專利名稱：用于治療補(bǔ)體相關(guān)障礙的方法和組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明的領(lǐng)域是醫(yī)學(xué)、免疫學(xué)、分子生物學(xué)和蛋白化學(xué)。
背景技術(shù)：
補(bǔ)體系統(tǒng)與機(jī)體的其它免疫系統(tǒng)聯(lián)合地起作用，以防御細(xì)胞和病毒病原體的侵入。至少有25種補(bǔ)體蛋白被發(fā)現(xiàn)是血漿蛋白和膜輔因子的復(fù)合物集合。血漿蛋白占脊椎動(dòng)物血清中的球蛋白的約10%。通過(guò)在一系列復(fù)雜但精確的酶切割和膜結(jié)合事件中相互作用，補(bǔ)體組分實(shí)現(xiàn)它們的免疫防御功能。所產(chǎn)生的補(bǔ)體級(jí)聯(lián)導(dǎo)致產(chǎn)生具有調(diào)理、免疫調(diào)節(jié)和裂解功能的產(chǎn)物。例如，在The Merck Manual第16版中提供了與補(bǔ)體活化相關(guān)的生物學(xué)活性的簡(jiǎn)要概述。補(bǔ)體級(jí)聯(lián)可以通過(guò)經(jīng)典途徑(CP)、凝集素途徑或旁路途徑(AP)進(jìn)行。凝集素途徑通常通過(guò)甘露糖-結(jié)合凝集素(MBL)向高甘露糖底物的結(jié)合來(lái)啟動(dòng)。AP可以是獨(dú)立于抗體的，且可以被病原體表面上的某些分子啟動(dòng)。CP通常被靶細(xì)胞上的抗原位點(diǎn)的抗體識(shí)別和與其結(jié)合來(lái)啟動(dòng)。這些途徑會(huì)聚于C3轉(zhuǎn)化酶一一在該點(diǎn)，補(bǔ)體組分C3被有活性的蛋白酶切割，生成C3a和C3b。通過(guò)在血液血漿中富含的補(bǔ)體組分C3的自發(fā)水解，啟動(dòng)AP C3轉(zhuǎn)化酶。該過(guò)程 (也稱作“空轉(zhuǎn)”)通過(guò)C3中的硫酯鍵的自發(fā)切割而發(fā)生，形成C3i或C3 (H2O)。表面的存在會(huì)促進(jìn)空轉(zhuǎn)，所述表面支持活化的C3的結(jié)合，和/或具有中性或陽(yáng)性電荷特征(例如，細(xì)菌細(xì)胞表面)。C3 (H2O)的這種形成允許血漿蛋白因子B的結(jié)合，這又允許因子D把因子B切割成Ba和恥。恥片段保持結(jié)合C3，形成含有C3 (H2O)Bb的復(fù)合物——“流動(dòng)相”或“啟動(dòng)” C3轉(zhuǎn)化酶。盡管以小量產(chǎn)生，流動(dòng)相C3轉(zhuǎn)化酶可以將多種C3蛋白切割成C3a和C3b，并導(dǎo)致C3b的產(chǎn)生和它隨后與表面的共價(jià)結(jié)合(例如，細(xì)菌表面)。結(jié)合到表面-結(jié)合的Ob上的因子B被因子D切割，從而形成表面-結(jié)合的含有C3b、m3的AP C3轉(zhuǎn)化酶復(fù)合物(參見(jiàn)，例如，MUller-Eberhard (1988) Ann Rev Biochem^i: 321-M1.) 0在將第二種C3b單體加入AP C3轉(zhuǎn)化酶以后，形成AP C5轉(zhuǎn)化酶-(CSb)2Jb (參見(jiàn)，例如，Medicus 等人(1976) T Exd U144:1076-1093 和 Fearon 等人(1975) J Exp 142:856-863.)。第二種C!3b分子的作用是結(jié)合C5，并呈遞它用于被肋切割(參見(jiàn)，例如，Isenman等人(1980) J ImnmolHH )。通過(guò)加入三聚蛋白備解素來(lái)穩(wěn)定AP C3和C5轉(zhuǎn)化酶，所述備解素描述在，例如，Medicus等人(1976)，W。但是，形成功能性旁路途徑C3或C5轉(zhuǎn)化酶不需要備解素結(jié)合(參見(jiàn)，例如，Schreiber等人(1978) Proc Natl AcacI Sci USAlJy. 3948-3952 和 Sissons 等人(1980) Proc Natl AcacI Sci USATl 559-562.)。在補(bǔ)體組分Cl (它是Clq、Clr和Cls的復(fù)合物)與抗體相互作用后，形成CP C3 轉(zhuǎn)化酶，所述抗體結(jié)合在靶抗原(例如，微生物抗原)上。Cl的Clq部分與抗體-抗原復(fù)合物的結(jié)合造成Cl的構(gòu)象變化，其活化Clr。有活性的Clr然后切割Cl-相關(guān)的Cls，由此產(chǎn)生有活性的絲氨酸蛋白酶。有活性的Cls把補(bǔ)體組分C4切割成C4b和C4a。象C!3b—樣， 新產(chǎn)生的C4b片段含有高度反應(yīng)性的硫醇，其容易地與靶表面(例如，微生物細(xì)胞表面)上的合適分子形成酰胺或酯鍵。Cls也把補(bǔ)體組分C2切割成C2b和C2a。由C4b和Ch形成的復(fù)合物是CP C3轉(zhuǎn)化酶，其能把C3加工成C3a和C3b。在將C3b單體加給CP C3轉(zhuǎn)化酶以后，形成 CP C5 轉(zhuǎn)化酶-C4b, C2a, C3b (參見(jiàn)，例如，Miiller-Eberhard (1988)，同 J和 Cooper 等人(1970) J Exd Ul32 775-793.)。除了它在C3和C5轉(zhuǎn)化酶中的作用以外，Ob還起調(diào)理素的作用，這通過(guò)它與在抗原呈遞細(xì)胞(諸如巨噬細(xì)胞和樹(shù)突細(xì)胞)的表面上存在的補(bǔ)體受體的相互作用來(lái)實(shí)現(xiàn)。通常認(rèn)為C3b的調(diào)理功能是補(bǔ)體系統(tǒng)的最重要的抗感染功能之一。具有阻斷Ob功能的遺傳損害的患者易于被多種病原性生物體感染，而具有在補(bǔ)體級(jí)聯(lián)序列后期的損害的患者(即，具有阻斷C5功能的損害的患者)被發(fā)現(xiàn)僅更易于奈瑟球菌屬(Afei^aria)感染，然后僅稍微更有傾向性。AP和CP C5轉(zhuǎn)化酶切割C5，后者是以大約75 μ g/ml (0. 4 μ Μ)在正常血清中發(fā)現(xiàn)的190 kDa β球蛋白。C5被糖基化，它的質(zhì)量的約1.5-3%歸于碳水化合物。成熟的C5是999個(gè)氨基酸的115 kDa α鏈與655個(gè)氨基酸的75 kDa β鏈由二硫鍵連接形成的異源二聚體。C5作為單拷貝基因的單鏈前體蛋白產(chǎn)物而合成(Haviland等人(1991) J. Immunol. 146:362-368)。該基因的轉(zhuǎn)錄物的cDNA序列預(yù)測(cè)為1658個(gè)氨基酸的分泌胡前-C5前體以及18個(gè)氨基酸的前導(dǎo)序列(參見(jiàn)，例如，美國(guó)專利號(hào)6，355，245)。前-C5前體在氨基酸655和659之后被切割，產(chǎn)生β鏈和α鏈，所述β鏈作為氨基端片段(上述序列的氨基酸殘基+1至65 ，所述α鏈作為羧基端片段(上述序列的氨基酸殘基660至1658)，在二者之間缺失了 4個(gè)氨基酸(上述序列的氨基酸殘基656-659)。旁路的或經(jīng)典的C5轉(zhuǎn)化酶從C5的α鏈切割C5a，作為包含α鏈的前74個(gè)氨基酸的氨基端片段(即，上述序列的氨基酸殘基660-73 。Cfe的11 kDa質(zhì)量的大約20% 歸于碳水化合物。轉(zhuǎn)化酶作用的切割位點(diǎn)是在上述序列的氨基酸殘基733處或與其緊密鄰近。結(jié)合或鄰近該切割位點(diǎn)的化合物具有阻斷C5轉(zhuǎn)化酶接近切割位點(diǎn)、并從而作為補(bǔ)體抑制劑的潛力。也可以通過(guò)C5轉(zhuǎn)化酶活性以外的方法活化C5。有限的胰蛋白酶消化(參見(jiàn)，例如，Minta和Man (1997) J Immunol. 119:1597-1602和Wetsel和Kolb (1982) J Immunol. 128:2209-2216)和酸處理(Yamamoto 和 Gewurz (1978) J Immunol. 120:2008 和 Damerau 等人(1989) Molec. Immunol.逃1133-1142)也可以切割C5，并生成有活性的C5b。C5的切割會(huì)釋放C5a，即一種有效的過(guò)敏毒素和趨化因子，并導(dǎo)致裂解端補(bǔ)體復(fù)合物C5b_9的形成。通過(guò)放大下游炎癥因子(諸如水解酶、活性氧類別(reactive oxygenspecies)、花生四烯酸代謝物和不同的細(xì)胞因子)的釋放，Cfe和(恥-9也具有多效細(xì)胞活化性質(zhì)。末端補(bǔ)體復(fù)合物的形成的第一步包含rab與C6、C7和C8組合，以在靶細(xì)胞表面處形成(恥-8復(fù)合物。在rab-8復(fù)合物與幾個(gè)C9分子結(jié)合后，形成膜攻擊復(fù)合物(MAC、C5b-9、 末端補(bǔ)體復(fù)合物一TCC)。當(dāng)足夠數(shù)目的MAC插入靶細(xì)胞膜中時(shí)，它們產(chǎn)生的開(kāi)口(MAC孔) 介導(dǎo)靶細(xì)胞的快速滲透性裂解。更低的、非裂解濃度的MAC可以產(chǎn)生其它作用。具體地，小量C5b-9復(fù)合物向內(nèi)皮細(xì)胞和血小板中的膜插入可以造成有害的細(xì)胞活化。在某些情況下，活化可能先于細(xì)胞裂解。如上所述，C3a和⑶a是過(guò)敏毒素。這些活化的補(bǔ)體組分可以觸發(fā)肥大細(xì)胞脫顆粒作用，這從嗜堿性粒細(xì)胞和肥大細(xì)胞和炎癥的其它介質(zhì)釋放出組胺，導(dǎo)致平滑肌收縮、血管滲透性增加、白細(xì)胞活化、和其它炎癥現(xiàn)象，包括細(xì)胞增殖(導(dǎo)致細(xì)胞過(guò)多)。