功能障礙由膿血癥誘導(dǎo)的血壓過(guò)低(< 90mmHg或從基線降低彡40mmHg)、 彌漫性血管內(nèi)凝血等引起。末端器官功能障礙的實(shí)例包括以下 肺〇急性肺損傷(ALI) (Pa02/Fi02 < 300)或急性呼吸窘迫綜合癥(ARDS) (Pa02/Fi02< 200) 腦〇腦病■癥狀■興奮■混亂■昏迷■病因■缺血■大出血■微血栓■微膿腫■ ^tttiif^EiiθMH^I (multifocal necrotizing leukoencephalopathy)■肝〇蛋白合成功能受到破壞急性表現(xiàn)為由于不能合成凝結(jié)因子而出現(xiàn)的進(jìn)行性凝血病〇代謝功能受到破壞表現(xiàn)為膽紅素代謝停止，從而導(dǎo)致非結(jié)合的血清膽紅素水平提高(間接膽紅素) 腎〇少尿和無(wú)尿〇電解質(zhì)異常〇體積超負(fù)荷 心臟〇心臟收縮和心臟舒張的心力衰竭，可能是由于抑制肌細(xì)胞功能的細(xì)胞因子造成〇細(xì)胞受損，表現(xiàn)為肌鈣蛋白泄露(雖然實(shí)質(zhì)上不一定缺血)本文使用的“SIRS”或全身炎癥反應(yīng)綜合癥旨在表示在感染過(guò)程未被沒(méi)有證實(shí)的情況下，應(yīng)答身體損害的全身性炎癥。當(dāng)感染與SIRS—起(通過(guò)培養(yǎng)、染色或聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(PCR))得到懷疑或證明時(shí)，這就是經(jīng)定義的膿血癥。感染的特異性證據(jù)包括正常的無(wú)菌液體(例如尿或腦脊髓液(CSF))中的WBC，內(nèi)臟穿孔的證據(jù)(腹部X射線或CT掃描的自由空氣、急性腹膜炎的跡象)、與肺炎一致的異常胸部X射線(CXR)檢測(cè)(帶有局部陰影)， 或者有瘀點(diǎn)、紫癜或暴發(fā)性紫癜。本文使用的“創(chuàng)傷”旨在表示由意外的物理傷害，例如事故、傷害或碰撞產(chǎn)生的任何身體創(chuàng)傷或沖擊。實(shí)施方式如上文描述的，本發(fā)明的主要方面涉及用于保護(hù)內(nèi)皮、預(yù)防微循環(huán)中形成病理性血栓，并保持血小板數(shù)量和功能，并因此可涉及通過(guò)施用限制血小板聚集和形成凝塊的能力的試劑和/或通過(guò)調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的試劑和/或通過(guò)提高血栓溶解速度的試劑使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在內(nèi)的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或預(yù)防其形成的治療用化合物，以及包含任意一種或多種上述化合物的藥物組合物。
所述化合物優(yōu)選為抗血栓形成化合物且更優(yōu)選下文描述的一組或多組?？寡ㄐ纬苫衔?.血小板抑制劑2.調(diào)整/保持內(nèi)皮完整性的試劑3.原纖溶化合物4.針對(duì)TAFIa的抑制劑下文公開(kāi)了屬于四個(gè)不同組的抗血栓形成化合物。認(rèn)為可以向有此需要的人施用所述四個(gè)類型中每一個(gè)類型的多于一種化合物，用于預(yù)防或治療危重疾病患者和患全身炎癥患者的包括M0F(尤其是TAM0F)在內(nèi)的器官功能衰竭。在具體的實(shí)施方式中，向有此需要的人施用來(lái)自上文列出的不同類型中至少兩個(gè)類型的至少兩種化合物，或者來(lái)自上文列出的不同類型中一個(gè)類型的一種化合物，用于預(yù)防或治療危重疾病、全身炎癥、包括MOF(尤其是TAM0F)在內(nèi)的器官功能衰竭。在下文中，列出了本發(fā)明的相關(guān)化合物的名稱。涉及本文提及的化合物的商品名也與本發(fā)明有關(guān)。血小板抑制劑血小板抑制劑是干擾血小板活化(包括粘附、分泌)、聚集和最終的血小板_纖維蛋白凝塊形成的化合物，由此降低或抑制了血小板活化，包括α -粒、致密顆粒、溶酶體粒和其它顆粒的分泌。此外，還降低或抑制了帶負(fù)電荷的磷脂酰絲氨酸在血小板表面上的暴露。此外，還抑制或限制了 GPIIb/IIIa受體的活化，其中GPIIb/IIIa受體是用于血栓烷受體、ADP受體和PAR受體活化的最終共同通路。此外，還降低或抑制了數(shù)個(gè)血小板受體和/ 或分子的暴露?？梢詫⑼ㄟ^(guò)封閉血小板表面的位點(diǎn)而可逆或不可逆地降低并且更優(yōu)選抑制血小板活化/聚集的任何試劑，或者能夠進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)抑制的任何試劑均可用作本發(fā)明的血小板抑制劑。本發(fā)明的血小板抑制劑可以包括旨在用作抗血栓形成劑或抗聚集劑的任何試劑。 可以將通過(guò)封閉血小板表面的位點(diǎn)而可逆或不可逆地降低并且更優(yōu)選抑制血小板活化/ 聚集的任何試劑，或者能夠在細(xì)胞內(nèi)抑制介導(dǎo)血小板活化通路的任何試劑均可用作本發(fā)明的血小板抑制劑。用于預(yù)防或治療危重疾病患者和/或患有全身性炎癥的患者的包括MOF和TAMOF 在內(nèi)的器官功能衰竭的血小板抑制劑的實(shí)例的非窮盡列表包括以下1.抑制血小板GPIIb/IIIa受體的化合物，例如阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽(印tifibatide)、替羅非班(tirofiban)、奧波非班(orbofiban)、珍米洛非班 (xemilofiban)、拉米非班(Iamifiban)、XJ757、DUP728、XR299、線性或新型環(huán)狀 RGD 肽類似物、環(huán)肽、抑制該受體的模擬肽等，及其混合物和其它化合物。在具體的實(shí)施方式中，抑制血小板GPIIb/IIIa受體的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。2.抑制血小板ADP受體(P2Y12)的化合物，例如AR_C69931MX、噻氯匹定 (Ticlopidine)、氯吡格雷(Clopidogrel)、普拉格雷(Prasugrel)、AZD6140、坎格雷洛 (cangrelor)、替卡格雷(ticagrelor)和抑制該受體的其它化合物。
