專利名稱：對乙酰氨基酚/曲馬多口服延釋劑型的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及藥物延釋。具體地講，本發(fā)明涉及對乙酰氨基酚和曲馬多組合的延釋劑型。
背景技術：
慢性疼痛(諸如下背部痛和骨關節(jié)炎突發(fā)性疼痛)是重大健康問題，它引起患者劇痛、經(jīng)濟生產力的重大損失、以及極大地增加整個社會的直接和間接成本。估計在美國有大約60%至80%的成年人在其一生中有時遭受慢性下背部疼痛。目前，伴隨著許多國家的人口老齡化，慢性疼痛受到了越來越多的關注。非留體抗炎藥(NSAID)常用于治療慢性疼痛，但功效有限。此外，NSAID通常與重大健康風險(包括胃腸道損害、潰瘍、出血、甚至死亡)相關。因此，需要改善這些慢性疼痛的醫(yī)療效果。曲馬多(2-( 二甲氨基甲基)-1-(3-甲氧苯基)_環(huán)己-1-醇，C16H25NO2)是一種中樞作用性鎮(zhèn)痛藥，而NSAID為外周作用性鎮(zhèn)痛藥。曲馬多的作用方式尚未得到全面地理解， 但根據(jù)體內結果提出雙重機制母體分子及其代謝物與mu型阿片受體結合，以及對去甲腎上腺素和血清素再攝取的弱抑制作用。對乙酰氨基酚(N-(4-羥基苯基)乙酰胺，C8H9NO2) (或“APAP” )，如眾所周知的TYLENOL牌，多年來已成為治療慢性疼痛的首選止痛藥。盡管 APAP的作用機制尚不明確，但它似乎也是中樞介導的，涉及對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中前列腺素合成的選擇性抑制、對N-甲基-D-天冬氨酸鹽或P物質介導的一氧化氮合成的抑制、以及對脊髓中前列腺素E2釋放的抑制。曲馬多和APAP已組合給藥。美國專利RE39221描述了該組合采用的曲馬多材料和APAP兩者的量比有必要達到相同的止痛效果所單獨采用的曲馬多材料和APAP中的任一者的量更少。Ortho-McNeil Pharmaceutical 開發(fā)了有專利的曲馬多 /APAP (37. 5/325mg) 組合(ULTRACET) 口服速釋劑型，已在2001年經(jīng)FDA批準用于急性疼痛治療。該產品未表現(xiàn)出與NSAID的使用相關的副作用，諸如胃腸道潰瘍或出血。另外，臨床試驗已證明該組合的協(xié)同增強效應，其可提供比APAP更長的持續(xù)作用時間以及比曲馬多更快的起效時間。 ULTRACET必須每4至6小時服用一次。對乙酰氨基酚(或本文的APAP)(分子量151. 163g/mol)和曲馬多(本文可稱為 TRD)(分子量263. 375g/mol)為弱堿，其pKa值分別為9. 38和9. 41。APAP的水溶解度為約Hmg/ml，而鹽酸曲馬多可任意溶于水中?？诜?，APAP和鹽酸曲馬多被迅速吸收，并且兩種藥物均發(fā)生明顯的首過代謝。雖然APAP在藥物劑型給藥之后的吸收主要在小腸中進行，但它似乎也具有良好的結腸吸收。APAP的延釋(ER) 口服劑型(TYLENOL ER，由McNeil Consumer Healthcare制成)于1995年上市銷售。該雙層骨架片劑由速釋層中325mg的 APAP和延釋層中另外的325mg的APAP組成。APAP的延釋通過控制藥物在親水性聚合物骨架中的擴散實現(xiàn)。關于曲馬多，鹽酸曲馬多的現(xiàn)有延釋劑型ULTRAM ER和鹽酸曲馬多的 C0NTRAMID 0AD的生物利用率意味著其在下胃腸道中具有合格的吸收性。這兩種產品采用一天給藥一次的方便形式，就能在M小時內有效地控制疼痛。