Cfe也起趨化肽的功能，其用于將促炎癥粒細(xì)胞吸引到補(bǔ)體活化部位。C5a受體發(fā)現(xiàn)存在于支氣管和肺泡上皮細(xì)胞和支氣管平滑肌細(xì)胞的表面上。Cfe 受體還存在于嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和活化的淋巴細(xì)胞上。盡管適當(dāng)?shù)仄鹱饔玫难a(bǔ)體系統(tǒng)會(huì)提供對(duì)抗感染微生物的穩(wěn)健防御，補(bǔ)體的不適當(dāng)調(diào)節(jié)或活化已經(jīng)涉入多種障礙的發(fā)病機(jī)制，所述障礙包括，例如，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(RA)；狼瘡腎炎；缺血再灌注損傷；非典型的溶血性尿毒癥綜合征(aHUQ ；致密沉積物病(DDD)； 黃斑變性(例如，老年性黃斑變性(AMD))；溶血、肝酶升高和低血小板(HELLP)綜合征；血栓性血小板減少性紫癜(TTP)；自發(fā)性胎兒死亡；微量免疫血管炎；大皰性表皮松解癥；復(fù)發(fā)性胎兒死亡；多發(fā)性硬化(MQ ；外傷性腦損傷；和由心肌梗塞、心肺轉(zhuǎn)流術(shù)和血液透析導(dǎo)致的損傷(參見(jiàn)，例如，Holers 等人 Q008) Immunological Reviews22 > :300-316)。

發(fā)明內(nèi)容
本公開(kāi)內(nèi)容涉及含有人補(bǔ)體抑制劑(例如，補(bǔ)體組分C5的抑制劑，諸如抗-C5抗體)的組合物和使用所述組合物治療或預(yù)防補(bǔ)體相關(guān)障礙的方法。在一些實(shí)施方案中，所述組合物含有結(jié)合人補(bǔ)體組分C5蛋白的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，所述組合物含有結(jié)合人C5片段的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，所述 C5抑制劑是小分子或核酸，例如，結(jié)合和促進(jìn)哺乳動(dòng)物中的C5 mRNA的失活的siRNA或反義 RNA。補(bǔ)體相關(guān)障礙包括人類的任意醫(yī)學(xué)障礙，其治療會(huì)直接地或間接地受益于補(bǔ)體系統(tǒng)的抑制。所述障礙通常特征在于補(bǔ)體系統(tǒng)的不適當(dāng)調(diào)節(jié)，諸如不適當(dāng)?shù)?i)補(bǔ)體系統(tǒng)的活化或(ii)受試者中的活化的補(bǔ)體系統(tǒng)的持續(xù)時(shí)間。補(bǔ)體相關(guān)障礙包括但不限于炎性和自身免疫性障礙。補(bǔ)體相關(guān)障礙可以是，例如，RA;抗磷脂抗體綜合征(APS)；狼瘡腎炎；缺血再灌注損傷；aHUS ；典型的(也稱作腹瀉或傳染性)溶血性尿毒癥綜合征(tHUS)； DDD;視神經(jīng)脊髓炎(NMO)；多病灶的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(MMN) ；MS ；黃斑變性(例如，AMD) ；HELLP 綜合征；TTP ；自發(fā)性胎兒死亡；微量免疫血管炎；大皰性表皮松解癥；復(fù)發(fā)性胎兒死亡；和外傷性腦損傷。在一些實(shí)施方案中，所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是補(bǔ)體-相關(guān)的血管障礙諸如心血管障礙、心肌炎、腦血管障礙、外周(例如，肌肉骨骼)血管障礙、腎血管障礙、腸系膜/腸血管障礙、血管炎、過(guò)敏性紫癜腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡-相關(guān)的血管炎、與類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎有關(guān)的血管炎、免疫復(fù)合物血管炎、塔卡亞薩病、擴(kuò)張型心肌病、糖尿病性血管病、川崎病(動(dòng)脈炎)、靜脈氣栓塞物(VGE)和在支架放置、旋轉(zhuǎn)斑塊切除術(shù)和經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動(dòng)脈成形術(shù) (PTCA)之后的再狹窄。其它補(bǔ)體相關(guān)障礙包括但不限于重癥肌無(wú)力(MG)、冷凝集素疾病(CAD)、皮肌炎、陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿(PCH)、格雷夫斯病、動(dòng)脈粥樣硬化、阿爾茨海默氏病、全身性炎癥應(yīng)答膿毒病、膿毒性休克、脊髓損傷、腎小球腎炎、橋本甲狀腺炎、I型糖尿病、銀屑病、天皰瘡、自身免疫性溶血性貧血(AIHA)、原發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、肺出血腎炎綜合征、德戈斯病和災(zāi)難性APS (CAPS)。在一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容表征了治療或預(yù)防人的補(bǔ)體相關(guān)障礙的方法。所述方法包括，給有此需要的人施用治療有效量的組合物，所述組合物包含人補(bǔ)體的抑制劑(例如， 人補(bǔ)體組分C5的抑制劑)。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容表征了治療或預(yù)防人的補(bǔ)體相關(guān)障礙的方法，所述方法包括，給有此需要的人施用組合物，所述組合物包含治療有效量的人補(bǔ)體的抑制劑(例如，人補(bǔ)體組分C5的抑制劑)。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述抑制劑可以抑制人補(bǔ)體組分C5 蛋白的表達(dá)。所述抑制劑可以抑制人補(bǔ)體組分C5蛋白的蛋白表達(dá)，或抑制編碼所述蛋白的 mRNA的表達(dá)。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述抑制劑可以抑制人補(bǔ)體組分C5切割成片段Cfe和C5b。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述抑制劑結(jié)合和抑制(如和(恥中的一種或兩種。所述抑制劑可以是，例如，結(jié)合Cfe或C5b的抗體。在一些實(shí)施方案中， 所述抑制劑是結(jié)合C5a、但不結(jié)合全長(zhǎng)C5的抗體。在一些實(shí)施方案中，所述抑制劑是結(jié)合 C5b、但不結(jié)合全長(zhǎng)C5的抗體。在一些實(shí)施方案中，所述抑制劑這樣的抗體，其結(jié)合具有特定氨基酸序列的人Cfe蛋白或其片段，所述氨基酸序列含有在SEQ ID NO: 12-25中任一個(gè)所述的至少4個(gè)(例如，至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17或更多個(gè))連續(xù)氨基酸，或由其組成。在一些實(shí)施方案中，所述抑制劑是這樣的抗體，其結(jié)合具有在SEQ ID NO: 12中描述的氨基酸序列的人Cfe蛋白。在一些實(shí)施方案中，所述抑制劑是這樣的抗體， 其結(jié)合具有特定氨基酸序列的人(恥蛋白或其片段，所述氨基酸序列含有在SEQ ID N0:4 或26中任一個(gè)所述的至少4個(gè)(例如，至少4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16或17或更多個(gè))連續(xù)氨基酸，或由其組成。在一些實(shí)施方案中，所述抑制劑是這樣的抗體，其結(jié)合具有在SEQ ID而:4或沈中描述的氨基酸序列的人⑶b蛋白。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述抑制劑可以選自多肽、多肽類似物、核酸、核酸類似物和小分子。所述多肽可以是結(jié)合人補(bǔ)體組分C5蛋白(諸如本文所述那些中的任一種)的抗體或其抗原結(jié)合片段，或由其組成。在一些實(shí)施方案中，所述抗體可以結(jié)合補(bǔ)體組分C5蛋白的α鏈。在一些實(shí)施方案中，所述抗體可以結(jié)合補(bǔ)體組分C5蛋白的β鏈。在一些實(shí)施方案中，所述抗體可以結(jié)合人補(bǔ)體組分C5的α鏈，且所述抗體可以(i)抑制人體液中的補(bǔ)體活化，(ii)抑制純化的人補(bǔ)體組分C5與人補(bǔ)體組分Ob或人補(bǔ)體組分C4b的結(jié)合，和/或(iii)不結(jié)合不含有Cfe的人補(bǔ)體活化產(chǎn)物(或任意前述性質(zhì)的組合)。所述抗體可以結(jié)合具有SEQ ID NO: 1-11中任一個(gè)描述的氨基酸序列或由其組成的人補(bǔ)體組分C5蛋白。所述抗體可以結(jié)合分離的寡肽，其包含與SEQ ID N0:5的氨基酸位置8至氨基酸位置12相對(duì)應(yīng)的氨基酸序列。在一些實(shí)施方案中，所述抗體可以是單克隆抗體、單鏈抗體、人源化的抗體、全人抗體、多克隆抗體、重組抗體、雙抗體、嵌合的或嵌合抗體、去免疫化的人抗體、全人抗體、單鏈抗體、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab'片段或 F(ab' )2片段。在一些實(shí)施方案中，所述抗體可以是依庫(kù)珠單抗或培克珠單抗。