在具體的實(shí)施方式中，抑制ADP受體(P2Y12)的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。3.抑制血小板？Til 受體的化合物，例如 MRS2500、MRS2298、MRS2496、A2P5P、 A3P5P、ATP、2-MeSATP 和 2-C1ATP。在具體的實(shí)施方式中，抑制血小板受體(P2Y1)的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。4.抑制血小板COXl和/或C0X2通路的化合物，例如a.具有抑制COXl和C0X2能力的COX抑制劑，例如i.水楊酸鹽(酯)類，其選自以下組成的組乙酰水楊酸(阿司匹林)、Am0Xiprin、 貝諾酯(Benorylate/Benorilate)、膽堿水楊酸鎂、二氟尼柳(Diflunisal)、乙水楊胺 (Ethenzamide)、Faislamine、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、雙水楊酯和水楊酰胺；ii.芳基烷酸類，其選自以下組成的組雙氯芬酸(Diclofenac)、醋氯芬酸 (Aceclofenac)、阿西美辛(Acemethacin)、阿氯芬酸(Alclofenac)、溴芬(Bromfenac)、 依托度酸(Etodolac)、吲哚美辛(Indomethacin)、萘丁美酮(Nabumetone)、奧沙美辛 (Oxametacin)、丙谷美辛(Proglumetacin)、舒林酸(Sulindac)和托麥汀(Tolmetin)；iii. 2-芳基丙酸類(洛芬類)，其選自以下組成的組布洛芬(Ibuprofen)、 阿明洛芬(Alminoprofen)、苯噁洛芬(Benoxaprofen)、卡洛芬(Carprofen)、右旋布洛芬(Dexibuprofen)、右酮洛芬(Dexketoprofen)、芬布芬(Fenbufen)、非諾洛芬(Fenoprofen)、氟諾洛芬(Flunoxaprofen)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、異丁普生 (Ibuproxam)、吲哚洛芬(Indoprofen)(Ketoprofen)、酮咯酸(Ketorolac)、洛索洛芬(Loxoprofen)、萘普生(Naproxen)、奧沙普秦(Oxaprozin)、吡洛芬(Pirprofen)、舒洛芬 (Suprofen)和噻洛芬酸；iv. N-芳基鄰氨基苯甲酸類(芬那酸類)，其選自以下組成的組甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸和托芬那酸；v.吡唑烷衍生物，其選自以下組成的組保泰松(Phenylbutazone)、氨基安替比林(Ampyrone)、吖丙吡唑酮(Azapropazone)、氯非宗(Clofezone)、凱布宗(Kebuzone)、安乃近(Metamizole)、莫__布宗(Mofebutazone)、輕基保泰豐公(Oxyphenbutazone)、宗 (Phenazone)禾口石黃批麗(Sulfinpyrazone)；vi.昔康類，其選自以下組成的組吡羅昔康(Piroxicam)、屈噁昔康(Droxicam)、 氯諾昔康(Lornoxicam)、美洛昔康(Meloxicam)和替諾昔康(Tenoxicam)；b.特異性抑制C0X2的COX抑制劑，例如塞來(lái)昔布(Celecoxib)、依托昔布(Etoricoxib)、羅美昔布(Iumiracoxib)、帕瑞考昔布(Parecoxib)、羅非考昔布 (Rofecoxib)、戊地昔布(Valdecoxib)、尼美舒利(Nimesulide)、利克飛龍(Licofelone)和 ω-3脂肪酸在具體的實(shí)施方式中，抑制COX的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。5.抑制血栓烷_(kāi)合酶(TX-合酶)的化合物(例如黃酮類)和血栓烷受體(TP)-拮抗劑，例如 SQ29548、Bay u 3405 或 BM 13.177。在具體的實(shí)施方式中，抑制血栓烷-合酶(TX-合酶)的化合物和/或血栓烷受體(TP)-拮抗劑與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。6.抑制血小板中腺苷攝取的化合物，例如dipyramidol、Persantin、Asasantin、 Aggrenox以及具有類似作用模式的其它化合物。在具體的實(shí)施方式中，抑制血小板中腺苷攝取的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。7.抑制血小板GPIb受體的化合物，例如mAB Ib_23、mAB 6B4、R9 α 557肽、金精三羧酸(ΑΤΑ)、響尾蛇毒、蝮蛇毒素、來(lái)自α B-晶狀體球蛋白的肽(Trp-I Ie-Arg-Arg-Pro-Phe -Phe-Pro-Phe)。在具體的實(shí)施方式中，抑制血小板GPIb受體的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。8.抑制血小板 GPVI 受體的化合物，例如 ΕΧΡ3179、triplatin-Ι 和 triplatin-2、 JAQUmAB 10B12、mAB lC3、mAb 12G1。在具體的實(shí)施方式中，抑制血小板GPVI受體的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。9.抑制PAR受體的化合物，例如凝血酶抑制劑、PAR-I的基于雜環(huán)的肽模仿拮抗劑、RWJ-56110 和 RWJ-58259、SCH 79797、SCH 203099，以及 PAR4 拮抗劑，例如反式-肉桂?；?YPGKF-酰胺(tc-Y-NH(2))和棕櫚酰基-SGRRYGHALR-酰胺(P4pall0)、PAR_2 拮抗劑 ENMD-1068、PAR2 單克隆抗體 SAM-11。在具體的實(shí)施方式中，抑制PAR受體的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。10.磷酸二酯酶抑制劑PDE3，例如治療能力集中于提高cAMP的西洛他唑 (Cilostazol)。cAMP的提高導(dǎo)致直接與血小板聚集的抑制有關(guān)的蛋白激酶A(PKA)的增加。在具體的實(shí)施方式中，磷酸二酯酶抑制劑與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。11.硝基阿司匹林(NCX4016)，其為釋放NO的阿司匹林。在具體的實(shí)施方式中，硝基阿司匹林與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。12.