專利名稱：用于傷口愈合的氧化劑和光活化劑的組合物的制作方法
用于傷口愈合的氧化劑和光活化劑的組合物背景(a)領(lǐng)域公開的主題主要涉及一種傷口愈合組合物及其治療方法。(b)相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)傷口修復(fù)過程對手術(shù)程序或跌打損傷后恢復(fù)組織完整性和功能是基本的。延遲的傷口愈合和手術(shù)傷口開裂代表著重大的臨床問題。如Albrecht等在WO 05/03M59和WO 05/021094中所描述，使用光敏染料例如赤蘚紅B、番紅0的光動力學(xué)療法已被用于殺滅細(xì)菌。光敏染料被用于直接殺滅細(xì)菌。這些專利申請中描述的組合物缺乏氧化劑和愈合因子，并且不將它們直接用于促進(jìn)傷口愈合。Neuberger等的美國專利第6，056，548號描述了一種使用光敏染料在口腔中殺滅細(xì)菌，并促進(jìn)口腔衛(wèi)生的方法。這個專利也描述了使用漂白劑過氧化氫，以光漂白和破壞用于殺滅細(xì)菌的光敏染料。但是，所使用的組合物未提及愈合因子且不將它們用于直接促進(jìn)傷口愈合。Grafe等的WO 08/013962描述了以下組合物的應(yīng)用，所述組合物包含膠原和可光活化的分子替莫泊芬(mTHPC)，其用于體內(nèi)交聯(lián)膠原以增強(qiáng)和穩(wěn)定膠原支架的微觀結(jié)構(gòu)。這個專利還描述該組合物顯示出抗微生物的效果，并消毒治療部位及抑制微生物生長。但是， 這些組合物不包含氧化劑或愈合因子，因而通過強(qiáng)化所形成的膠原支架和細(xì)菌殺滅促進(jìn)傷
口愈合。盡管殺滅存在于受傷部位的細(xì)菌對傷口愈合是有利的，但是它不直接促進(jìn)傷口修復(fù)。因此，在病理損害、外傷或創(chuàng)傷形成后，非常有需要提供一種用于愈合皮膚損傷和傷口的新組合物以不僅殺滅細(xì)菌，而且還改善和加速愈合過程。發(fā)明概述根據(jù)一個實施方案，公開了一種傷口愈合組合物，其包含至少一種氧化劑、至少一種能夠活化所述氧化劑的光活化劑(photoactivator)及至少一種選自透明質(zhì)酸、葡糖胺和尿囊素的愈合因子，以及藥學(xué)上可接受的載體。所述氧化劑可選自過氧化氫、過氧化氫脲和過氧化苯甲酰。所述傷口愈合組合物還可包含至少一種親水性膠凝劑。所述親水性膠凝劑可選自葡萄糖、改性淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、丙基纖維素、羥丙基纖維素、carbopol 聚合物、藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸銨、藻酸鈣、瓊脂、角叉菜膠、刺槐豆膠、果膠、明膠。所述光活化劑可選自咕噸衍生物染料、偶氮染料、生物染色劑和類胡蘿卜素。所述咕噸衍生物染料可選自芴染料、熒光酮染料和rhodole染料。所述芴染料可選自焦寧染料和羅丹明染料。所述焦寧染料可選自焦寧Y和焦寧B。所述羅丹明染料可選自羅丹明B、羅丹明G和羅丹明WT。所述熒光酮染料可選自熒光素和熒光素衍生物。
所述熒光素衍生物可選自焰紅染料B、玫瑰紅和汞溴紅。所述熒光素衍生物可選自伊紅和赤蘚紅。所述偶氮染料可選自甲基紫、中性紅、對位紅、莧菜紅、淡紅、誘惑紅AC(allura red AC)、酒石黃、橘黃G、麗春紅4R、甲基紅和紫脲酸銨-紅紫酸銨。所述生物染色劑可選自番紅0、堿性品紅、酸性品紅、碘化3，3' - 二己基羰花青 (3,3' dihexylocarbocyanine iodide)、胭脂紅酸和吲哚菁綠。所述類胡蘿卜素可選自藏紅花酸、α-藏紅花原色素(8，8-雙脫輔基-8，8-類胡蘿卜素酸(8，8-diapo-8，8-carotenoic acid))、玉米黃素、番茄紅素、α -胡蘿卜素、β -胡蘿卜素、紅木素和巖藻黃質(zhì)。所述類胡蘿卜素可作為選自藏紅花紅粉、胭脂樹橙提取物和褐藻提取物的混合物存在于組合物中。