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述組合物可以靜脈內(nèi)地施用給人。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是旁路補(bǔ)體途徑-相關(guān)的障礙。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是經(jīng)典補(bǔ)體途徑-相關(guān)的障礙。在一些實(shí)施方案中，所述補(bǔ)體相關(guān)障礙選自類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、缺血再灌注損傷、非典型的溶血性尿毒癥綜合征、血栓性血小板減少性紫癜、致密沉積物病、 老年性黃斑變性、自發(fā)性胎兒死亡、微量免疫血管炎、大皰性表皮松解癥、復(fù)發(fā)性胎兒死亡、 多發(fā)性硬化、HELLP、先兆子癇、外傷性腦損傷、阿爾茨海默氏病、重癥肌無(wú)力、冷凝集素疾病、皮肌炎、格雷夫斯病、橋本甲狀腺炎、I型糖尿病、銀屑病、天皰瘡、自身免疫性溶血性貧血、原發(fā)性血小板減少性紫癜、肺出血腎炎綜合征、抗磷脂綜合征、災(zāi)難性抗磷脂綜合征、視神經(jīng)脊髓炎(NMO)、多病灶的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)病(MMN)、德戈斯病和本文所述的任意其它補(bǔ)體相關(guān)障礙。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以另外包括下述步驟鑒別人具有、 疑似具有補(bǔ)體相關(guān)障礙或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法還可以包括，在施用后，監(jiān)測(cè)人的補(bǔ)體相關(guān)障礙的一種或多種癥狀的改善。在其中所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是aHUS的任一種本文所述方法的實(shí)施方案中，所述 aHUS可以是遺傳性、獲得性、或原發(fā)性形式。在一些實(shí)施方案中，所述aHUS可以是補(bǔ)體因子 H (CFH)-相關(guān)的aHUS (例如，由于CFH中的突變，或受試者中存在結(jié)合CFH的抗體)、膜輔因子蛋白(MCP)-相關(guān)的aHUS、補(bǔ)體因子I (CFI)-相關(guān)的aHUS、C4b_結(jié)合蛋白(C4BP)-相關(guān)的aHUS、von Willibrand因子(vWF)-相關(guān)的障礙、補(bǔ)體因子B-(CTO)-相關(guān)的aHUS、或由于增加的C3消耗而導(dǎo)致低C3水平的旁路途徑障礙。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以另外包括，鑒別受試者為具有、疑似具有aHUS或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括，在施用后，監(jiān)測(cè)受試者的 aHUS的一種或多種癥狀的改善。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述組合物可以在血漿療法(例如，血漿交換或血漿輸注)之前、過(guò)程中或之后施用給受試者。在一些實(shí)施方案中，C5抑制劑向受試者的施用可以減輕患者對(duì)血漿療法的需求。例如，在一些實(shí)施方案中，C5抑制劑向受試者的施用(例如，長(zhǎng)期施用)可以減輕或基本上減少患者對(duì)血漿療法的需要至少2 個(gè)月(例如，3個(gè)月、4個(gè)月、5個(gè)月、6個(gè)月、7個(gè)月、8個(gè)月、9個(gè)月、10個(gè)月、11個(gè)月或12個(gè)月或1、2、3、4、5或6年或更久)。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括，給受試者施用一種或多種可用于治療典型HUS或aHUS的另外的活性劑。所述一種或多種另外的活性劑可以是，例如，選自抗高血壓藥、抗血小板劑、前列環(huán)素、纖維蛋白溶解藥和抗氧化劑。在一些實(shí)施方案中，所述人是幼兒。所述幼兒可以是，例如，0.5 (例如，1、1.5、2、 2. 5、3、3. 5、4、4. 5、5、5. 5、6、6. 5、7、7. 5、8、8. 5、9 或 9. 5)歲。所述幼兒可以小于 10 (例如，小于 9. 5、9、8. 5、8、7. 5、7、6. 5、6、5. 5、5、4. 5、4、3. 5、3、2. 5、2、1. 5、1 或小于 1)歲。在其中所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是典型HUS的任一種本文所述方法的實(shí)施方案中，所述典型HUS可以與人體中或人體上的大腸桿菌(萬(wàn).cWi)感染有關(guān)。大腸桿菌感染可以是，例如，大腸桿菌0157 (例如，0157:H7)、026、0103、0111或0145感染。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述典型溶血性尿毒癥綜合征可以與人體中或人體上的痢疾志賀 mShigella i/j^mteriae)感染有關(guān)。所述痢疾志賀菌感染可以是1型痢疾志賀菌感染。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以另外包括將人鑒別為具有、疑似具有典型溶血性尿毒癥綜合征或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括，在施用后，監(jiān)測(cè)人的典型溶血性尿毒癥綜合征的一種或多種癥狀的改善。在其中所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是CAPS的任一種本文所述方法的實(shí)施方案中，所述 CAPS可以與沉積病癥有關(guān)。沉積病癥可以包括，例如，癌癥、移植、感染、外科手術(shù)、原發(fā)性抗磷脂綜合征或自身免疫障礙諸如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎或系統(tǒng)性紅斑狼瘡。因此，在一些實(shí)施方案中，所述CAPS可以與癌癥有關(guān)，所述癌癥例如，但不限于，胃癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、 子宮內(nèi)膜癌、腺癌、肺癌或本領(lǐng)域已知沉積或與CAPS有關(guān)的任意其它癌癥。在一些實(shí)施方案中，所述CAPS可以是原發(fā)性的。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法還可以包括將人鑒別為具有、疑似具有CAPS或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括，在施用后，監(jiān)測(cè)人的一種或多種CAPS癥狀的改善。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述組合物可以在血漿交換、血漿去除術(shù)、IVIG或用于治療CAPS的任意其它額外療法之前、過(guò)程中或之后施用給人。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法還可以包括，給人施用一種或多種可用于治療CAPS的另外的活性劑。所述一種或多種另外的活性劑可以選自抗高血壓藥、抗細(xì)胞因子劑、留類、抗凝血藥或纖維蛋白溶解藥。在其中所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是TTP的任一種本文所述方法的實(shí)施方案中，所述TTP 可以是遺傳的。例如，人可以攜帶在ADAMTS13基因中的一個(gè)或多個(gè)(例如，2、3、4或5個(gè)或更多個(gè))突變。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述TTP可以是獲得形式。 例如，在一些實(shí)施方案中，所述人可以產(chǎn)生這樣的抗體，其結(jié)合和抑制ADAMTS13金屬蛋白酶。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述TTP可以是復(fù)發(fā)形式。例如，所述人可以是已經(jīng)具有TTP的人。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述TTP (或復(fù)發(fā)的TTP)與沉積病癥有關(guān)，例如但不限于癌癥、妊娠、細(xì)菌或病毒感染、外科手術(shù)或本領(lǐng)域已知的或本文描述的任意其它TTP-相關(guān)的病癥。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述TTP (或復(fù)發(fā)的TTP)與TTP相關(guān)治療劑的使用有關(guān)。例如，所述TTP可以與例如血小板聚集抑制劑(諸如噻氯匹定或氯吡格雷或免疫抑制劑(例如，環(huán)孢菌素、絲裂霉素C、FK506或干擾素-α ))的使用有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括將人鑒別為具有、疑似具有 TTP或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括，在施用后，監(jiān)測(cè)人的一種或多種TTP癥狀的改善。