與聚乙二醇(PEG)結(jié)合的白蛋白的化合物。在具體的實(shí)施方式中，與PEG結(jié)合的白蛋白與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。13.與聚乙二醇結(jié)合的血紅蛋白的化合物，該化合物在其血小板抑制功能外還改善微血管系統(tǒng)的氧合作用，例如但不限于MP40X(HemOSpan，聚乙二醇-血紅蛋白復(fù)合體)在具體的實(shí)施方式中，與PEG結(jié)合的血紅蛋白與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。14. C-型凝集素樣受體2 (CLEC-2)的抗體或抑制劑[May et al 2009]在具體的實(shí)施方式中，CLEC-2的抗體或抑制劑與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。15.高能量的糖酵解代謝物，例如，果糖-1，6-二磷酸酯(FBP) [de Oliveira et al] ο
22
在具體的實(shí)施方式中，F(xiàn)BP與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見(jiàn)下文。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述血小板抑制劑的半衰期小于3小時(shí)(例如依替巴肽)， 優(yōu)選小于2. 5小時(shí)(例如替羅非班)，更優(yōu)選小于1小時(shí)(例如阿昔單抗)。在優(yōu)選的實(shí)施方式中，施用抑制血小板GPIIb/IIIa受體的化合物。依替巴肽是最優(yōu)選化合物的實(shí)例。在另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方式中，所述血小板抑制劑的半衰期小于12小時(shí)(例如噻氯匹定)，優(yōu)選小于8小時(shí)(例如氯吡格雷)，更優(yōu)選約3-5分鐘(例如坎格雷洛)。另一個(gè)優(yōu)選是ADP受體抑制的可逆性替卡格雷是以可逆的方式阻斷受體的化合物的實(shí)例，并且因此而優(yōu)選替卡格雷。因此，在同樣優(yōu)選的實(shí)施方式中，施用抑制血小板ADP受體(P2Y12)的化合物。對(duì)于本文提及的化合物的半衰期/半衰時(shí)間，所述半衰期取決于施用的形式和/ 或劑量。通常，優(yōu)選靜脈內(nèi)施用。調(diào)整/保持內(nèi)皮完整件的試劑內(nèi)皮通過(guò)調(diào)節(jié)血管擴(kuò)張和血管收縮介體之間的平衡和通過(guò)調(diào)節(jié)粘附受體的表達(dá)而在生理?xiàng)l件下保持正常的血管功能。內(nèi)皮調(diào)節(jié)劑包括影響內(nèi)皮以保持或形成非活化靜息狀態(tài)的任何試劑，其任選地保持并確保血管完整性。在具有血管完整性的狀態(tài)下，內(nèi)皮通過(guò)產(chǎn)生PGI2 (前列腺素12，前列環(huán)素)和通過(guò)產(chǎn)生ADI^ase (后者催化ADP的降解)而發(fā)揮下調(diào)并中和血小板活化的抗炎和抗血栓性質(zhì)。內(nèi)皮細(xì)胞還可以通過(guò)表達(dá)具有抗凝結(jié)性質(zhì)的表面分子，例如硫酸肝素、硫酸皮膚素、組織因子途徑抑制劑(TFPI)、蛋白S(PQ和血栓調(diào)節(jié)蛋白(TM)而防止凝結(jié)級(jí)聯(lián)的活化。內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)纖溶酶原、組織型纖溶酶原激活物(tPA)、 尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)、尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)以及膜相關(guān)纖溶酶原激活物結(jié)合位點(diǎn)，因此，有助于產(chǎn)生纖溶酶，并且其表達(dá)增強(qiáng)抗凝結(jié)活性的內(nèi)皮蛋白C受體(EPCR)。所述內(nèi)皮調(diào)節(jié)劑可以選自下文描述的任意化合物類型(1-11)1.化合物，例如PGI2、PGX、前列環(huán)素(依前列醇(Epoprostenol))或其變體， 例如貝前列素鈉(beraprost sodium)、依前列醇鈉、依諾前列素(iloprost)、與波生坦 (bosentan)組合的依諾前列素、與檸檬酸西地那非(sildenafil citrate)組合的依諾前列素、曲前列尼爾(tr印rostini 1)、PEG化曲前列尼爾、曲前列尼爾二乙醇胺和曲前列尼爾鈉。其它化合物是2-{4-[(5，6-聯(lián)苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺?；?乙酰胺、{4-[(5，6_聯(lián)苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1， 4，5_三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、異卡巴環(huán)素(isocarbacyclin)、西卡前列素(cicaprost), [4_[2_(1，1_聯(lián)苯基乙磺?；?-乙基]_3，4_ 二氫-2H-苯并[1,4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7，8-二氫-5-(2-(1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亞氨基氧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、(5- (2-聯(lián)苯基甲基氨基羧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4，5-聯(lián)苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[344-(4,5-聯(lián)苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α]，20_ 二甲基_[δ]6，6ει-6ει-卡巴前列環(huán)素 1 (carta PGI1)和 15-脫氧-16 [ α ]-羥基-16 [ β ]，20-二甲基-[δ ]6，6a_6a_ 卡巴前列環(huán)素1、己酮可可堿(1-{5-氧代己基}-3，7- 二甲基黃嘌呤)。