所述傷口愈合組合物還可包含至少一種螯合劑。所述螯合劑可選自乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二醇四乙酸(EGTA)。所述傷口愈合組合物還可包含至少一種脂解刺激因子。所述脂解刺激因子可選自咖啡因和1，7- 二甲基黃嘌呤。根據(jù)一個實施方案，公開了一種傷口愈合的方法，其包括以下步驟a)在患者皮膚上局部施用組合物，所述組合物包含至少一種氧化劑、至少一種能夠活化所述氧化劑的光活化劑；及b)將步驟a)所述的皮膚用光化光處理足以使所述光活化劑引起所述氧化劑活化的時間。所述傷口愈合的方法可包括將皮膚暴露于光化光中達(dá)約60秒至約5分鐘的時間。所述傷口愈合的方法可包括將皮膚暴露于光化光中達(dá)每cm2待處理區(qū)域約60秒至約5分針的時間。所述傷口愈合的方法可包括將皮膚暴露于在正被處理的區(qū)域上連續(xù)移動的光化光源中。所述傷口愈合的方法可包括將皮膚暴露于光化光中，所述光化光可為具有400nm 至600nm之間波長的可見光。以下術(shù)語在下面定義。術(shù)語“親水性膠凝劑”意指稠化和穩(wěn)定液體溶液、乳劑和懸浮液的物質(zhì)。當(dāng)其大部分由液體組成時，親水性膠凝劑溶于液體中并提供將固體物質(zhì)外觀賦予所得凝膠的結(jié)構(gòu)。 親水性膠凝劑與增稠劑非常相似。術(shù)語“光化光”意指由特定光源(燈、LED或激光)發(fā)射并且在與物質(zhì)(例如以下定義的光活化劑)相互作用時能被該物質(zhì)吸收并產(chǎn)生可辨別或可測量變化的光能；對于臨床可辨別變化，我們可假定使用的光活化劑顏色的變化(例如從紅色至透明)。術(shù)語“光活化劑”意指能吸收光化光的化合物。所述光活化劑容易經(jīng)歷光致激發(fā)并接著將其能量傳遞給其它分子，從而增強(qiáng)或加速光的色散，并增強(qiáng)或活化存在于反應(yīng)混合物中的氧化劑。術(shù)語“氧化劑”意指容易傳遞氧原子并氧化其它化合物的化合物，或在氧化還原化學(xué)反應(yīng)中獲得電子的物質(zhì)。術(shù)語“螯合劑”意指去除金屬離子(例如鐵)并將其保存于溶液中的化學(xué)制品。
術(shù)語“愈合因子”意指促進(jìn)或增強(qiáng)組織愈合或再生過程的化合物。術(shù)語“脂解”意指脂質(zhì)被降解成其組成性脂肪酸的過程。術(shù)語“暴露于光化光的時間”意指每次施用光化光時組織、皮膚或傷口暴露于光化光的時間。術(shù)語“暴露于光化光的總時間”意指數(shù)次施用光化光后組織、皮膚或傷口暴露于光化光的累積時間。術(shù)語“藥學(xué)上可接受的載體”意指防腐劑溶液、鹽溶液、等滲(約0. 9% )鹽溶液或約5%的白蛋白溶液、懸浮液、無菌水、磷酸緩沖鹽水等。適合遞送給患者的其它緩沖劑、分散劑和惰性無毒物質(zhì)可包含于本發(fā)明的組合物中。所述組合物可為溶液劑、懸浮劑或適于給藥的任意合適制劑，并通常無菌及不含不需要的顆粒物質(zhì)。所述組合物可通過常規(guī)滅菌技術(shù)進(jìn)行滅菌。如附圖中所描述，本文主題的特點和優(yōu)點根據(jù)以下所選實施方案的詳細(xì)描述將會變得更顯而易見。如會認(rèn)識到，所公開和要求保護(hù)的主題能夠在多方面進(jìn)行改變，所有均不會背離權(quán)利要求的范圍。因此，認(rèn)為附圖和說明書在本質(zhì)上是說明性的，而不是限制性的， 并且主題的全部范圍在權(quán)利要求中闡述。附圖簡述