ULTRAM ER產品具有由半滲透聚合物和水溶性滲透增強劑的混合物包衣的芯。鹽酸曲馬多從片劑的分度釋放通過控制包衣膜而實現(xiàn)。C0NTRAMID 0AD為壓制包衣骨架片劑。芯骨架為交聯(lián)的高直鏈淀粉，可提供緩釋，而壓制包衣則賦予釋放相對較快的特性。然而，開發(fā)APAP/鹽酸曲馬多組合的延釋劑型面臨技術挑戰(zhàn)，要么采用TYLENOL ER所用的親水性聚合物骨架方法，要么采用ULTRAM ER和C0NTRAMID 0AD所用的片劑包衣方法。對于類似鹽酸曲馬多的高度水溶性藥物，采用親水性骨架體系常觀察到由于溶解的藥物透過親水性凝膠網(wǎng)絡的迅速擴散而導致不期望的藥物破裂。另外，兩種藥物水溶性的極大差別使得用包衣提供延釋以實現(xiàn)APAP和鹽酸曲馬多兩者的同步釋放變得不切實際。 已嘗試提供APAP和曲馬多的延釋，如W02004026308和美國專利公布US20040131671。然而卻難以實現(xiàn)良好協(xié)同釋放。所需要的是可實現(xiàn)較長時間內曲馬多和APAP的同步(或協(xié)同)釋放的二者的延釋劑型，其中兩種藥物的累積釋放重量百分數(shù)差別不大。本文引用的所有參考文獻、專利和專利公開均全文以引用方式并入本文。

發(fā)明內容
本發(fā)明提供使APAP和曲馬多給藥時間延長的方法和劑型。在本發(fā)明的劑型中， 介于曲馬多和陰離子聚合物之間的藥物/聚合物離子相互作用使曲馬多緩慢釋放，以導致 APAP和曲馬多的協(xié)同釋放。在一個方面，本發(fā)明提供含APAP和復合曲馬多材料的藥物組合物，該組合物在患者口服溶解時表現(xiàn)出協(xié)同的持續(xù)釋放，從而導致隨時間推移的協(xié)同的曲馬多累積釋放和 APAP累積釋放。該組合物可為片劑或片劑的一部分，在胃腸道中時緩慢分解并以協(xié)同釋放模式釋放曲馬多和APAP。優(yōu)選地，該組合物包含復合曲馬多材料，并且優(yōu)選地使用角叉菜膠完成復合。曲馬多優(yōu)選地為曲馬多鹽、更優(yōu)選地為其鹽酸(HCl)鹽。在另一方面，包含復合曲馬多材料和APAP的該組合物使得在持續(xù)給藥的整個期間持續(xù)釋放的周期為4小時至12小時、尤其是6小時以上至12小時，據(jù)此為曲馬多和APAP 兩者設計該劑型。要注意的是，當藥品經(jīng)主管部門(如USFDA)批準用于治療患者時，該劑型即被批準用于按給藥周期間隔進行周期性給藥。因此，劑型的專利申請和批準應規(guī)定劑型設計的給藥周期。在一個方面，本發(fā)明提供制備藥物組合物劑型的方法，其中該方法包括形成復合曲馬多材料和形成包含復合曲馬多材料和APAP的壓片形式(compacted form)的步驟。該壓片形式在患者口服時表現(xiàn)出協(xié)同的持續(xù)釋放，從而導致隨時間推移的協(xié)同的曲馬多累積釋放和APAP累積釋放。組合物可為片劑或片劑的一部分(諸如一層)，可提供曲馬多和 APAP的持續(xù)、協(xié)同延釋(ER)。在一個方面，劑型可為雙層片劑，其中兩層以疊層方式貼在一起一層為含APAP和曲馬多復合物的延釋(ER)層，一層為含APAP和非復合曲馬多的速釋 (IR)層。在另一方面，劑型可含有包含APAP和曲馬多復合物的ER材料，其四面被含APAP 和非復合曲馬多的頂層圍繞或被夾在兩層頂層之間。在一個方面，本發(fā)明提供了使用復合曲馬多材料制備用于治療疼痛的藥物、以及用該藥物治療疼痛的方法。該藥物包含復合曲馬多材料和APAP，該藥物在患者口服溶解時表現(xiàn)出曲馬多和APAP的協(xié)同持續(xù)釋放，從而導致曲馬多和APAP隨時間推移協(xié)同累積釋放。