前列環(huán)素的商品名包括但不限于弗洛蘭、remodulin和萬(wàn)他維(ventavis)。2.前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物與內(nèi)皮素受體拮抗劑的組合物可以通過(guò)降低前列環(huán)素的潛在副作用，例如下頌痛、頭痛和低血壓而改進(jìn)前列環(huán)素治療的安全圖譜。3.具有調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮作用的化合物，例如由健康的內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的一氧化氮 (也為源自內(nèi)皮的舒張因子)誘導(dǎo)血管舒張并通過(guò)提高胞質(zhì)cGMP而有助于抗粘附和抗炎的表型[Cines et al 1998 ；Zardi et al 2005]。4.⑶39和⑶73是在健康內(nèi)皮細(xì)胞的細(xì)胞腔表面上表達(dá)的與血管膜結(jié)合的胞外核苷酸酶，其水解細(xì)胞外血漿ATP和ADP，并由此抑制了核苷酸介導(dǎo)的血小板活化[Atkinson et al 2006 ；CoIgan et al 2006]。除了血小板抑制外，可溶的CD39和CD73激動(dòng)劑抑制了內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡和活化[Gc^pfert et al 2000]并防止了缺氧誘導(dǎo)的血管泄漏[Thompson et al 2004]。5.參與內(nèi)皮功能的氧化還原控制的化合物，例如L-精氨酸和四氫生物蝶呤、抗氧化劑(抗壞血酸鹽、谷胱甘肽、α-生育酚、泛醇-10、丙丁醇(Probucol))、鐵螯合劑和多酚。6.參與內(nèi)皮功能的氧化還原控制的臨床藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他汀 (Simvastatin))，血管緊張素受體拮抗劑和ACE抑制劑(卡托普利(Captopril)、佐芬普利(hfenopril)、依那普利(Enalapril)、雷米普利(Ramipril)、喹那普利(Quinapril)、 培哚普利(Perindopril)、賴諾普利(Lisinopril)、苯那普利(Benaz印ril)、福辛普利 (Fosinopril)、Casokinins, lactokinins)，過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)、NADPH 氧化酶、黃嘌呤氧化酶、PETN、硫酸乙酰肝素(PI-88)、硫酸乙酰肝素類似物、氧化的/無(wú)血紅素 sGC 的活化劑(BAY58-2667)和 Anti-PECAM/SOD。7.厚樸酚，從厚樸，即凹葉厚樸(Magnolia officinalis)皮層分離的聯(lián)苯新木脂
ο8.通過(guò)調(diào)節(jié)對(duì)鞘氨醇-1-磷脂(SlP)-受體的作用而直接調(diào)節(jié)內(nèi)皮屏障功能的化合物(例如 FTY720、AA-R、AAL-S, KRP-203、AUY954、CYM-5442、SEW287U W146、W140、 VPC44116, VPC23019,JTE-013)[MarsoIais et al 2009]。9.針對(duì)/拮抗組蛋白的抗體和/或其它分子，通過(guò)其抑制作用而減少組蛋白介導(dǎo)的內(nèi)皮損害和/或微血栓形成和/或纖維蛋白沉積[Xu et al 2009]。10.增強(qiáng)天然的抗凝通路并由此保護(hù)內(nèi)皮的化合物，例如但不限于蛋白C通路(活化的蛋白C(APC，Drotrecogin alfa)、蛋白C、模仿和/或保護(hù)其免于降解和/或增強(qiáng)可溶性血栓調(diào)節(jié)蛋白和/或EPCR和/或蛋白S的化合物)、抗凝血酶III (ATIII)(或ATIII樣化合物和/或增強(qiáng)ATIII功能的化合物)和組織因子途徑抑制劑(TFPI)(或TFPI化合物和/或增強(qiáng)TFPI功能的化合物)。11.在內(nèi)皮PAR活化后維持和/或促進(jìn)G β γ功能和/或信號(hào)傳導(dǎo)以確保在炎性 PAR介導(dǎo)的G α活化之后打開(kāi)的粘附連接再退火的化合物[Knezevic et al 2009]。調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能、活化狀態(tài)和完整性的多種其它潛在靶位點(diǎn)示于下表3。表3 潛在的內(nèi)皮調(diào)節(jié)靶位點(diǎn)
權(quán)利要求
1.一種藥物組合物，其包含選自血小板抑制劑、能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物、 提高纖溶活性的化合物或者TAFIa抑制劑組成的組中的一種或多種化合物。
2.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其包含一種或多種血小板抑制劑和一種或多種能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物。
3.如權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制 GPIIb/IIIa受體，所述能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物是PGI2或其變體。
4.如權(quán)利要求1和2任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制 GPIIb/IIIa 受體。
5.如權(quán)利要求1、2和3任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑選自阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、奧波非班、珍米洛非班、拉米非班、XJ757、DUP728和XR299組成的組。
6.如權(quán)利要求1、2、3和4任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑的半衰期小于3小時(shí)(例如依替巴肽)，優(yōu)選小于2. 5小時(shí)(例如替羅非班)，更優(yōu)選小于1小時(shí)。