圖1顯示伊紅Y不影響細(xì)胞的生存力。將H印G2細(xì)胞用漸增濃度(0.001-100 μ M) 的伊紅Y處理M小時，或不處理(CTL)。星形孢菌素(STQ被用作引起細(xì)胞死亡的陽性對照。較高濃度(0.5和ImM)的伊紅Y不可被測試，因為該染料干擾測定。圖2顯示赤蘚紅B不影響細(xì)胞的生存力。將H印G2細(xì)胞用漸增濃度 (0. 001-100 μ Μ)的赤蘚紅B處理M小時，或不處理(CTL)。星形孢菌素(STS)被用作引起細(xì)胞死亡的陽性對照。較高濃度(0.5和ImM)的赤蘚紅B不可被測試，因為該染料干擾測定。 圖3顯示最初的傷口閉合在施用傷口愈合組合物后得到改善。將帶有切除傷口的大鼠(n = 2/組)用或不用傷口愈合組合物處理，所述組合物包含氧化劑(過氧化氫脲) 和光活化劑混合物(伊紅Y、赤蘚紅B和藏紅花紅粉)。棱形處理的動物；圓圈未經(jīng)處理的動物(對照)。圖4顯示傷口閉合在施用傷口愈合組合物后得到改善。將帶有切除傷口的大鼠(η =2/組)用或不用傷口愈合組合物(A)、傷口愈合組合物(B)或傷口愈合組合物(C)處理， 所述組合物(A)包含氧化劑(過氧化氫脲)和光活化劑混合物(伊紅Y、赤蘚紅B)，所述組合物(B)包含氧化劑(過氧化氫脲)和光活化劑混合物(伊紅Y、赤蘚紅B和藏紅花紅粉)， 所述愈合組合物(C)包含氧化劑(過氧化氫脲)和光活化劑混合物(伊紅Y、赤蘚紅B、藏紅花紅粉和吲哚菁綠)。圖5顯示傷口閉合在施用傷口愈合組合物后得到改善。將帶有切除傷口的大鼠(η =2/組)用或不用傷口愈合組合物處理，所述傷口愈合組合物包含氧化劑(過氧化氫脲) 和光活化劑混合物(伊紅Y、赤蘚紅B)。棱形處理的動物；三角形未經(jīng)處理的動物(對照)。圖6顯示傷口閉合在施用傷口愈合組合物后得到改善。圖7顯示傷口閉合在施用傷口愈合組合物后得到改善。
優(yōu)選實施方案的詳細(xì)描述根據(jù)一個實施方案，提供了一種傷口愈合組合物和在患者皮膚或傷口上使用所述組合物的方法。此產(chǎn)品加速傷口愈合和修復(fù)。根據(jù)另一個實施方案，提供了一種使用組合物的方法，即光動力技術(shù)，其中通過光將該組合物活化，提供對皮膚或傷口有益的效果并促進(jìn)愈合。所述組合物和方法可用于治療不同皮膚層的創(chuàng)傷，創(chuàng)傷包括切口、撕裂、擦傷、刺傷、穿透傷、槍傷、挫傷、血腫和擠壓傷。黏膜損傷也可能用本發(fā)明組合物治療，例如可用于治療口腔黏膜的病理損害，例如牙周炎、潰瘍，和唇皰疹(口面部皰疹)。所述組合物包含多種選自可能組分組的活性成分。這些多種活性成分每種都具有其作用機(jī)制。氧化劑所述組合物包含氧化劑作為氧自由基的來源。過氧化物化合物為包含過氧基團(tuán) (R-O-O-R)的氧化劑，過氧基團(tuán)為包含兩個氧原子的鏈狀結(jié)構(gòu)，每個氧原子與另一個氧原子和基團(tuán)或某種元素鍵合。用于制備激活媒質(zhì)的合適氧化劑包括但不限于過氧化氫(H2O2)為制備有機(jī)過氧化物的起始材料。H2O2是強(qiáng)氧化劑，而過氧化氫獨特的性質(zhì)在于其降解成水和氧氣且不形成任何持久的有毒殘留化合物。此組合物中使用的過氧化氫可用在凝膠中，例如用6%的過氧化氫。本發(fā)明組合物中可使用的過氧化氫的合適濃度范圍為約3. 5 %至約6 %。脲過氧化氫(也被稱為過氧化脲、過氧化氫脲或過碳酰胺)可溶于水并含大約 35%過氧化氫。所述組合物中使用的過氧化氫脲可用作凝膠劑，例如用表示5. 6%過氧化氫的16%過氧化氫脲。本發(fā)明組合物中可使用的過氧化脲的合適濃度范圍為約10%至約 16%。過氧化脲以可用熱或光化學(xué)反應(yīng)加速的緩釋方式降解成脲和過氧化氫。釋放的脲 [尿素，(NH2)CO2)],高度可溶于水且為強(qiáng)蛋白變性劑。它增加一些蛋白質(zhì)的溶解度并增強(qiáng)皮膚和/或黏膜的再水合。過氧化苯甲酰由通過過氧化物基團(tuán)連接的兩個苯甲?；?羧酸的H被移除的苯甲酸)組成。在痤瘡的治療中發(fā)現(xiàn)，濃度在2. 5%至10%變化時，釋放的過氧化物基團(tuán)有效殺菌。過氧化苯甲酰也促進(jìn)皮膚更新并清潔毛孔，這進(jìn)一步有助于減少細(xì)菌數(shù)并減少痤瘡。過氧化苯甲酰與皮膚接觸時降解成苯甲酸和氧氣，沒有一種是有毒的。本發(fā)明組合物中可使用的過氧化苯甲酰的合適濃度范圍為約2. 5%至約5%。