我們發(fā)現(xiàn)某些陰離子聚合物，尤其是角叉菜膠可降低藥物溶解度和擴散率或溶解度，從而導致曲馬多的持續(xù)延釋。因此，APAP和曲馬多與角叉菜膠的復合材料的組合產生曲馬多的持續(xù)釋放，就藥物的累積釋放百分數(shù)而言，曲馬多的該種持續(xù)釋放與APAP的釋放曲線十分匹配。兩種藥物在一段延長時期內的協(xié)同給藥具有超過此前可用劑型的顯著優(yōu)點， 其中此前可用劑型往往需要頻繁給藥并造成APAP和曲馬多的血藥濃度大幅波動。延釋制劑中藥物的釋放取決于兩種不同藥物的控釋，如不加以控制，則兩種藥物的其中一種通常比另一種釋放更快。出人意料的是釋放迅速的藥物可推遲其釋放以匹配釋放相對較慢藥物的釋放。因此，令人驚奇的是使用所選的陰離子復合聚合物(尤其是角叉菜膠)使我們能夠實現(xiàn)APAP和曲馬多的釋放十分匹配的延釋。我們發(fā)現(xiàn)復合體可更改釋放動力學，將其從 Fickian擴散(在Korsmeyer方程中η為約0. 45)更改為更接近零級釋放(在Korsmeyer 方程中η接近1)，同時也降低了釋放速率。因此，使曲馬多與角叉菜膠(尤其是λ-角叉菜膠復合)將減小曲馬多和APAP的釋放速率差距，從而使它們的釋放速率同步。該制劑可優(yōu)選地包含兩種其他的賦形劑PEO和HPMC Κ4Μ，它們與復合劑角叉菜膠一起作為延釋劑。沒有ΡΕ0，則該復合混合物由于層合和/或頂裂作用而更難壓成片劑，并且壓片時難以達到合適的硬度。另外，即使藥物與角叉菜膠的復合作用同步，不含PEO的壓制ER片劑在溶解方面比含有PEO的壓制ER片劑表現(xiàn)出更少的零級動力學特性。因此，PEO有助于得到APAP和曲馬多接近零級的釋放動力學，并且也有助于得到更好的可壓性和可制造性。還發(fā)現(xiàn)HPMC Κ4Μ有助于增大片劑的可壓性、并改善APAP和曲馬多兩者的持續(xù)釋放性。


圖IA示出根據(jù)本發(fā)明的APAP和曲馬多雙層片劑劑型的部分截面圖。圖IB示出根據(jù)本發(fā)明的APAP和曲馬多片劑劑型的另一個實施例的剖視圖，其中 ER層被頂層圍繞。圖IC示出根據(jù)本發(fā)明的APAP和曲馬多片劑劑型的另一個實施例的剖視圖，其中 ER層被夾在頂材料層之間。圖2示出在骨架中的APAP/曲馬多組合的釋放曲線，在該骨架中曲馬多為復合和非復合的。圖3、圖4和圖5分別示出制劑C、D和E的釋放曲線，這三種制劑具有不同量的羥丙基甲基纖維素K4M(HPMC K4M)。圖6示出APAP的T8tl和曲馬多的持續(xù)時間比率，以示出HPMC的影響。圖7a和圖7b分別示出組合物F和G中曲馬多和APAP的釋放曲線，示出具有和不具有曲馬多和角叉菜膠的復合物的影響。圖8為4種制劑(F-No. 2至F_No. 5)中APAP的釋放曲線圖，其中這4種制劑具有填充劑，諸如乳糖、AER0SIL和聚環(huán)氧乙烷。圖9為圖8的4種制劑(F-No. 2至F-No. 5)中鹽酸曲馬多的釋放曲線圖，其中這 4種制劑具有填充劑，諸如乳糖、AER0SIL和聚環(huán)氧乙烷。圖10為圖8的4種制劑(F-No. 2至F_No. 5)中APAP的釋放曲線圖，其中這4種制劑具有填充劑，諸如乳糖、AER0SIL和聚環(huán)氧乙烷，并假設為IR和ER的雙層劑型。圖11為圖8的4種制劑(F-No. 2至F-No. 5)中鹽酸曲馬多的釋放曲線圖，其中這4種制劑具有填充劑，諸如乳糖、AER0SIL和聚環(huán)氧乙烷，并假設為頂和ER的雙層劑型。圖12為制劑F-No. 6中的APAP和鹽酸曲馬多的釋放曲線圖。