7.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板ADP受體 P2Y12。
8.如權(quán)利要求7所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑選自AR-C69931MX、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、AZD6140和坎格雷洛、替卡格雷組成的組。
9.如權(quán)利要求1、7和8中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑的半衰期小于12小時(shí)(例如噻氯匹定)，優(yōu)選小于8小時(shí)(例如氯吡格雷)，更優(yōu)選約3-5分鐘(例如坎格雷洛)。
10.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板受體 P2Y1。
11.如權(quán)利要求10所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑選自MRS2500、 MRS2298、MRS2496、A2P5P、A3P5P、ATP、2-MeSATP 和 2-C1ATP 組成的組。
12.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑是與聚乙二醇結(jié)合的血紅蛋白，這是除了其血小板抑制功能外還改善微血管系統(tǒng)的氧合作用的化合物，例如但不限于MP40X(Hemospan，聚乙二醇-血紅蛋白復(fù)合體)。
13.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑是C-型凝集素樣受體 2 (CLEC-2)的抗體和/或抑制劑。
14.如權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑是高能糖分解代謝物， 例如果糖-1，6-二磷酸酯(FBP)。
15.如權(quán)利要求1、2和3所述的藥物組合物，其中，所述能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物選自PGI2、PGX、氮氧化物和前列環(huán)素或其變體組成的組。
16.如權(quán)利要求3和15所述的藥物組合物，其中，所述前列環(huán)素變體選自以下組成的組貝前列素鈉、依前列醇鈉、依諾前列素、與波生坦組合的依諾前列素、與檸檬酸西地那非組合的依諾前列素、曲前列尼爾、PEG化曲前列尼爾、曲前列尼爾二乙醇胺和曲前列尼爾鈉、2-{4-[(5，6-聯(lián)苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺?；?乙酰胺、 {4-[(5，6_聯(lián)苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1，4，5_三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、異卡巴環(huán)素、西卡前列素、[4-[2-(1，1_聯(lián)苯基乙磺酰基)-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7，8_ 二氫-5- (2- (1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亞氨基氧基)_乙基)-a-萘氧基乙酸、(5- (2-聯(lián)苯基甲基氨基羧基)_乙基)-a_萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4，5_聯(lián)苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基] 乙酸、[3-[4- (4，5-聯(lián)苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17 [ α ]，20- 二甲基-[δ ]6，6a-6a-卡巴前列環(huán)素1、15-脫氧-16 [ α ]-羥基-16 [ β ]，20-二甲基-[δ ]6， 6a-6a-卡巴前列環(huán)素1和己酮可可堿(1_ {5_氧代己基} _3，7_ 二甲基黃嘌呤)。
17.如權(quán)利要求3、15和16中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物的半衰期小于4小時(shí)(例如曲前列尼爾)，優(yōu)選小于1小時(shí)(例如貝前列素(35-40分鐘))，更優(yōu)選小于1/2小時(shí)(例如依諾前列素(20-30分鐘))，優(yōu)選小于5分鐘(例如依前列醇(0. 5-3分鐘))。
18.如權(quán)利要求1和2中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板ADP受體P2Y12，所述能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物是PGI2或其變體。
19.如權(quán)利要求1、2和3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制GPIIb/IIIa受體且半衰期小于3小時(shí)(例如依替巴肽)，優(yōu)選小于2. 5小時(shí)(例如替羅非班)，更優(yōu)選小于1小時(shí)，且所述能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物的半衰期小于 4小時(shí)(例如曲前列尼爾)，優(yōu)選小于1小時(shí)(例如貝前列素(35-40分鐘))，更優(yōu)選小于1/2 小時(shí)(例如依諾前列素(20-30分鐘))，優(yōu)選小于5分鐘(例如依前列醇(0. 5-3分鐘))。
20.如權(quán)利要求1、2和3中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板ADP受體P2Y12且半衰期為12小時(shí)(例如噻氯匹定)，優(yōu)選小于8小時(shí)(例如氯吡格雷)，更優(yōu)選約3-5分鐘(例如坎格雷洛)并且所述能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物的半衰期小于4小時(shí)(例如曲前列尼爾)，優(yōu)選小于1小時(shí)(例如貝前列素(35-40分鐘))，更優(yōu)選小于1/2小時(shí)(例如依諾前列素(20-30分鐘))，優(yōu)選小于5分鐘(例如依前列醇(0. 5-3分鐘))。