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述組合物可以在血漿交換、血漿輸注、血漿去除術(shù)或脾切除術(shù)之前、過(guò)程中或之后施用給人。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括給人施用一種或多種可用于治療或預(yù)防TTP的另外的活性劑。所述一種或多種另外的活性劑可以選自抗高血壓藥、留類、抗凝血藥或纖維蛋白溶解藥。在其中所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是DDD的任一種本文所述方法的實(shí)施方案中，所述DDD 可以是所述障礙的遺傳形式。例如，人可以具有在補(bǔ)體因子H基因、補(bǔ)體因子H-相關(guān)的5 基因或補(bǔ)體組分C3基因中的DDD-相關(guān)突變。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括將人鑒別為具有、疑似具有 DDD或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括，在施用后，監(jiān)測(cè)人的一種或多種DDD癥狀的改善。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述組合物可以在血漿交換、血漿置換、血漿去除術(shù)或靜脈內(nèi)的Y球蛋白療法之前、過(guò)程中或之后施用給人。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括給人施用一種或多種可用于治療DDD的另外的活性劑。所述一種或多種另外的活性劑可以選自抗高血壓藥、皮質(zhì)類留醇類、抗凝血藥或纖維蛋白溶解藥。在其中所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是MG的任一種本文所述方法的實(shí)施方案中，所述人可以是表達(dá)MG-相關(guān)的自身抗體的人，所述自身抗體例如但不限于MG_相關(guān)的抗-AChR抗體、MG-相關(guān)的抗-MuSK抗體或MG-相關(guān)的抗紋理蛋白抗體。所述MG可以是眼睛的MG和 /或藥物誘發(fā)形式的MG，諸如D-青霉胺-誘發(fā)的MG。在一些實(shí)施方案中，所述人可以處于肌無(wú)力危象中，或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，所述人可以是具有新生兒MG的嬰兒，其中具有MG的母親將MG-相關(guān)的抗體通過(guò)胎盤(pán)傳遞給胎兒。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以另外包括將人鑒別為具有、疑似具有MG或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以另外包括，在施用后，監(jiān)測(cè)人的一種或多種MG癥狀的改善。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述組合物可以在血漿交換、血漿去除術(shù)、IVIG或免疫吸附療法之前、過(guò)程中或之后施用給人。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括給人施用一種或多種可用于治療或預(yù)防MG的另外的活性劑。所述一種或多種另外的活性劑可以是，例如，乙酰膽堿酯酶抑制劑、免疫抑制劑或本領(lǐng)域已知的或本文所述的任意其它可用于治療MG的另外的活性劑。在其中所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是陣發(fā)性冷性血紅蛋白尿(PCH)的任一種本文所述方法的實(shí)施方案中，所述PCH可以與感染(例如，病毒或細(xì)菌感染)或腫瘤有關(guān)。例如，所述PCH可以與下述感染有關(guān)蒼白密螺旋體(7>印0/7￡^3 palladium)感染、流感病毒感染、 帶狀皰疹病毒感染、巨細(xì)胞病毒(CMV)感染、EB病毒(EBV)感染、腺病毒感染、細(xì)小病毒 B19感染、柯薩奇病毒A9感染、流感嗜血菌O^effioMi^As influenza)感染、肺炎支原體 {Mycoplasma /7/7<9tt 9/ ia<9)感染或月市炎克雷伯菌(Z/e/wie/^/a pneumoniae.)惑染。在——些實(shí)施方案中，所述PCH可以與非霍奇金淋巴瘤有關(guān)。在一些實(shí)施方案中，所述PCH可以與免疫(例如，麻疹免疫)有關(guān)。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述PCH可以是急性的或復(fù)發(fā)的。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括將人鑒別為具有、疑似具有PCH或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括，在施用后，監(jiān)測(cè)人的一種或多種PCH癥狀的改善。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述組合物可以在血漿交換、血漿輸注、IVIG療法、紅細(xì)胞輸入或血漿去除術(shù)之前、過(guò)程中或之后施用給人。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括給人施用一種或多種可用于治療或預(yù)防PCH的另外的活性劑。所述一種或多種另外的活性劑可以選自抗高血壓藥、留類、免疫抑制性(例如，利妥昔單抗)、抗生素、抗病毒劑和化學(xué)治療劑。在其中所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是CAD的任一種本文所述方法的實(shí)施方案中，所述CAD 可以與感染(例如，病毒或細(xì)菌感染)或腫瘤有關(guān)。例如，所述CAD可以與下述感染有關(guān) HIV感染、巨細(xì)胞病毒(CMV)感染、EB病毒(EBV)感染或肺炎支原體感染。在一些實(shí)施方案中，所述CAD可以與非霍奇金淋巴瘤有關(guān)。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述CAD可以是原發(fā)性的或繼發(fā)性的。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括將人鑒別為具有、疑似具有 CAD或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括，在施用后，監(jiān)測(cè)人的一種或多種CAD癥狀的改善。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述組合物可以在血漿交換、血漿置換、IVIG療法或血漿去除術(shù)之前、過(guò)程中或之后施用給人。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括給人施用一種或多種可用于治療或預(yù)防CAD的另外的活性劑。所述一種或多種另外的活性劑可以選自抗高血壓藥、甾類、免疫抑制性(例如，利妥昔單抗)、 抗生素、抗病毒劑和化學(xué)治療劑。在其中所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是HELLP綜合征的任一種本文所述方法的實(shí)施方案中， 受累的(affected)婦女可以是孕婦，或可以是最近曾經(jīng)懷孕的婦女。例如，在施用之前，所述婦女可以是產(chǎn)后小于14天(例如，小于13天、12天、11天、10天、9天、8天、7天、6天、5 天、4天、3天、2天、24小時(shí)、18小時(shí)、12小時(shí)、6小時(shí)或小于4、3、2或1小時(shí))的婦女。在一些實(shí)施方案中，所述婦女已經(jīng)懷孕超過(guò)一次。在一些實(shí)施方案中，所述婦女可以是在至少一次先前妊娠中已經(jīng)發(fā)生了先兆子癇或HELLP綜合征的婦女。在其中所述補(bǔ)體相關(guān)障礙是HELLP綜合征的實(shí)施方案中，本文所述的方法可以另外包括下述步驟將所述婦女鑒別為具有、疑似具有HELLP綜合征或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以另外包括下述步驟在施用后，監(jiān)測(cè)所述婦女的 HELLP綜合征的一種或多種癥狀的改善。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，所述組合物可以在血漿交換、血漿去除術(shù)、血小板輸注或紅血細(xì)胞輸注之前、過(guò)程中或之后施用給婦女。在一些實(shí)施方案中，任一種本文所述的方法可以包括下述步驟給所述婦女施用至少一種或多種可用于治療或預(yù)防婦女的HELLP綜合征的另外的活性劑。所述一種或多種另外的活性劑可以選自抗高血壓藥、留類、抗癲癇劑和抗血栓藥。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容表征了一種制品，其包含具有標(biāo)記的容器和組合物 (或由其組成)，所述組合物含有人補(bǔ)體的抑制劑(例如，人補(bǔ)體組分C5的抑制劑)。所述標(biāo)記指示，所述組合物意圖施用給具有、疑似具有補(bǔ)體相關(guān)障礙或處于發(fā)生危險(xiǎn)中的人，所述補(bǔ)體相關(guān)障礙諸如任一種本文所述的補(bǔ)體相關(guān)障礙。