圖13為制劑F-No. 6中的APAP和鹽酸曲馬多的釋放曲線圖，并假設為的雙層劑型。圖14為制劑F-No. 7和制劑F_No. 8中的APAP的釋放曲線圖。圖15為制劑F-No. 7和制劑F_No. 8中的鹽酸曲馬多的釋放曲線圖。圖16為制劑F-No. 7和制劑F_No. 8中的APAP的釋放曲線圖，并假設為頂和ER 的雙層劑型。圖17為制劑F-No. 7和制劑F_No. 8中的鹽酸曲馬多的釋放曲線圖，并假設為頂和ER的雙層劑型。圖18為制劑F-No. 7、制劑F_No. 9和制劑F_No. 10中的APAP的釋放曲線圖。圖19為制劑F-No. 7、制劑F-No. 9和制劑F-No. 10中的鹽酸曲馬多的釋放曲線圖。圖20為制劑F-No. 7、制劑F_No. 9和制劑F_No. 10中的APAP的釋放曲線圖，并假設為頂和ER的雙層劑型。圖21為制劑F-No. 7、制劑F-No. 9和制劑F-No. 10中的鹽酸曲馬多的釋放曲線圖， 并假設為頂和ER的雙層劑型。圖22為制劑F-No. 10、制劑F_No. 11和制劑F-No. 12中的APAP的釋放曲線圖。圖23為制劑F-No. 10、制劑F_No. 11和制劑F_No. 12中的鹽酸曲馬多的釋放曲線圖。圖M為制劑F-No. 10、制劑F-No. 11和制劑F_No. 12中的APAP的釋放曲線圖，并假設為頂和ER的雙層劑型。圖25為制劑F-No. 10、制劑F_No. 11和制劑F_No. 12中的鹽酸曲馬多的釋放曲線圖，并假設為頂和ER的雙層劑型。圖沈為在不同pH的緩沖液和蒸餾水中制劑F-No. 10的APAP的釋放曲線圖。圖27為在不同pH的緩沖液和蒸餾水中制劑F-No. 10的鹽酸曲馬多的釋放曲線圖。圖觀為在不同pH的緩沖液和蒸餾水中制劑F-No. 10的APAP的釋放曲線圖，并假設為頂和ER的雙層劑型。圖四為在不同pH的緩沖液和蒸餾水中制劑F-No. 10的鹽酸曲馬多的釋放曲線圖，并假設為頂和ER的雙層劑型。圖30為以不同速度(rpm)攪拌溶解時制劑F_No. 7的APAP的釋放曲線圖。圖31為以不同速度(rpm)攪拌溶解時制劑F_No. 7的鹽酸曲馬多的釋放曲線圖。圖32為以不同速度(rpm)攪拌溶解時制劑F-No. 7的APAP的釋放曲線圖，并假設為IR和ER的雙層劑型。圖33為以不同速度(rpm)攪拌溶解時制劑F_No. 7的鹽酸曲馬多的釋放曲線圖， 并假設為頂和ER的雙層劑型。圖34示出前2個小時在pH 1. 2的緩沖液中而第2至12小時在pH 6. 8的緩沖液中、且以50rpm的速度攪拌的F-No. 13中的(a)APAP和(b)鹽酸曲馬多的溶解曲線。圖35示出用于制備F-No. 13的雙層片劑實施例的生產工藝流程圖。
圖36示出多次口服ULTRACET片劑和本發(fā)明的ER片劑后曲馬多的平均血藥濃度-時間曲線的部分圖示。圖37示出多次口服ULTRACET片劑和本發(fā)明的ER片劑后APAP的平均血藥濃度-時間曲線的部分圖示。
具體實施例方式本發(fā)明涉及通過患者口服可實現(xiàn)APAP和曲馬多協(xié)同遞送的劑型。更具體地講，本發(fā)明涉及通過胃腸道在延長的給藥時間內向患者給藥可實現(xiàn)APAP和曲馬多協(xié)同遞送的劑型，其中在給藥期間劑型分解并且藥物在較長期間內逐漸釋放。在描述本發(fā)明時，將采用以下術語，并旨在按以下說明對這些術語進行定義。如本說明書和所附權利要求中所用，除非文本上下文另有明確說明，否則單數(shù)形式“一個”和“所述”包括復數(shù)含義。如本文所用，除非上下文另有規(guī)定，否則術語“曲馬多”可指曲馬多堿、曲馬多鹽或曲馬多衍生物，它們具有通過離子相互作用與角叉菜膠復合的陽離子特性。