21.如權(quán)利要求1、2、3和19中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑選自以下組成的組阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、奧波非班、珍米洛非班、拉米非班、XJ757、 DUP728和XR299 ；并且所述能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物選自以下組成的組PGI2、 PGX、氮氧化物、CD39、CD73和前列環(huán)素或其變體，例如貝前列素鈉、依前列醇鈉、依諾前列素、與波生坦組合的依諾前列素、與檸檬酸西地那非組合的依諾前列素、曲前列尼爾、PEG化曲前列尼爾、曲前列尼爾二乙醇胺和曲前列尼爾鈉、2-{4-[ (5，6_聯(lián)苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基)乙酰胺、{4-[(5，6_聯(lián)苯基吡嗪-2-基)(異丙基) 氨基]丁氧基}乙酸、8-[1，4，5_三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、異卡巴環(huán)素、西卡前列素、[4-[2-(1，1_聯(lián)苯基乙磺?；?-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪_8_基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7，8_ 二氫-5-(2-(l-苯基-1-吡啶-3-基-甲亞氨基氧基)_乙基)-a_萘氧基乙酸、(5-(2_聯(lián)苯基甲基氨基羧基)_乙基)-a_萘氧基乙酸、 2-[3-[2-(4，5-聯(lián)苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4，5-聯(lián)苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17 [ α ]，20- 二甲基-[δ ]6,6a-6a-卡巴前列環(huán)素 1、15-脫氧-16 [ α ]-羥基-16 [ β ]，20- 二甲基-[δ ]6,6a-6a-卡巴前列環(huán)素1和己酮可可堿(1- {5-氧代己基} _3，7- 二甲基黃嘌呤)。
22.如權(quán)利要求1、2、18和20中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中，所述血小板抑制劑選自以下組成的組AR-C69931MX、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、AZD6140和坎格雷洛、替卡格雷；并且所述能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物選自以下組成的組PGI2、PGX、氮氧化物、CD39、CD73和前列環(huán)素或其變體，例如貝前列素鈉、依前列醇鈉、依諾前列素、與波生坦組合的依諾前列素、與檸檬酸西地那非組合的依諾前列素、曲前列尼爾、PEG化曲前列尼爾、 曲前列尼爾二乙醇胺和曲前列尼爾鈉、2-{4-[ (5，6_聯(lián)苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基] 丁氧基}-N-(甲磺?；?乙酰胺、{4-[(5，6-聯(lián)苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基} 乙酸、8-[1，4，5_三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、異卡巴環(huán)素、西卡前列素、[4-[2-(1， 1-聯(lián)苯基乙磺?；?-乙基]-3，4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7，8- 二氫-5- (2- (1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亞氨基氧基)_乙基)萘氧基乙酸、(5-(2_聯(lián)苯基甲基氨基羧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4，5_聯(lián)苯基-2-噁唑基)乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4，5-聯(lián)苯基-2-噁唑基)-5_噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17 [ α ]，20-二甲基-[δ ] 6，6a-6a-卡巴前列環(huán)素1、15-脫氧_16 [ α ]-羥基-16 [ β ]，20-二甲基-[δ ]6,6a-6a-卡巴前列環(huán)素1和己酮可可堿(1_ {5-氧代己基} -3， 7-二甲基黃嘌呤)。
23.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于治療和預(yù)防器官功能衰竭的應(yīng)用， 其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一個(gè)器官中的MOF和TAM0F，例如在至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官中的MOF和TAMOF。
24.如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中，所述器官功能衰竭是由于全身性炎癥，或者是由于嚴(yán)重感染，或者是由于膿血癥，或者是由于SIRS和/或CARS，或者是由于凝血病，或者是由于創(chuàng)傷和/或燒傷，或者是由于惡性疾病例如惡性血液病、實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移瘤，或者是由于缺血，或者是由于心血管血栓性疾病，或者是由于中毒而導(dǎo)致的。
25.如權(quán)利要求23所述的應(yīng)用，其中所述功能衰竭的器官選自以下組成的組心血管器官、呼吸器官、腎器官、血液器官、神經(jīng)器官、胃腸器官和肝臟以及肌與骨骼，例如心臟、血管、微血管結(jié)構(gòu)、肺、腎、骨髓、腦、腸、胰腺、脾、肝、骨骼、關(guān)節(jié)和肌肉。