因為其增加的毒性及其與光動力能量傳遞不可預(yù)見的反應(yīng)，所以應(yīng)避免包含其它形式的過氧化物(例如有機(jī)或無機(jī)過氧化物)。光活化劑光活化劑將光能傳遞給氧化劑。合適的光活化劑可為熒光染料(或染色劑)，但也可采用其它染料類別或染料(生物學(xué)和組織學(xué)染料、食品著色劑、類胡蘿卜素)?；旌瞎饣罨瘎┛赏ㄟ^混合的染料分子增加光吸收并增強(qiáng)吸收和光-生物調(diào)節(jié)選擇性。這創(chuàng)造了產(chǎn)生新的光敏性和/或選擇性的光活化劑混合物的多種可能性。光活化劑的有利特性是增加的熒光性。在本發(fā)明中，光在綠至黃光譜的二次放射會是有利的，因為這是深穿透波長范圍，具有血液的深吸收。這導(dǎo)致血流強(qiáng)烈的增加、血管舒張和血管舒縮現(xiàn)象。合適的光活化劑包括但不限于
咕噸衍牛物咕噸衍生物染料已在全世界長時間使用并測試。它們顯示出低毒性和增強(qiáng)的熒光性。咕噸類別由3個亞類組成:a)芴；b)熒光酮；和c)rhodole0芴類別包括焦寧(例如焦寧Y和B)和羅丹明(例如羅丹明B、G和WT)。取決于使用的濃度，焦寧和羅丹明兩者可能有毒且其與光的相互作用可能導(dǎo)致毒性增加。rhodole 染料類別發(fā)生的類似作用是已知的。熒光酮類別包括熒光素染料和熒光素衍生物。熒光素是在顯微術(shù)中常用的熒光團(tuán)，具有494nm的最大吸收和52Inm的最大放射。 熒光素的二鈉鹽被稱為D&C Yellow 8。它具有非常高的熒光性但快速光降解。在本發(fā)明組合物中，熒光素與其它光活化劑如吲哚菁綠和/或藏紅花紅粉的混合物將增加這些其它化合物的光吸收。伊紅類別包括伊紅Y (四溴熒光素、酸性紅87、D&C Red 22)，具有514-518nm的最大吸收，將細(xì)胞的細(xì)胞質(zhì)、膠原、肌纖維和紅細(xì)胞染成強(qiáng)烈的紅色；和伊紅B (酸性紅91、 eosin scarlet、二溴-二硝基熒光素)，具有與伊紅Y相同的染色特性。因其對使用的光譜廣譜藍(lán)光、藍(lán)至綠光和綠光的敏感性，可使用伊紅Y、伊紅B或兩者的混合物。其組織和生物膜染色性質(zhì)及其低毒性也是有利的。伊紅Y和伊紅B均對紅細(xì)胞染色，因而賦予本發(fā)明組合物止血(控制血流或阻擋血流)性質(zhì)和在施用組合物過程中增加對損傷或傷口軟組織的光選擇性靶向。焰紅染料B 0，4，5，7-四溴-4，5，6，7-四氯熒光素、D&C Red 28、酸性紅92)是熒光素的紅色染料衍生物，其通過光氧化作用用于廢水的消毒和解毒。它具有535-M8nm的最大吸收。它也用作制備光敏染料和藥品的中間體。赤蘚紅B (酸性紅51、四碘熒光素)是櫻桃粉紅、煤基氟食物染料，用作生物染色劑及生物膜和牙菌斑顯示劑，在水溶液中具有524-530nm的最大吸收。它受光降解。由于其對使用光譜的光敏感性及其染色生物膜的能力，赤蘚紅也用在一些實施方案中。當(dāng)在感染或污染組織的深口袋(例如在牙周治療的牙周袋)中使用組合物時，包含赤蘚紅應(yīng)為有利的。玫瑰紅(4，5，6，7-四氯-2，4，5，7-四碘熒光素、酸性紅94)是具有544_549nm最大吸收的明亮淡藍(lán)粉紅(bluish-pink)生物學(xué)染料，已被用作染料、生物染色劑和診斷輔助劑。也用在合成化學(xué)中以從三線態(tài)氧中產(chǎn)生單線態(tài)氧。汞溴紅(紅汞)是具有508nm最大吸收的熒光素的有機(jī)汞二鈉鹽。它用作防腐劑。偶氮染料偶氮(或重氮)染料共有N-N基團(tuán)，稱為偶氮基團(tuán)。它們主要用在分析化學(xué)中或用作食品著色劑，并且它們是非熒光的。合適的偶氮染料包括甲基紫、中性紅、對位紅(顏料紅1)、莧菜紅(偶氮玉紅S)、淡紅(偶氮玉紅、食品紅3、酸性紅14)、誘惑紅AC(FD&C 40)、 酒石黃(FD&C Yellow 5)、橘黃G(酸性橙10)、麗春紅4R(食品紅7)、甲基紅(酸性紅2)、 紫脲酸銨-紅紫酸銨。生物染餼劑在對生物材料染色方案中常用的染料分子也可用作光活化劑。合適的生物染色劑包括