本文中提到的曲馬多的量是指鹽酸曲馬多當量?！吧锘钚詣本推鋸V義而言應理解為旨在產生某些生物學的、有益的、治療的或其他預期效果(諸如促滲、減輕疼痛和避孕)的任何材料。如本文中所用，術語“藥物”是指旨在產生某些生物學的、有益的、治療的或其他預期效果的任何材料。圖IA為雙層片劑(即具有兩層的片劑)的示意性橫截面藝術再現(xiàn)。在雙層片劑中，兩層可直接緊密接觸，諸如其中一層位于另一層的頂部上。在實施例中，片劑20包括延釋(ER)層M(包含曲馬多復合物粒子觀)，其與緊接的一層速釋(IR)層22連接在一起。 該劑型只具有含活性藥物成分(API) (APAP和曲馬多)的兩層。在另一個實施例中，圖IA所示結構可為圖IB所示形式的整個橫截面的一部分。該形式可為傳統(tǒng)的藥丸形狀、細長的片劑形狀、球形、黃瓜形狀等，除非另外規(guī)定詞語“片劑”具有特別含義，為方便起見，本文稱為 “片劑”。在圖IB所示形式中，片劑30包括延釋(ER)層24 (包含曲馬多復合物粒子觀)，其外包緊接的速釋(IR)層22。因此，ER材料可為被頂層所圍繞的芯(優(yōu)選地為層狀或片劑形狀)。另外，該片劑可具有夾在兩層頂層之間的ER層，如圖IC所示片劑40。任何形式的片劑附加包括外包衣(或涂層，但圖1A-1C中未示出)。外包衣可圍繞頂層22和任何不被頂層所圍繞的ER材料。在一個方面，本發(fā)明的劑型包括在一段時間內以延釋方式緩慢釋放APAP和曲馬多的固體壓片形式。例如，該固體壓片劑型可為雙層片劑的一層或被快釋(或速釋)外層所圍繞的芯。通常，該固體壓片形式包括緩慢釋放曲馬多活性部分進入胃腸道并且被吸收的復合曲馬多材料。角叉菜膠與堿性藥物的復合物形成在Aguzzi et al. ,"Influence of Complex solubility on Formulations based on Lambda Carrageenan and Basic Drugs",AAPS PharmSciTech 2002 ；3 (3) Article 27 (Aguzzi 等人，《美國藥學科學家協(xié)會藥物科技期刊》，2002年，第3卷第3期第27篇論文《復合物溶解度對基于λ -角叉菜膠和堿性藥物的制劑的影響》)中有所描述。該復合曲馬多材料包括可為曲馬多堿或其鹽或酯的曲馬多材料。該曲馬多材料為 (1R，2R或1S，2S) - ( 二甲基氨基甲基)-1-(3-甲氧苯基)-環(huán)己醇(曲馬多)、其N-氧化物衍生物(“曲馬多N-氧化物”)、及其0-去甲基衍生物(“0-去甲基曲馬多”)中的任何一種或它們的混合物。它也包括各個立體異構體、立體異構體的混合物，包括消旋混合物、胺的藥用鹽(諸如鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽)、曲馬多材料的溶劑化物和多晶型物。曲馬多可從Grunenthal商購獲得。制備曲馬多的方法是本領域已知的，如在美國專利No. 3，652，589 和RE39221中有所描述，二者均以引用方式并入本文。通過將曲馬多在0-去甲基反應條件下處理為游離堿，如使之與強堿(諸如NaOH或Κ0Η)、苯硫酚和二甘醇(DEG)在加熱到回流條件下反應，而制備0-去甲基曲馬多。參見Wildes et al.，J. Org. Chem.，36，721 (1971) (Wildes等人，《有機化學期刊》，1971年，第36卷第721頁)。優(yōu)選地將鹽酸曲馬多作為曲馬多材料，用于與陰離子聚合物復合?？梢栽O想的是，使用曲馬多堿或與曲馬多有關的不同鹽(諸如曲馬多的不同鹵鹽等)對曲馬多與角叉菜膠的復合物形成不會有太大影響，并從而不會導致所得ER片劑釋放速率的顯著差異。