所述抑制劑可以是，例如，結(jié)合補(bǔ)體組分C5或其片段(諸如C5a或C5b)的抗體或其抗原結(jié)合片段。在一些實(shí)施方案中，所述制品含有一種或多種另外的活性劑，所述活性劑可用于治療或預(yù)防補(bǔ)體相關(guān)障礙(例如，改善所述障礙的一種或多種癥狀)。本公開(kāi)內(nèi)容還部分地基于發(fā)明人的發(fā)現(xiàn)，即在用C5抑制劑依庫(kù)珠單抗治療后，具有補(bǔ)體相關(guān)障礙aHUS和腎中的血栓性微血管病(TMA)的患者會(huì)經(jīng)歷腎中TMA的完全消退， 不會(huì)進(jìn)一步發(fā)生TMA。因此，在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容表征了用于治療患者的血栓性微血管病(TMA)或減輕TMA的發(fā)生或嚴(yán)重性的方法，所述患者具有、疑似具有TMA或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。所述方法包括給所述患者(有此需要)施用補(bǔ)體的抑制劑，諸如補(bǔ)體組分C5的抑制劑，由此治療患者中的TMA。所述抑制劑可以是，例如，任一種本文所述的C5抑制劑，例如， 依庫(kù)珠單抗。C5抑制劑的施用可以減輕所述患者的腦和/或腎中的TMA的發(fā)生或嚴(yán)重性。 在一些實(shí)施方案中，C5抑制劑的施用治療或促進(jìn)所述患者中現(xiàn)有的TMA (例如，患者的腦或腎中的現(xiàn)有的TMA)的消退。在一些實(shí)施方案中，所述患者具有補(bǔ)體相關(guān)障礙(諸如本文所述那些中的任一種)，例如，膜性增生性腎小球腎炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒癥綜合征、抗體_介導(dǎo)的排斥、HELLP綜合征或?yàn)?zāi)難性抗磷脂綜合征。發(fā)明人還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)給具有例如aHUS或CAPS的患者施用依庫(kù)珠單抗會(huì)導(dǎo)致所述疾病的一種或多種癥狀的意外快速改善。例如，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，從開(kāi)始用依庫(kù)珠單抗的長(zhǎng)期治療后，在小于1個(gè)月(例如，小于2周)內(nèi)，改善了依庫(kù)珠單抗-治療的aHUS患者的高血壓、尿排出量減少和低血小板水平。在另一個(gè)實(shí)例中，發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，在開(kāi)始用依庫(kù)珠單抗的長(zhǎng)期治療后，在1個(gè)月內(nèi)改善了具有膜性增生性腎小球腎炎的患者的蛋白尿。因此，在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容表征了用于改善與補(bǔ)體相關(guān)障礙有關(guān)的一種或多種癥狀的方法，諸如除了陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥以外的任一種本文所述的補(bǔ)體相關(guān)障礙。所述方法包括給有此需要的患者施用有效地改善與補(bǔ)體相關(guān)障礙有關(guān)的一種或多種癥狀的量的補(bǔ)體的抑制劑(例如，補(bǔ)體組分C5的抑制劑)，其中在施用所述抑制劑以后小于2個(gè)月(例如， 小于 7、6、5、4、3 或 2 周；小于 20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2 或 1 天；或小于12、11、10、9、8、7、6或甚至小于5小時(shí))以內(nèi)改善所述癥狀。補(bǔ)體相關(guān)障礙的癥狀是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域眾所周知的，且描述在本文中。所述補(bǔ)體抑制劑可以是任一種本文所述的C5 抑制劑，例如，依庫(kù)珠單抗。C5抑制劑在小于2個(gè)月內(nèi)可以改善的示例性的癥狀包括，例如， 蛋白尿、高血壓、血小板數(shù)減少和腎尿排出量減少。在一些實(shí)施方案中，至少一種癥狀被改善到它的正常水平或值的 40 (例如，39、38、37、36、35、34、33、32、31、30、29、28、27、26、25、 24、23、22、21、20、19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6、5、4、3、2或甚至 1)% 以內(nèi)。例如，在一些實(shí)施方案中，給具有aHUS的高血壓患者施用C5抑制劑依庫(kù)珠單抗，可以改善患者的高血壓到所述患者的正常血壓(心臟舒張和/或心臟收縮)的40%以內(nèi)。在一些實(shí)施方案中，C5抑制劑的施用可以徹底改善受試者的補(bǔ)體相關(guān)障礙的一種或多種癥狀。在一些實(shí)施方案中，所述患者已經(jīng)具有腎移植，例如，最近已經(jīng)經(jīng)歷腎移植的aHUS患者。所述補(bǔ)體相關(guān)障礙可以是本文所述那些中的任一種，例如，膜性增生性腎小球腎炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒癥綜合征、抗體_介導(dǎo)的排斥、HELLP綜合征和災(zāi)難性抗磷脂綜合征。許多本文所述的補(bǔ)體相關(guān)障礙的特征在于陣發(fā)性或散發(fā)性癥狀呈現(xiàn)，且在歷史上已經(jīng)僅當(dāng)癥狀出現(xiàn)時(shí)治療過(guò)。但是，發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，甚至當(dāng)患者是無(wú)癥狀時(shí)，潛在的補(bǔ)體相關(guān)障礙仍然存在。發(fā)明人還已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，通過(guò)使用補(bǔ)體_介導(dǎo)的抑制劑的長(zhǎng)期治療，可以預(yù)防或至少最小化所述障礙的反復(fù)或復(fù)發(fā)。所述抑制劑的這種長(zhǎng)期施用可用于預(yù)防或最小化常見(jiàn)的不可逆性損傷(例如，諸如腎等器官的缺失)，所述損傷在復(fù)發(fā)發(fā)生時(shí)給患者造成嚴(yán)重的補(bǔ)體相關(guān)障礙(例如，aHUS或CAPS)。因此，最重要的是，以足以連續(xù)維持所述抑制劑的濃度的量和頻率，給患者施用補(bǔ)體抑制劑，所述濃度足夠高以預(yù)防或基本上抑制患者的全身性補(bǔ)體活性。因而，在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容表征了用于治療補(bǔ)體相關(guān)障礙的方法，所述方法包括，以有效地維持患者中的全身性補(bǔ)體抑制的量和頻率，給有此需要的患者長(zhǎng)期施用補(bǔ)體抑制劑(例如，C5抑制劑諸如抗-C5抗體)，且條件是所述補(bǔ)體相關(guān)障礙不是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。本文使用的“長(zhǎng)期施用”、“長(zhǎng)期治療”或它們的類似語(yǔ)法變體表示這樣的治療方法，其用于維持患者血液中的治療劑的特定閾值濃度，以便在長(zhǎng)時(shí)間段內(nèi)完全地或基本上抑制患者中的全身性補(bǔ)體活性。因此，用補(bǔ)體抑制劑長(zhǎng)期治療的患者可以被用所述抑制劑治療大于或等于 2 周(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、 22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38、39、40、41、42、43、44、45、46、 47、48、49、50、51 或 52 周；1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11 或 12 個(gè)月；或 1、1· 5、2、2· 5、3、3· 5、 4,4. 5、5、5· 5、6、6· 5、7、7· 5、8、8. 5、9、9· 5、10、10· 5 或 12 年或患者余生)的時(shí)間段，其量和給藥頻率足以維持所述抑制劑在患者血液中的濃度，該濃度會(huì)抑制或基本上抑制患者中的全身性補(bǔ)體活性。在一些實(shí)施方案中，所述補(bǔ)體抑制劑可以長(zhǎng)期施用給有此需要的患者， 其量和頻率可以有效地維持小于或等于20 (例如，19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、 8、7、6或甚至低于5) %的血清溶血活性，和維持小于或等于20%的血清溶血活性。參見(jiàn)， 例如，Hill等人(2005) BloodlQ^ (7) :2559。在一些實(shí)施方案中，所述補(bǔ)體抑制劑可以以有效地維持血清乳酸脫氫酶(LDH)水平在LDH的正常范圍的至少20 (例如，19、18、17、 16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6或甚至低于5) %以內(nèi)的量和頻率施用給患者。頻Hill 等人(2005)同上。