番紅(番紅0、堿性紅2)也是偶氮染料并用在組織學(xué)和細(xì)胞學(xué)中。它在革蘭氏染色方案中是標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)染劑。品紅(堿性或酸性)(鹽酸薔薇苯胺)是洋紅生物學(xué)染料，其可染色細(xì)菌并已用作防腐劑。它具有M0-555nm的最大吸收。碘化3，3' -二己基羰花青(Di0C6)是用于細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、泡囊膜和線粒體染色的熒光染料。它顯示出光動力毒性；當(dāng)暴露于藍(lán)光時，具有綠色熒光。胭脂紅酸(酸性紅4、中性紅4)是從胭脂蟲中天然獲得的紅色葡糖苷羥基蒽醌 (glucosidal hydroxyanthrapurin)0吲哚菁綠(ICG)用作血容量確定、心輸出量或肝功能的診斷輔助劑。ICG與紅細(xì)胞強(qiáng)烈結(jié)合，當(dāng)用在與熒光素的混合物中時，ICG增加藍(lán)至綠光的吸收。類胡蘿卜素類胡蘿卜素染料也可充當(dāng)光活化劑。藏紅花紅粉是含天然類胡蘿卜素的化合物。藏紅花是從番紅花獲得的香料。其特征在于苦味和碘仿或干草樣香味；這些特征是由化合物藏紅花苦苷和藏花醛引起的。它也包含賦予其特征性黃-紅顏色的類胡蘿卜素染料藏紅花原色素。藏紅花包含多于150種不同的化合物，其中很多是類胡蘿卜素芒果藏紅花原色素(mangicrocin)、reaxanthine、番茄紅素，和多種α-和β -胡蘿卜素，其顯示出良好的光吸收和有益的生物活性。藏紅花也可充當(dāng)光子傳遞劑和愈合因子。藏紅花的顏色主要是 α-藏紅花原色素(8，8-雙脫輔基-8，8-類胡蘿卜素酸)的效果。干藏紅花紅粉對波動的 PH水平高度敏感并在光和氧化劑存在下快速化學(xué)降解。其更耐熱。數(shù)據(jù)顯示藏紅花具有抗癌、免疫調(diào)節(jié)和抗氧化性質(zhì)。對于吸光度，針對藏紅花原色素特定的光子波長440nm(藍(lán)光)來確定。其具有深紅色并形成具有186°C熔點的晶體。當(dāng)溶于水時，形成橙色溶液。藏紅花酸是藏紅花的另一種化合物，發(fā)現(xiàn)其表現(xiàn)出抗血脂作用和促進(jìn)氧氣在不同組織中滲透。更具體地，觀察到毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞增加的氧合作用。觀察到肌肉和大腦皮層氧合作用的增加，引致在具有誘導(dǎo)的出血性休克或肺氣腫的實驗動物中存活率增加。胭脂樹橙香料(anatto a spice)含有顯示相關(guān)抗氧化性質(zhì)的類胡蘿卜素紅木素作為主要組分(70% -80% )0β -胡蘿卜素也顯示出合適的特性。巖藻黃質(zhì)是具有光敏化氧化還原反應(yīng)的顯著能力的褐藻組分。愈合因子愈合因子包括在組合物施用部位促進(jìn)或增強(qiáng)組織愈合或再生過程的化合物。在組合物光活化過程中，皮膚或黏膜在治療部位增加分子吸收。在延長的時期內(nèi)觀察到治療部位處血流的增加。隨著愈合因子的加入，由于自由基級聯(lián)的動態(tài)相互作用，淋巴引流的增加和滲透壓平衡可能的改變可被增強(qiáng)或甚至強(qiáng)化。合適的愈合因子包括但不限于透明質(zhì)酸(乙酰透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸鹽)是非硫酸化的糖胺聚糖，廣泛分布于整個結(jié)締組織、上皮組織和神經(jīng)組織中。它是細(xì)胞外基質(zhì)的主要組分之一，并對細(xì)胞增殖和遷移作出重大貢獻(xiàn)。乙酰透明質(zhì)酸是皮膚的主要組分，在皮膚中參與組織修復(fù)。