因此，本領域技術人員根據(jù)本文的描述，無需進行過多的實驗，就能夠調整配方。復合的聚合物為水溶性、凝膠形成和陰離子的聚合物；它們包含側鏈基團，諸如硫酸根、羧酸根、磷酸根或其他帶負電的基團，以與陽離子藥物相互作用。優(yōu)選地，該復合的聚合物為含側鏈陰離子基團的多糖基材料(換句話講，為陰離子多糖，尤其是硫酸化多糖)。 尤其優(yōu)選的為角叉菜膠。角叉菜膠為從海藻中提取的硫酸化多糖。通常，角叉菜膠的類型包括k、ι和λ，所有類型都可在室溫下與水形成凝膠。不同類型的角叉菜膠可形成不同柔軟性或韌性的凝膠。λ-角叉菜膠與堿性藥物的復合已在Aguzzi et al. (AAPS PharmSciTech 2002 ；3 (3) Article 27) (Aguzzi等人，《美國藥學科學家協(xié)會藥物科技期刊》，2002年，第3 卷第3期第27篇論文)中有所描述，該文獻以引用方式并入本文。該復合聚合物為生物相容性和無毒的聚合物。它們的分子量足夠高，從而可用活性劑制備凝膠。雖然不希望局限于特定理論，但據(jù)信陽離子藥物與陰離子聚合物的陰離子側鏈基團相互作用，并引起聚合物股鏈之間的靜電相互作用，從而導致聚合物股鏈以減緩曲馬多滲透極性溶劑(如水)的方式排列。通常，λ-角叉菜膠的分子量為介于100，000道爾頓至500，000道爾頓之間。λ-角叉菜膠可按粘度分為兩類經(jīng)商購獲得。一種為得自FMC 的VISCARIN GP 109 (低粘度，在37°C和20s—1的剪切速率下測得的粘度為約760厘泊)， 另一種為VISCARIN GP 209 (高密度，在37°C和20s—1的剪切速率下測得的粘度為約1600 厘泊)。在本研究中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的是VISCARIN GP 109更為有效。角叉菜膠的優(yōu)選等級為分子量低的λ-角叉菜膠。也可使用其他角叉菜膠，諸如k-角叉菜膠。λ-角叉菜膠與類似的k型和t型角叉菜膠比較，其特征在于硫酸根基團的數(shù)量最多。已經(jīng)證明λ-角叉菜膠可與極易溶藥物發(fā)生強烈相互作用，并且已表明它與曲馬多發(fā)生很好的相互作用。下表示出角叉菜膠作為曲馬多的復合劑在延遲曲馬多釋放方面的有效性。■ 1 占 λ -釋方村寺-_1、曰1# (I^ 比塵)
權利要求
1.一種藥物組合物，其包含對乙酰氨基酚和復合曲馬多材料，并且在溶解時表現(xiàn)出協(xié)同持續(xù)釋放，從而導致隨時間推移的協(xié)同的曲馬多累積釋放和對乙酰氨基酚累積釋放。
2.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述復合曲馬多材料使用角叉菜膠復合。
3.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述復合曲馬多材料使用角叉菜膠和曲馬多ik見ο
4.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中在曲馬多和對乙酰氨基酚兩者的整個周期中，所述持續(xù)釋放的周期為4小時至12小時。
5.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中就曲馬多材料和對乙酰氨基酚兩者而言， 所述持續(xù)釋放的周期為10小時或更長。