在一些實(shí)施方案中，所述補(bǔ)體抑制劑以有效地維持血清LDH水平小于 550 (例如，小于 540、530、520、510、500、490、480、470、460、450、430、420、410、400、390、 380、370、360、350、340、330、320、310、300、290、280 或小于 270) IU/L 的量和頻率施用給患者。為了維持患者中的全身性補(bǔ)體抑制，所述補(bǔ)體抑制劑可以長(zhǎng)期施用給患者，例如，每周 1次、每2周1次、每周2次、每天1次、每月1次或每3周1次。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，C5抑制劑(例如，抗-C5抗體)可以以有效地維持患者血液中至少0.7 個(gè)(例如，至少0. 8,0. 9、1、2、3、4、5、6、7、8、9或10或更多個(gè))二價(jià)C5抑制劑分子(例如， 完整的抗-C5抗體諸如依庫(kù)珠單抗)/ C5分子的濃度的量和施用頻率施用給患者。關(guān)于C5 抑制劑的“二價(jià)”表示含有至少2個(gè)C5分子的結(jié)合位點(diǎn)的C5抑制劑。在所述C5抑制劑是單價(jià)(例如，單鏈抗-C5抗體或結(jié)合C5的Fab)的情況下，所述抑制劑可以以有效地維持血液中至少1. 5個(gè)(例如，至少2、2. 5、3、3. 5、4、4. 5或5或更多個(gè))單價(jià)C5抑制劑/C5分子的濃度的量和頻率施用給患者。在一些實(shí)施方案中，所述單價(jià)C5抑制劑可以以有效地維持至少2:1 (例如，至少3:1、至少4:1、至少5:1或至少6:1或更多)的單價(jià)C5抑制劑與C5 之比的量和頻率施用給患者。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，完整(二價(jià)) 抗-C5 抗體以有效地維持至少 40 (例如，41、42、43、44、45、46、47、48、49、50、51、52、53、54、55、56、57、58、59、60、61、62、63、64、65、66、67、68、69、70、75、80、85、90、95、100、110 或 120
或更多)μg抗體/毫升患者血液的濃度的量和頻率施用給患者。在優(yōu)選的實(shí)施方案中， 完整抗-C5抗體(例如，依庫(kù)珠單抗)以維持抗體濃度為至少50 μ g/毫升患者血液的量和頻率施用。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，完整抗-C5抗體(例如，依庫(kù)珠單抗)以維持抗體濃度為至少100 μ g/毫升患者血液的量和頻率施用。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，單價(jià)抗-C5抗體(例如，單鏈抗體或Fab片段)可以以有效地維持至少80 (例如， 81、82、83、84、85、86、87、88、89、90、91、92、93、94、95、96、97、98、99、100、110、115、120、125、 130、135、140、145、150、155、160、165或170或更多)μ g抗體/毫升患者血液的濃度的量和頻率施用給患者。本文描述了示例性的長(zhǎng)期給藥策略。在另一個(gè)方面，本公開(kāi)內(nèi)容表征了治療補(bǔ)體相關(guān)障礙的方法，所述方法包括給有此需要的患者長(zhǎng)期施用抗-C5抗體，其量和頻率可以有效地維持所述患者的全身性補(bǔ)體抑制。在一些實(shí)施方案中，所述抗-C5抗體可以長(zhǎng)期施用給有此需要的患者，其量和頻率可以有效地維持血清溶血活性在小于或等于20 (例如，19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、 9、8、7、6或甚至低于5) %和維持血清溶血活性在小于或等于20%。參義，例如，Hill等人 (2005)擬0^/106(7): 2559。在一些實(shí)施方案中，所述抗-C5抗體可以以有效地維持血清乳酸脫氫酶(LDH)水平在下述范圍內(nèi)的量和頻率施用給患者LDH正常范圍的至少20 (例如，19、18、17、16、15、14、13、12、11、10、9、8、7、6 或甚至低于 5) % ；或小于或等于 550 (例如，小于或等于 550、540、530、520、510、500、490、480、470、460、450、430、420、410、400、390、 380、370、360、350、340、330、320、310、300、290、280 或小于 270) IU/L。參見(jiàn)，例如，Hill 等人(2005) W。在一些實(shí)施方案中，所述抗-C5抗體以維持患者血液中至少0.7(例如，至少0.8、0.9、1、2、3或4或更多)完整(二價(jià))抗-C5抗體分子/C5分子的濃度的量和頻率施用給患者。在一些實(shí)施方案中，所述抗-C5抗體可以以有效地維持血液中至少1:1 (例如，至少3:2、2:1、5:2或3:1)的完整(二價(jià))抗-C5抗體與C5之比的量和頻率施用給患者。在所述抗-C5抗體是單價(jià)的情況下，所述抗-C5抗體可以以有效地維持血液中每個(gè)C5 分子至少2個(gè)單價(jià)抗-C5抗體的濃度的量和頻率施用給患者。在一些實(shí)施方案中，所述單價(jià)抗-C5抗體可以以有效地維持至少2:1 (例如，至少3:1、至少4:1、至少5 1或至少6 1 或更多)的單價(jià)抗-C5抗體與C5之比的量和頻率施用給患者。所述抗-C5抗體可以是，例如，依庫(kù)珠單抗。所述患者可以具有、疑似具有補(bǔ)體相關(guān)障礙或處于發(fā)生危險(xiǎn)中，且條件是所述障礙不是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。例如，所述補(bǔ)體相關(guān)障礙可以選自膜性增生性腎小球腎炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒癥綜合征、抗體_介導(dǎo)的排斥、HELLP綜合征和災(zāi)難性抗磷脂綜合征。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，可以基于患者的體重，將抗-C5抗體長(zhǎng)期施用給患者。在任一種本文所述的方法的某些實(shí)施方案中，可以基于患者的體重，并在表1所述的給藥方案下，將抗-C5抗體(例如，依庫(kù)珠單抗)長(zhǎng)期施用給患者。表1.根據(jù)患者體重的完整抗-C5抗體(例如，依庫(kù)珠單抗)的示例性長(zhǎng)期給藥方室
權(quán)利要求
1.一種治療補(bǔ)體相關(guān)障礙的方法，所述方法包括，以有效地基本上抑制患者中的全身性補(bǔ)體活性的量和頻率，給有此需要的患者長(zhǎng)期施用補(bǔ)體抑制劑，其中所述患者具有、疑似具有補(bǔ)體相關(guān)障礙或處于發(fā)生危險(xiǎn)中，且條件是，所述補(bǔ)體相關(guān)障礙不是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。
2.一種移植同種異基因的器官或組織的方法，所述方法包括，將器官或組織移植進(jìn)有此需要的患者，其中在移植之前和之后，以有效地基本上抑制患者中的全身性補(bǔ)體活性的量和頻率，將補(bǔ)體抑制劑施用給患者。
3.如權(quán)利要求2所述的方法，其中所述器官或組織選自肝、腎、心臟、肺、皮膚、眼、骨髓和血管組織。
4.如權(quán)利要求2或3所述的方法，其中所述患者具有、疑似具有補(bǔ)體相關(guān)障礙或處于發(fā)生危險(xiǎn)中。
5.如權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)所述的方法，其中以有效地使血清溶血活性降低至小于或等于20%、并使血清溶血活性維持在小于或等于20%的量和頻率，將補(bǔ)體抑制劑長(zhǎng)期施用給^^ ο
6.如權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中以有效地維持血清LDH水平小于或等于 500 IU/L的量和頻率，將補(bǔ)體抑制劑長(zhǎng)期施用給患者。
7.如權(quán)利要求1-6中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述補(bǔ)體抑制劑選自多肽、多肽類似物、核酸、核酸類似物和小分子。
8.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述補(bǔ)體抑制劑選自可溶的CR1、 LEX-CRU MCP, DAF、CD59、因子H、眼鏡蛇毒因子、FUT-175、補(bǔ)體結(jié)合抑制素和K76 C00H。
9.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述補(bǔ)體抑制劑抑制人補(bǔ)體組分蛋白的表達(dá)。
10.如權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述補(bǔ)體抑制劑抑制人補(bǔ)體組分C5、 C4、C3或C2的切割。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述補(bǔ)體抑制劑抑制補(bǔ)體組分C5切割成片段Cfe 和 C5b。
12.如權(quán)利要求10或11所述的方法，其中所述補(bǔ)體抑制劑是結(jié)合人補(bǔ)體組分蛋白的抗體或其抗原結(jié)合片段。
13.如權(quán)利要求12所述的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段結(jié)合人補(bǔ)體組分C5蛋白。