它大量存在于細(xì)胞外基質(zhì)中，同時有助于組織流體動力學(xué)、細(xì)胞運動和增殖及參與大量的細(xì)胞表面受體相互作用，特別是包括初級受體CD44的相互作用。透明質(zhì)酸酶類酶降解乙酰透明質(zhì)酸。人體中有至少七種類型的透明質(zhì)酸酶樣酶，其中幾種是腫瘤抑制劑。透明質(zhì)酸的降解產(chǎn)物， 低聚糖和非常低分子量的透明質(zhì)酸，顯示促血管生成(pro-angiogenic)性質(zhì)。另外，最近的研究顯示，乙酰透明質(zhì)酸片段但非天然高分子量的乙酰透明質(zhì)酸，在組織損傷中可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞的炎癥應(yīng)答。透明質(zhì)酸很適合針對皮膚的生物學(xué)應(yīng)用。由于其高生物相容性，透明質(zhì)酸被用于促進(jìn)組織再生。目前的研究證明，透明質(zhì)酸出現(xiàn)在愈合早期以物理地為介導(dǎo)免疫應(yīng)答的白細(xì)胞創(chuàng)造空間。它用在傷口愈合應(yīng)用的生物支架合成中和皺紋治療中。葡糖胺是人體組織中最豐富的單糖之一及糖基化蛋白質(zhì)和脂質(zhì)生物合成中的前體。它通常用在骨關(guān)節(jié)炎的治療中。葡糖胺常用的形式是其硫酸鹽。葡糖胺顯示多種作用， 包括抗炎活性、刺激蛋白聚糖合成和蛋白水解酶的合成。葡糖胺可用在本發(fā)明組合物中的合適的濃度范圍為約至約3%。尿囊素是glyosilic酸的二酰脲。它具有去角質(zhì)效果，增加細(xì)胞外基質(zhì)的水含量，增強(qiáng)上層死亡(凋亡)皮膚細(xì)胞的脫落，并促進(jìn)皮膚增殖和傷口愈合。另外，藏紅花可同時充當(dāng)光子傳遞劑和愈合因子。螯合劑可以包含螯合劑以在閉合感染口袋和難以到達(dá)的損害中促進(jìn)涂層的去除；螯合劑可充當(dāng)金屬離子淬滅劑和緩沖劑。合適的螯合劑包括但不限于乙二胺四乙酸(EDTA)它是一種氨基酸，用于螯合二價或三價金屬離子。EDTA通過4個羧酸基團(tuán)和2個胺基與金屬結(jié)合。EDTA與Mn (III) Je (III)、Cu (III)、Co (III)形成特別強(qiáng)的絡(luò)合物，防止血小板聚集和血塊形成。它用在齒髓治療中作為儀器使用中的涂層去除劑。它用來緩沖溶液。乙二醇四乙酸(EGTA)與EDTA相關(guān)，但具有對鈣離子比對鎂離子高得多的親和力。 它可用于制備類似活細(xì)胞內(nèi)部環(huán)境的緩沖溶液，并常用于牙醫(yī)學(xué)，更具體地牙髓病學(xué)中去除涂層。脂解刺激因子可包含脂解刺激因子，以將組合物用于美容應(yīng)用例如皺紋治療中?？Х纫蚝涂Х纫虻拇x衍生物1，7_ 二甲基黃嘌呤在脂解過程中可增加以釋放甘油和脂肪酸到血流中。親水性膠凝劑傷口愈合組合物也可包含一種或多種親水性膠凝劑。親水性膠凝劑增強(qiáng)組合物的稠度并有助于促進(jìn)組合物應(yīng)用到皮膚或受傷區(qū)域。此外，當(dāng)與過氧化氫(H2O2)使用時，它可有助于緩慢釋放H2O2，并提供更直接的反應(yīng)，因為純H》2可直接使用。合適的親水性膠凝劑包括但不限于葡萄糖、改性淀粉、甲基纖維素、羧甲基纖維素、丙基纖維素、羥丙基纖維素、 carbopol 聚合物、藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸銨、藻酸鈣、瓊脂、角叉菜膠、刺槐豆膠、果膠和明膠。組合物的用途納入合適的光敏化合物并用適當(dāng)波長光源活化，引致過氧化物(氧化劑)源的降解過程和通過光動力現(xiàn)象發(fā)生的其它反應(yīng)的加速。納入的染料被特定波長的光子照射并激發(fā)到更高能態(tài)。當(dāng)光活化劑激發(fā)的電子返回到較低能態(tài)時，它們發(fā)射出較低能級的光子，因而引起較長波長的光的發(fā)射(Mokes頻移)。