6.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中在所述持續(xù)釋放中，當曲馬多的累積釋放重量百分數(shù)為40重量％時，與曲馬多的所述累積釋放重量百分數(shù)不同，對乙酰氨基酚的累積釋放重量百分數(shù)為小于25重量％。
7.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中在所述持續(xù)釋放中，從曲馬多的累積釋放重量百分數(shù)為40重量％時開始，與曲馬多的所述累積釋放重量百分數(shù)不同，對乙酰氨基酚的累積釋放重量百分數(shù)從未大于20重量％。
8.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中在所述持續(xù)釋放中，從曲馬多的累積釋放重量百分數(shù)為40重量％時開始，與曲馬多的所述累積釋放重量百分數(shù)不同，對乙酰氨基酚的累積釋放重量百分數(shù)從未大于10重量％。
9.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中在所述持續(xù)釋放中，在至少12小時的持續(xù)釋放中的第一小時之后，與曲馬多的所述累積釋放重量百分數(shù)不同，對乙酰氨基酚的累積釋放重量百分數(shù)從未大于10重量％。
10.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中所述持續(xù)釋放累積釋放通過美國藥典儀器II (USP II)槳法，在37°C、50rpm/900ml下，在不含酶的pH 6. 8的模擬腸液溶解介質中體外測定。
11.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含連接到速釋層的延釋組合物層，所述延釋組合物包含對乙酰氨基酚和所述復合曲馬多材料，所述速釋層包含對乙酰氨基酚和大多數(shù)未復合的曲馬多材料。
12.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含連接到速釋層的延釋組合物層，所述延釋組合物包含崩解劑、對乙酰氨基酚和所述復合曲馬多材料，所述復合曲馬多材料為λ-角叉菜膠和鹽酸曲馬多的復合物，所述速釋層包含親水性聚合物延釋劑、對乙酰氨基酚和大多數(shù)未復合的曲馬多材料。
13.根據(jù)權利要求12所述的藥物組合物，其中所述親水性聚合物延釋劑為選自多糖或其衍生物、瓊脂、瓊脂糖、樹膠；并且所述延釋組合物包含羥丙基甲基纖維素和填充劑。
14.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，所述藥物組合物包含與速釋層相鄰的延釋組合物層，所述延釋組合物包含崩解劑載體、對乙酰氨基酚和所述復合曲馬多材料，所述復合曲馬多材料為λ-角叉菜膠和鹽酸曲馬多的復合物，所述速釋層包含親水性聚合物延釋劑、對乙酰氨基酚和大多數(shù)未復合的曲馬多材料。
15.根據(jù)權利要求14所述的藥物組合物，其中在所述延釋組合物中，對乙酰氨基酚和復合曲馬多材料中的曲馬多材料的重量比例為1 1至20 1。
16.根據(jù)權利要求14所述的藥物組合物，其中在所述延釋組合物中，對乙酰氨基酚和復合曲馬多材料中的曲馬多材料的重量比例為5 1至10 1。
17.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中包含對乙酰氨基酚和復合曲馬多材料的所述藥物組合物為層，并且所述層中的對乙酰氨基酚和曲馬多兩者均以非Fickian方式釋放。