14.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述抗體結(jié)合補(bǔ)體組分C5蛋白的α鏈。
15.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其中所述抗體結(jié)合人補(bǔ)體組分C5的α鏈，且其中所述抗體(i)抑制人體液中的補(bǔ)體活化，(ii)抑制純化的人補(bǔ)體組分C5與人補(bǔ)體組分 C3b或人補(bǔ)體組分C4b的結(jié)合，且(iii)不結(jié)合人補(bǔ)體活化產(chǎn)物游離的C5a。
16.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述抗體結(jié)合具有SEQID NO: H6中的任一個(gè)所述的氨基酸序列的人補(bǔ)體組分C5蛋白。
17.如權(quán)利要求13所述的方法，其中所述抗體結(jié)合分離的寡肽，所述寡肽包含與SEQ ID NO:5的氨基酸位置8至氨基酸位置12相對(duì)應(yīng)的氨基酸序列。
18.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述多肽包含結(jié)合補(bǔ)體組分C5片段(恥的抗體。
19.如權(quán)利要求12-18中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體是單克隆抗體。
20.如權(quán)利要求12-19中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段選自人源化的抗體、重組抗體、雙抗體、嵌合的或嵌合抗體、去免疫化的人抗體、全人抗體、單鏈抗體、Fv片段、Fd片段、Fab片段、Fab，片段和F(ab，)2片段。
21.如權(quán)利要求12或13所述的方法，其中所述抗體是依庫(kù)珠單抗。
22.如權(quán)利要求12、13或21中任一項(xiàng)所述的方法，其中以維持患者血液中至少0.7 抗-C5抗體分子/C5分子的濃度的量和頻率，將所述抗體施用給患者。
23.如權(quán)利要求12、13或21中任一項(xiàng)所述的方法，其中以維持至少50Pg抗體/毫升患者血液的量和頻率，將所述抗體施用給患者。
24.如權(quán)利要求23所述的方法，其中以有效地維持至少100yg抗體/毫升患者血液的濃度的量和頻率，將所述抗體施用給患者。
25.如權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者的體重大于或等于40kg。
26.如權(quán)利要求12、13或21-25中任一項(xiàng)所述的方法，其中在下述方案下，將所述抗體施用給患者，持續(xù)至少7周至少800 mg抗體，每周1次，連續(xù)4周； 在第5周期間，至少800 mg抗體1次；和此后每2周，至少800 mg抗體。
27.如權(quán)利要求沈所述的方法，其中在下述方案下，將所述抗體施用給患者，持續(xù)至少 7周至少900 mg抗體，每周1次，連續(xù)4周； 在第5周期間，至少1200 mg抗體1次；和此后每2周，至少1200 mg抗體。
28.如權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者的體重小于40kg，但是大于或等于30 kg。
29.如權(quán)利要求觀所述的方法，其中在下述方案下，將所述抗體長(zhǎng)期施用給患者，持續(xù)至少5周至少500 mg抗體，每周1次，連續(xù)2周； 在第3周期間，至少700 mg抗體1次；和此后每2周，至少700 mg抗體。
30.如權(quán)利要求四所述的方法，其中在下述方案下，將所述抗體長(zhǎng)期施用給患者，持續(xù)至少5周 至少600 mg抗體，每周1次，連續(xù)2周； 在第3周期間，至少900 mg抗體1次；和此后每2周，至少900 mg抗體。
31.如權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者的體重小于30kg，但是大于或等于20 kg。
32.如權(quán)利要求31所述的方法，其中在下述方案下，將所述抗體長(zhǎng)期施用給患者，持續(xù)至少5周至少500 mg抗體，每周1次，連續(xù)2周； 在第3周期間，至少500 mg抗體1次；和此后每2周，至少500 mg抗體。
33.如權(quán)利要求32所述的方法，其中在下述方案下，將所述抗體長(zhǎng)期施用給患者，持續(xù)至少5周至少600 mg抗體，每周1次，連續(xù)2周； 在第3周期間，至少600 mg抗體1次；和此后每2周，至少600 mg抗體。
34.如權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者的體重小于20kg，但是大于或等于10 kg。
35.如權(quán)利要求34所述的方法，其中在下述方案下，將所述抗體長(zhǎng)期施用給患者，持續(xù)至少4周至少500 mg抗體，每周1次，持續(xù)1周； 在第2周期間，至少200 mg抗體1次；和此后每2周，至少200 mg抗體。
36.如權(quán)利要求36所述的方法，其中在下述方案下，將所述抗體長(zhǎng)期施用給患者，持續(xù)至少4周至少600 mg抗體，每周1次，持續(xù)1周； 在第2周期間，至少300 mg抗體1次；和此后每2周，至少300 mg抗體。
37.如權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述患者的體重小于10kg，但是大于或等于5 kg。
38.如權(quán)利要求37所述的方法，其中在下述方案下，將所述抗體長(zhǎng)期施用給患者，持續(xù)至少5周至少200 mg抗體，每周1次，持續(xù)1周； 在第2周期間，至少200 mg抗體1次；和此后每3周至少200 mg抗體1次。
39.如權(quán)利要求38所述的方法，其中在下述方案下，將所述抗體長(zhǎng)期施用給患者，持續(xù)至少5周至少300 mg抗體，每周1次，持續(xù)1周； 在第2周期間，至少300 mg抗體1次；和此后每3周至少300 mg抗體。
40.如權(quán)利要求2-M中任一項(xiàng)所述的方法，其中在移植之前小于M小時(shí)，將所述補(bǔ)體抑制劑施用給患者。
41.如權(quán)利要求2- 或40中任一項(xiàng)所述的方法，其中在移植之前小于12小時(shí)，將所述補(bǔ)體抑制劑施用給患者。
42.如權(quán)利要求2-M、40或41中任一項(xiàng)所述的方法，其中在移植器官或組織后小于M 小時(shí)，將所述補(bǔ)體抑制劑施用給患者。
43.如權(quán)利要求2-M、40、41或42中任一項(xiàng)所述的方法，其中在移植器官或組織后小于12小時(shí)，將所述補(bǔ)體抑制劑施用給患者。
44.如權(quán)利要求2-4或40-43中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述補(bǔ)體抑制劑是結(jié)合補(bǔ)體組分C5的完整抗體，且在移植之前，將至少900 mg抗體施用給患者。
45.如權(quán)利要求44所述的方法，其中在移植之前，將至少1，200mg抗體施用給患者。
46.如權(quán)利要求2-4或40-45中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述補(bǔ)體抑制劑是結(jié)合補(bǔ)體組分C5的完整抗體，且在移植之后，將至少800 mg抗體施用給患者。
47.如權(quán)利要求46所述的方法，其中在移植之后，將至少900mg抗體施用給患者。
48.如權(quán)利要求46或47所述的方法，其中在移植之后，在下述方案下，將抗-C5抗體施用給患者，持續(xù)至少7周在移植器官或組織后小于M小時(shí)，至少800 mg抗-C5抗體；至少800 mg抗-C5抗體，每周1次，持續(xù)4周；在第5周期間，至少800 mg抗-C5抗體1次；和此后每2周，至少800 mg抗-C5抗體。
49.如權(quán)利要求46、47或48中任一項(xiàng)所述的方法，其中在移植之后，在下述方案下， 抗-C5抗體施用給患者，持續(xù)至少7周在移植器官或組織后小于M小時(shí)，至少1200 mg抗-C5抗體；至少900 mg抗-C5抗體每周1次，持續(xù)4周；在第5周期間，至少1200 mg抗-C5抗體1次；和此后每2周，至少1200 mg抗-C5抗體。
50.如權(quán)利要求沈、27、四、30、32、33、35、36、38、39、48或49中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述方案下，將所述抗體施用給患者，持續(xù)至少21周。
51.如權(quán)利要求26、27、29、30、32、33、35、36、38、39、48、49或50中任一項(xiàng)所述的方法， 其中在所述方案下，將所述抗體施用給患者，持續(xù)至少1年。
52.如權(quán)利要求沈、27、四、30、32、33、35、36、38、39或48-51中任一項(xiàng)所述的方法，其中在患者余生中，將所述抑制劑施用給患者。
53.如權(quán)利要求1-25、28、31、34、37或40-47中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述抑制劑長(zhǎng)期施用給患者，至少每周1次。
54.如權(quán)利要求1-25、28、31、34、37或40-47中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述抑制劑長(zhǎng)期施用給患者，至少每2周1次。