在合適的環(huán)境中，大部分這種能量轉(zhuǎn)移被傳遞給氧或活性過氧化氫并導(dǎo)致氧自由基的形成，例如單線態(tài)氧。由組合物活化產(chǎn)生的單線態(tài)氧和其它活性氧類被認(rèn)為以策動力方式(hormetic fashion)運作。也就是說，健康有益的效果通過低暴露于一般有毒刺激(例如活性氧)，通過刺激和調(diào)節(jié)目標(biāo)組織細(xì)胞中的應(yīng)激反應(yīng)途徑而帶來。對外源產(chǎn)生的自由基(活性氧類) 的內(nèi)源性反應(yīng)在對外源自由基提高的防御能力中被調(diào)節(jié)，并引起愈合和再生過程的加速。 另外，組合物的活化也將產(chǎn)生抗菌效果。細(xì)菌對暴露于自由基的極端敏感使本發(fā)明組合物成為實際上的殺菌組合物?？赡艿淖饔脵C(jī)制應(yīng)為強(qiáng)化的氧化還原信號傳遞現(xiàn)象，導(dǎo)致產(chǎn)生突出的信號傳導(dǎo)過程，在所述過程中細(xì)胞將一種信號轉(zhuǎn)化為另一種信號；活化的“第二信使”引起以較小刺激開始的“信號級聯(lián)”，所述較小刺激通過這些信號的生物監(jiān)控放大引出大的反應(yīng)。這些復(fù)雜的機(jī)制可能通過生長因子活化涉及血管生成現(xiàn)象而作用。這種方法可描述成光動力學(xué)療法的形式。但是，不像其中光活化激活劑 (photoactoactivator)摻于組織結(jié)構(gòu)中的其它光動力技術(shù)，在本發(fā)明方法中，光活化材料與組織處于簡單接觸且當(dāng)被光活化時，充當(dāng)與組織化學(xué)地相互作用的“光動力裝置”。另外， 光化光穿透組織，而由光活化劑發(fā)射的光(較長波長的光)也被組織吸收?？墒褂萌魏喂饣庠?。任何類型的鹵素?zé)?、LED或等離子弧燈，或激光可能是合適的。合適的光化光源的主要特征將會是其以適于活化組合物中存在的一種或多種光活化劑的一種或多種波長發(fā)射光。在一個實施方案中，使用氬激光。在另一個實施方案中，使用磷酸鈦氧鉀(KTP)激光(例如GreenLight 激光)。在又一個實施方案中，LED光固化裝置是光化光源。在再一個實施方案中，光化光源是具有400和600nm之間波長的可見光源。另外，光化光源應(yīng)具有合適的能量密度。非準(zhǔn)直光源(LED、鹵素?zé)艋虻入x子燈)合適的能量密度在約900mW/cm2至約2000mW/cm2范圍內(nèi)。激光光源合適的能量密度在約0. 5mff/cm2至約 0. 8mff/cm2 范圍內(nèi)。暴露于光化光的持續(xù)時間將依賴于治療區(qū)域表面，和進(jìn)行治療的損害、外傷或損傷的類型。組合物的光活化可發(fā)生在數(shù)秒內(nèi)或甚至毫秒內(nèi)，但延長的暴露時間有利于充分利用吸收光、反射光和再發(fā)射光對本發(fā)明組合物的協(xié)同作用及其與治療中的組織的相互作用。在一個實施方案中，已施用傷口愈合組合物的組織、皮膚或傷口暴露于光化光的時間為 60秒至5分鐘的時間。在另一個實施方案中，已施用傷口愈合組合物的組織、皮膚或傷口暴露于光化光的時間為每cm2治療區(qū)域60秒至5分鐘，以致使IOcm2暴露的總時間將為10 分鐘至50分鐘之間。在又一個實施方案中，光化光源在治療區(qū)域上連續(xù)移動，持續(xù)合適的暴露時間。在再一個實施方案中，施行傷口愈合組合物和光化光的多次施用。在一些實施方案中，組織、皮膚或傷口暴露于光化光至少2、3、4、5、或6次。在一些實施方案中，暴露于光化光前進(jìn)行傷口愈合組合物的新鮮施用。備選實施方案實施例I通過混合以下組分制備示例性的傷口愈合組合物
權(quán)利要求
1.一種傷口愈合組合物，其包含至少一種氧化劑；至少一種能夠活化所述氧化劑的光活化劑；及至少一種選自透明質(zhì)酸、葡糖胺和尿囊素的愈合因子；以及藥學(xué)上可接受的載體。
2.權(quán)利要求1的組合物，其中所述氧化劑選自過氧化氫、過氧化氫脲和過氧化苯甲酰。