18.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中包含對乙酰氨基酚和復合曲馬多材料的所述藥物組合物為層，并且所述層中的對乙酰氨基酚和曲馬多兩者均以這種方式釋放 Korsmeyer方程中曲馬多的釋放指數(shù)η為約0. 5至0. 7，而對乙酰氨基酚的釋放指數(shù)η為 0. 6 至 0. 9。
19.根據(jù)權利要求1所述的藥物組合物，其中包含對乙酰氨基酚和復合曲馬多材料的所述藥物組合物為層，并且所述層中的對乙酰氨基酚和曲馬多兩者均以這種方式釋放對乙酰氨基酚的T8tl與曲馬多的T8tl的比率介于0. 9至1. 1之間，T80為8小時或更長。
20.一種制備藥物組合物劑型的方法，其包括形成復合曲馬多材料；形成包含所述復合曲馬多材料和對乙酰氨基酚的壓片形式，所述壓片形式在應用中溶解時表現(xiàn)出協(xié)同持續(xù)釋放，導致隨時間推移的協(xié)同的曲馬多累積釋放和對乙酰氨基酚累積釋放。
21.根據(jù)權利要求20所述的方法，其包括使用曲馬多鹽和角叉菜膠來形成所述復合曲馬多材料。
22.根據(jù)權利要求20所述的方法，其包括使用曲馬多鹽和角叉菜膠來形成作為糊劑的所述復合曲馬多材料，干燥所述糊劑并由此形成顆粒劑。
23.根據(jù)權利要求20所述的方法，其包括使用曲馬多鹽和角叉菜膠來形成作為糊劑的所述復合曲馬多材料，干燥所述糊劑，由此形成顆粒劑并壓制所述顆粒劑，以形成所述壓片形式。
24.根據(jù)權利要求20所述的方法，其包括使用曲馬多鹽和λ-角叉菜膠來形成所述復合曲馬多材料，由此形成顆粒劑，壓制所述顆粒劑以形成所述壓片形式，并在所述壓片形式上形成附加層，所述附加層包含親水性聚合物延釋劑、對乙酰氨基酚和大多數(shù)未復合的曲馬多材料。
25.根據(jù)權利要求M所述的方法，其包括使用重量比例為1 1至20 1的對乙酰氨基酚與所述曲馬多材料，以形成所述壓片形式。
26.根據(jù)權利要求M所述的方法，包括使用重量比例為5 1至10 1的對乙酰氨基酚與所述曲馬多材料，以形成所述壓片形式。
27.根據(jù)權利要求M所述的方法，使得在所述持續(xù)釋放中，當曲馬多的累積釋放重量百分數(shù)為40重量％時，與曲馬多的所述累積釋放重量百分數(shù)不同，對乙酰氨基酚的累積釋放重量百分數(shù)為小于25重量％。
28.根據(jù)權利要求M所述的方法，其中在所述持續(xù)釋放中，從曲馬多的累積釋放重量百分數(shù)為40重量％時開始，與曲馬多的所述累積釋放重量百分數(shù)不同，對乙酰氨基酚的累積釋放重量百分數(shù)從未大于20重量％。
29.根據(jù)權利要求20所述的方法，其包括使用至少兩種不同的羥丙基甲基纖維素來制備所述壓片形式。
30.復合曲馬多材料在生產用于治療疼痛的藥物中的用途，其中所述藥物含有復合曲馬多材料和對乙酰氨基酚，所述藥物在患者口服所述藥物后表現(xiàn)出曲馬多和對乙酰氨基酚的協(xié)同持續(xù)釋放，從而導致隨時間推移的協(xié)同的曲馬多累積釋放和對乙酰氨基酚累積釋放。
全文摘要
本發(fā)明公開了對乙酰氨基酚和曲馬多的延釋口服劑型。所述劑型包括對乙酰氨基酚和采用陰離子聚合物形成的曲馬多復合物一起的組合物。所述曲馬多復合物提供曲馬多的持續(xù)釋放，以得到對乙酰氨基酚和曲馬多的同步(協(xié)同)釋放曲線。
文檔編號A61K31/167GK102264355SQ200980153650
公開日2011年11月30日 申請日期2009年10月23日 優(yōu)先權日2008年10月27日
發(fā)明者D·H·李, J·H·金, L·董, S·J·黃, T·蔡, W·戴 申請人:阿爾扎公司