55.如權(quán)利要求I-M中任一項(xiàng)所述的方法，其中在患者余生中，將所述抑制劑長(zhǎng)期施用給患者。
56.一種治療患者的血栓性微血管病(TMA)的方法，所述患者具有、疑似具有TMA或處于發(fā)生危險(xiǎn)中，所述方法包括給有此需要的患者施用人補(bǔ)體的抑制劑，由此治療患者的 TMA。
57.一種減輕患者的血栓性微血管病(TMA)的發(fā)生或嚴(yán)重性的方法，所述患者具有、疑似具有TMA或處于發(fā)生危險(xiǎn)中，所述方法包括給有此需要的患者施用人補(bǔ)體的抑制劑，由此減輕患者的TMA的發(fā)生或嚴(yán)重性。
58.如權(quán)利要求56或57所述的方法，其中所述患者具有補(bǔ)體相關(guān)障礙。
59.如權(quán)利要求56-58中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抑制劑的施用會(huì)減輕患者腦中的TMA的發(fā)生或嚴(yán)重性。
60.如權(quán)利要求56-59中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抑制劑的施用會(huì)減輕腎中的TMA 的發(fā)生或嚴(yán)重性。
61.如權(quán)利要求56-60中任一項(xiàng)所述的方法，其中給患者施用所述抑制劑會(huì)促進(jìn)患者中現(xiàn)有的TMA的消退。
62.一種用于改善與補(bǔ)體相關(guān)障礙有關(guān)的一種或多種癥狀的方法，所述方法包括以有效地改善與補(bǔ)體相關(guān)障礙有關(guān)的一種或多種癥狀的量，給有此需要的患者施用人補(bǔ)體的抑制劑，其中在施用所述抑制劑后小于14天以內(nèi)，所述癥狀得到改善，且條件是所述補(bǔ)體相關(guān)障礙不是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。
63.如權(quán)利要求62所述的方法，其中在施用所述抑制劑后小于10天以內(nèi)，一種或多種癥狀得到改善。
64.如權(quán)利要求62或63所述的方法，其中在施用所述抑制劑后小于5天以內(nèi)，一種或多種癥狀得到改善。
65.如權(quán)利要求62-64中任一項(xiàng)所述的方法，其中在施用所述抑制劑后小于2天以內(nèi)， 一種或多種癥狀得到改善。
66.如權(quán)利要求62-65中任一項(xiàng)所述的方法，其中在施用所述抑制劑后小于1天以內(nèi)， 一種或多種癥狀得到改善。
67.如權(quán)利要求62-66中任一項(xiàng)所述的方法，其中在施用所述抑制劑后小于12小時(shí)以內(nèi)，一種或多種癥狀得到改善。
68.如權(quán)利要求62-67中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一種或多種癥狀選自蛋白尿、 LDH水平升高、高血壓、血小板數(shù)減少和尿排出量減少。
69.如權(quán)利要求62-68中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一種或多種癥狀中的至少一種改善至正常水平的40%以內(nèi)。
70.如權(quán)利要求62-69中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述一種或多種癥狀中的至少一種改善至正常水平的20%以內(nèi)。
71.如權(quán)利要求62-70中任一項(xiàng)所述的方法，其中患者中的所述一種或多種癥狀中的至少一種徹底緩解。
72.一種用于治療補(bǔ)體相關(guān)障礙的方法，所述方法包括以有效地治療補(bǔ)體相關(guān)障礙的量，給遭受補(bǔ)體相關(guān)障礙的患者施用人補(bǔ)體的抑制劑，其中甚至在所述障礙的一種或多種癥狀已經(jīng)改善以后，將所述抑制劑施用給患者，且條件是所述補(bǔ)體相關(guān)障礙不是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。
73.如權(quán)利要求72所述的方法，其中甚至在一種或多種癥狀已經(jīng)完全改善以后，將所述抑制劑施用給患者。
74.如權(quán)利要求72或73所述的方法，其中甚至在所述患者已經(jīng)進(jìn)入臨床緩解以后，將所述抑制劑施用給患者。
75.如權(quán)利要求62-74中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述障礙的一種或多種癥狀已經(jīng)改善以后，將所述抑制劑施用給患者，持續(xù)至少2個(gè)月。
76.如權(quán)利要求62-75中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述障礙的一種或多種癥狀已經(jīng)改善以后，將所述抑制劑施用給患者，持續(xù)至少6個(gè)月。
77.如權(quán)利要求62-76中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述障礙的一種或多種癥狀已經(jīng)改善以后，將所述抑制劑施用給患者，持續(xù)至少1年。
78.如權(quán)利要求62-77中任一項(xiàng)所述的方法，其中在所述障礙的一種或多種癥狀已經(jīng)改善以后，將所述抑制劑施用給患者，持續(xù)至少2年。
79.如權(quán)利要求62-78中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述抑制劑長(zhǎng)期施用給患者。
80.如權(quán)利要求1或4-79中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述補(bǔ)體相關(guān)障礙選自膜性增生性腎小球腎炎、德戈斯病、非典型的溶血性尿毒癥綜合征、抗體-介導(dǎo)的排斥、HELLP綜合征和災(zāi)難性抗磷脂綜合征。
81.一種用于治療aHUS的方法，所述方法包括以有效地治療患者的aHUS的量，給有此需要的患者施用補(bǔ)體組分C5a的抑制劑。
82.如權(quán)利要求81所述的方法，其中所述抑制劑是(i)結(jié)合C5a的抗體；或(ii)抗體的抗原結(jié)合片段。
83.如權(quán)利要求81或82所述的方法，其中所述抗體結(jié)合包含在SEQID NO: 12中描述的氨基酸序列的人C5a。
84.如權(quán)利要求81-83中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體是單克隆抗體。
85.如權(quán)利要求81或84中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體是單鏈抗體。
86.如權(quán)利要求81或85中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體是人源化的抗體。
87.如權(quán)利要求81-86中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗體或其抗原結(jié)合片段選自重組抗體、雙抗體、嵌合的或嵌合抗體、去免疫化的人抗體、全人抗體、單鏈抗體、Fv片段、Fd 片段、Fab片段、Fab，片段和F(ab，)2片段。
88.如權(quán)利要求81-87中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抑制劑改善患者的高血壓和血管收縮中的一種或兩種。
89.如權(quán)利要求88所述的方法，其中在施用所述抑制劑后小于7天以內(nèi)，所述高血壓得到改善。
90.如權(quán)利要求81-89中任一項(xiàng)所述的方法，其中將所述抑制劑長(zhǎng)期施用給患者。
91.一種制品，其包含具有標(biāo)簽的容器；和包含人補(bǔ)體組分C5的抑制劑的組合物，其中所述標(biāo)簽指示所述組合物要施用給具有、 疑似具有補(bǔ)體相關(guān)障礙或處于發(fā)生危險(xiǎn)中的人，且條件是所述補(bǔ)體相關(guān)障礙不是陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥。
92.權(quán)利要求91的制品，其中所述抑制劑是結(jié)合人補(bǔ)體組分C5蛋白的抗體或其抗原結(jié)合片段。
93.權(quán)利要求91或92的制品，其另外包含一種或多種其它活性劑。
全文摘要
本發(fā)明內(nèi)容涉及含有人補(bǔ)體抑制劑的組合物，和所述組合物在治療或預(yù)防補(bǔ)體相關(guān)障礙的方法中的應(yīng)用，以及其它。在一些實(shí)施方案中，將所述抑制劑長(zhǎng)期施用給患者。在一些實(shí)施方案中，以維持全身性補(bǔ)體抑制和防止突破的量和頻率，將所述抑制劑施用給患者。在一些實(shí)施方案中，所述組合物含有結(jié)合人補(bǔ)體組分C5蛋白或諸如C5a或C5b等蛋白片段的抗體或其抗原結(jié)合片段。
文檔編號(hào)A61K39/00GK102271703SQ200980153390
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2009年11月10日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月10日
發(fā)明者C.貝德羅相, L.貝爾, R.P.羅瑟, S.P.斯昆托 申請(qǐng)人:阿雷克森制藥公司