26.權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的藥物組合物用于保持需要醫(yī)藥干預(yù)以獲得體內(nèi)平衡的危重疾病患者的血小板數(shù)量和/或功能的應(yīng)用。
27.一種用于治療和預(yù)防器官功能衰竭的組合物，其包含選自以下組成的組中的一種或多種化合物血小板抑制劑、能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或者TAFIa抑制劑，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一個(gè)器官中的MOF和 TAM0F，例如在至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官中的MOF和TAM0F。
28.一種用于治療和預(yù)防器官功能衰竭的組合物，其包含血小板抑制劑和能夠調(diào)節(jié)/ 保持內(nèi)皮完整性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一個(gè)器官中的MOF和 TAM0F，例如在至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官中的MOF和TAM0F。
29.一種用于預(yù)防或治療器官功能衰竭的血小板抑制劑，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的危重疾病患者的已改變的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一個(gè)器官中的MOF和TAM0F，例如在至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官中的MOF和TAMOF0
30.如權(quán)利要求29所述的血小板抑制劑，其能夠抑制GPIIb/IIIa受體。
31.如權(quán)利要求29和30中任一項(xiàng)所述的血小板抑制劑，其選自阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、奧波非班、珍米洛非班、拉米非班、XJ757、DUP728和XR299組成的組。
32.如權(quán)利要求30或31中任一項(xiàng)所述的血小板抑制劑，其半衰期小于3小時(shí)(例如依替巴肽)，優(yōu)選小于2. 5小時(shí)(例如替羅非班)，更優(yōu)選小于1小時(shí)(例如阿昔單抗)。
33.如權(quán)利要求29所述的血小板抑制劑，其能夠抑制血小板ADP受體P2Y12。
34.如權(quán)利要求33所述的血小板抑制劑，其選自噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、 AZD6140以及坎格雷洛和替卡格雷組成的組。
35.一種用于預(yù)防或治療器官功能衰竭的能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物，其中， 所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一個(gè)器官中的MOF和TAM0F，例如在至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官中的MOF和TAM0F。
36.如權(quán)利要求35所述的化合物，其選自PGI2、PGX、氮氧化物、⑶39、⑶73和前列環(huán)素或其變體組成的組。
37.如權(quán)利要求35和36中任一項(xiàng)所述的化合物，其中，所述前列環(huán)素變體選自以下組成的組貝前列素鈉、依前列醇鈉、依諾前列素、與波生坦組合的依諾前列素、與檸檬酸西地那非組合的依諾前列素、曲前列尼爾、PEG化曲前列尼爾、曲前列尼爾二乙醇胺和曲前列尼爾鈉，以及其它化合物2- {4-[(5,6-聯(lián)苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基} -N-(甲磺酰基)乙酰胺、{4-[(5，6_聯(lián)苯基吡嗪-2-基)(異丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1，4， 5-三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、異卡巴環(huán)素、西卡前列素、[4-[2-(1，1_聯(lián)苯基乙磺?；?_乙基]_3，4- 二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d_葡糖胺、7，8_ 二氫-5-(2-(l-苯基-1-吡啶-3-基-甲亞氨基氧基)_乙基)-a_萘氧基乙酸、 (5- (2-聯(lián)苯基甲基氨基羧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、2- [3- [2- (4，5-聯(lián)苯基-2-噁唑基) 乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4，5-聯(lián)苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α]，20_ 二甲基-[S]6，6a-6a-卡巴前列環(huán)素1和15-脫氧-16[α]_羥基_16[β]， 20- 二甲基-[δ ]6,6a-6a-卡巴前列環(huán)素1、己酮可可堿(1_ {5-氧代己基} _3，7- 二甲基黃嘌呤)。
38.如權(quán)利要求29-37中任一項(xiàng)所述的化合物或如權(quán)利要求1-22中任一項(xiàng)所述的組合物，其用于預(yù)防或治療器官功能衰竭，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；所述器官功能衰竭包括在至少一個(gè)器官中的MOF和TAM0F，例如在至少兩個(gè)、三個(gè)、四個(gè)或五個(gè)器官中的MOF和TAM0F，其中所述器官功能衰竭是由于全身性炎癥，或者是由于嚴(yán)重感染，或者是由于膿血癥，或者是由于全身炎癥反應(yīng)綜合癥(SIRS)和/或代償性抗炎反應(yīng)綜合癥CARS，或者是由于凝血病，或者是由于創(chuàng)傷和/或燒傷，或者是由于惡性疾病例如惡性血液病、實(shí)體瘤和轉(zhuǎn)移瘤，或者是由于缺血，或者是由于心血管血栓性疾病，或者是由于中毒而導(dǎo)致的。