3.權(quán)利要求1的組合物，其還包含至少一種親水性膠凝劑。
4.權(quán)利要求3的組合物，其中所述親水性膠凝劑選自葡萄糖、改性淀粉、甲基纖維素、 羧甲基纖維素、丙基纖維素、羥丙基纖維素、carbopol 聚合物、藻酸、藻酸鈉、藻酸鉀、藻酸銨、藻酸鈣、瓊脂、角叉菜膠、刺槐豆膠、果膠和明膠。
5.權(quán)利要求1的組合物，其中所述光活化劑選自咕噸衍生物染料、偶氮染料、生物染色劑和類胡蘿卜素。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述咕噸衍生物染料選自芴染料、熒光酮染料和rhodole 染料。
7.權(quán)利要求6的組合物，其中所述芴染料選自焦寧染料和羅丹明染料。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述焦寧染料選自焦寧Y和焦寧B。
9.權(quán)利要求7的組合物，其中所述羅丹明染料選自羅丹明B、羅丹明G和羅丹明WT。
10.權(quán)利要求6的組合物，其中所述熒光酮染料選自熒光素和熒光素衍生物。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述熒光素衍生物選自焰紅染料B、玫瑰紅和汞溴紅。
12.權(quán)利要求10的組合物，其中所述熒光素衍生物選自伊紅和赤蘚紅。
13.權(quán)利要求5的組合物，其中所述偶氮染料選自甲基紫、中性紅、對位紅、莧菜紅、淡紅、誘惑紅AC、酒石黃、橘黃G、麗春紅4R、甲基紅和紫脲酸銨-紅紫酸銨。
14.權(quán)利要求5的組合物，其中所述生物染色劑選自番紅0、堿性品紅、酸性品紅、碘化 3,3' - 二己基羰花青、胭脂紅酸和吲哚菁綠。
15.權(quán)利要求5的組合物，其中所述類胡蘿卜素選自藏紅花酸、α-藏紅花原色素(8， 8-雙脫輔基_8，8-類胡蘿卜素酸)、玉米黃素、番茄紅素、α-胡蘿卜素、胡蘿卜素、紅木素和巖藻黃質(zhì)。
16.權(quán)利要求5的組合物，其中所述類胡蘿卜素作為選自藏紅花紅粉、胭脂樹橙提取物和褐藻提取物的混合物存在于所述組合物中。
17.權(quán)利要求1-16中任一項的組合物，其還包含至少一種選自乙二胺四乙酸(EDTA)和乙二醇四乙酸(EGTA)的螯合劑。
18.權(quán)利要求1-17中任一項的組合物，其還包含至少一種選自咖啡因和1，7_二甲基黃嘌呤的脂解刺激因子。
19.一種傷口愈合的方法，其包括以下步驟a)在患者皮膚上局部施用組合物，所述組合物包含至少一種氧化劑、至少一種能夠活化所述氧化劑的光活化劑；及b)將步驟a)所述的皮膚用光化光處理足以使所述光活化劑引起所述氧化劑活化的時間。
20.權(quán)利要求19的方法，其中所述皮膚暴露于光化光中達(dá)約60秒至約5分鐘的時間。
21.權(quán)利要求20的方法，其中所述皮膚暴露于光化光中達(dá)每cm2待處理區(qū)域約60秒至約5分鐘的時間。
22.權(quán)利要求19-21中任一項的方法，其中所述光化光源在待處理區(qū)域上連續(xù)移動。
23.權(quán)利要求19-22中任一項的方法，其中所述光化光為具有約400nm至約600nm之間波長的可見光。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種傷口愈合組合物，其包含至少一種氧化劑、至少一種能夠活化所述氧化劑的光活化劑，及至少一種選自透明質(zhì)酸、葡糖胺和尿囊素的愈合因子，以及藥學(xué)上可接受的載體。此外，本發(fā)明公開了局部治療傷口的方法，其使用至少一種氧化劑和至少一種能夠活化所述氧化劑的光活化劑，接著照射所述光敏劑。
文檔編號A61K41/00GK102300587SQ200980154337
公開日2011年12月28日 申請日期2009年11月6日 優(yōu)先權(quán)日2008年11月7日
發(fā)明者F·貝利尼, N·勞皮斯, R·皮爾加利尼 申請人:克洛克斯科技公司