39.如權(quán)利要求29-38中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于預(yù)防或治療器官功能衰竭，所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭，所述器官功能衰竭定義為在至少一個(gè)器官中的微血栓形成，其中所述器官功能衰竭的預(yù)防或治療是針對(duì)患有惡性疾病，如實(shí)體瘤、惡性血液病和轉(zhuǎn)移瘤或全身炎癥反應(yīng)綜合癥和伴隨創(chuàng)傷的代償性抗炎反應(yīng)綜合癥的患者。
40.如權(quán)利要求29-38中任一項(xiàng)所述的化合物，其用于預(yù)防或治療器官功能衰竭，所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，其中，所述器官選自以下組成的組心血管器官、呼吸器官、腎器官、血液器官、神經(jīng)器官、胃腸器官和肝臟以及肌骨骼，例如心臟、血管、微血管結(jié)構(gòu)、肺、腎、骨髓、腦、腸、胰腺、脾、肝、骨骼、關(guān)節(jié)和肌肉。
41.一種用于治療或預(yù)防器官功能衰竭的方法，其中，所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；所述的器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，所述方法包括施用選自血小板抑制齊U、能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑組成的組中的一種或多種化合物。
42.一種或多種化合物在制備用于治療或預(yù)防器官功能衰竭的藥物中的應(yīng)用，其中所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，所述化合物選自血小板抑制劑、能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或 TAFIa抑制劑組成的組。
43.一種用于治療或預(yù)防器官功能衰竭的藥物組合物，其中，所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預(yù)以實(shí)現(xiàn)體內(nèi)平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，所述組合物包含作為活性成分的選自血小板抑制劑、能夠調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa 抑制劑組成的組中的一種或多種化合物。
44.一種用于診斷、監(jiān)測(cè)或確定人類危重疾病患者患有器官功能衰竭的可能性的方法， 其中，所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭(MOF)，所述方法能夠鑒定出發(fā)展成包括MOF 在內(nèi)的器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)度顯著提高的人類危重疾病患者，所述方法包括以下步驟i)通過(guò)凝血彈性圖(TEG)或者凝血彈性分析來(lái)自人類危重疾病患者的全血樣本中，例如檸檬酸化的全血樣本中，例如通過(guò)高嶺土活化的檸檬酸化的全血樣本中測(cè)定粘彈性數(shù)據(jù)點(diǎn)R、角度和MA中的至少一個(gè)； )將所述濃度與預(yù)定的截?cái)嘀颠M(jìn)行比較，所述截?cái)嘀蹬c在高嶺土活化的檸檬酸化的全血樣本中通過(guò)TEG測(cè)定的截?cái)嘀迪喈?dāng)，其中，所述截?cái)嘀禐閍)R，其大于8. 0分鐘，例如大于8. 5分鐘，或者小于4. 0分鐘，例如小于3. 0分鐘，b)角度，其小于55°，例如小于52°或者大于78°，例如大于80°，和c)MA，其小于51mm，例如小于50mm或者大于69mm，例如大于72mm其中，大于或小于所述截?cái)嘀档腞值和/或大于或者小于所述截?cái)嘀档慕嵌戎岛?或大于或小于所述截?cái)嘀档腗A表示，與R、角度值或MA均不大于或小于所述截?cái)嘀档娜讼啾龋?發(fā)展成包括MOF在內(nèi)的器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)度顯著提高。
45.如權(quán)利要求1所述的方法，其中來(lái)自人類危重疾病患者的所述全血樣本具有i)R值大于截?cái)嘀?分鐘和角度值小于截?cái)嘀?5° ；或者ii)R值大于截?cái)嘀?分鐘和MA值小于截?cái)嘀?0mm ；或者iii)角度值小于截?cái)嘀?5°和MA值小于截?cái)嘀?0mm;或者iv)R值大于截?cái)嘀?分鐘、角度值小于截?cái)嘀?5°和MA值小于截?cái)嘀?0mm ν) R值小于4分鐘和角度值大于78° ；或者vi) R值小于4分鐘和MA值大于69mm ；或者vii)角度值大于78°和MA值大于69mm;或者viii)R值小于4分鐘、角度值大于78°以及MA值大于69mm。
全文摘要
本發(fā)明涉及保護(hù)內(nèi)皮、防止微循環(huán)內(nèi)病理性血栓的形成并保持血小板數(shù)量和功能的治療用化合物，并因此可涉及通過(guò)施用限制血小板聚集和形成凝塊能力的試劑和/或通過(guò)調(diào)節(jié)/保持內(nèi)皮完整性的試劑和/或通過(guò)提高血栓溶解速度的試劑使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在內(nèi)的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或防止其發(fā)展，本發(fā)明另一方面涉及通過(guò)基于細(xì)胞的全血粘彈性止血試驗(yàn)，其用于鑒定發(fā)展成包括多器官功能衰竭(MOF)和死亡在內(nèi)的器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)提高的危重疾病患者。
文檔編號(hào)A61P43/00GK102271685SQ200980153297
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2009年12月30日 優(yōu)先權(quán)日2008年12月30日
發(fā)明者佩爾·約翰松 申請(qǐng)人:斯若姆博洛捷克有限公司