專利名稱：用于治療疼痛的化合物的制作方法
用于治療疼痛的化合物本發(fā)明涉及衍生自麻醉藥丙泊酚的化合物。這些化合物可以用于治療疼痛，特別是、但不限于慢性痛和中樞性痛致敏。有效安全的疼痛控制在全世界被視為高優(yōu)先級臨床需求。然而，在該領域中的大部分研發(fā)都難以在遞送高效產品時不帶有不期望的副作用和安全問題。阿片類可能仍然作為最有效的可得到的治療手段且最終目的在于遞送具有阿片類功效的疼痛控制劑而沒有鎮(zhèn)靜、依賴、胃損傷和一般耐受性問題。已經推定苯酚衍生物可以具有大量神經調節(jié)效果。然而，在廣泛臨床應用中唯一的苯酚衍生物是麻醉藥丙泊酚(2，6- 二 -異丙基苯酚)。麻醉的關鍵特征在于在痛性刺激的存在下和沒有回憶下的的意識、不動性喪失。 麻醉藥例如丙泊酚被理解為通過活化中樞神經系統(tǒng)(CNS)中的Y-氨基丁酸(GABAa)受體介導其麻醉效果。相反，鎮(zhèn)痛被定義為不存在疼痛。在外周和/或中樞神經系統(tǒng)機制中，鎮(zhèn)痛可以作為脊柱背側角內的突觸傳遞抑制增強的結果。應理解抑制脊髓內的突出后傳遞主要涉及甘氨酸受體。因此，甘氨酸受體家族代表了目的在于抑制疼痛的治療劑的靶點。GABAa和甘氨酸受體都屬于配體門控型離子通道超家族。它們具有共同的結構， 其中5個亞單位形成離子通道，α和β亞單位裝配成具有提出的3α :2β體內化學計算量的五聚化受體。甘氨酸受體如GABAa受體通過激動劑結合后開放氯化物通道抑制神經元放電。甘氨酸受體主要在中樞神經系統(tǒng)的下部區(qū)域中發(fā)現(xiàn)并且涉及控制運動節(jié)律發(fā)生、協(xié)調脊髓傷害反射響應和感覺信號加工。對研發(fā)新的和改進的止痛藥存在需求。盡管甘氨酸受體代表了鑒定這種止痛藥的良好靶標這一事實，但是不存在靶向這些受體的止痛藥。因此，發(fā)明人決定解決這一問題并且利用其基于麻醉和止痛的病理生理機制的知識以鑒定新的和改進的控制疼痛的藥物。慢性痛非常不同于急性痛。急性痛可以被視為給我們提供傷害性刺激且由此幫助我們避開和預防傷害的有用早期警報系統(tǒng)。相反，慢性痛恰是其自身的疾病。專家將其視為平衡失調綜合征，其中在正常情況下抑制疼痛加工的神經元活性抑制得到顯著降低。治療慢性炎性或神經性疼痛仍然是困難的，且目前無對所有病癥起作用的單一治療手段。在慢性痛中觀察到的神經元興奮性增加涉及脊髓淺表背側角中GABA和/或甘氨酸能神經元介導的抑制缺失，所述脊髓淺表背側角中GABA和/或甘氨酸能神經元控制從中樞神經系統(tǒng)周圍到高級區(qū)域的感受傷害信號延緩。在成年人背側角中，促成甘氨酸快速抑制突觸后傳遞占優(yōu)。甘氨酸受體主要在中樞神經系統(tǒng)低級區(qū)域中發(fā)現(xiàn)且涉及控制運動節(jié)律發(fā)生、協(xié)調脊柱傷害反射響應和感覺信號加工。其調節(jié)上升感受傷害途徑和疼痛中的作用使得它們成為止痛藥和解痙劑的潛在有意義的靶點。甘氨酸受體激動劑牛磺酸微注射入在先扣帶回皮質-與疼痛的情感成分相關-緩解神經性疼痛，即可以由選擇性甘氨酸受體拮抗劑士的寧拮抗的效應。對于士的寧-敏感性甘氨酸受體有4個α-亞單位和1個β-亞單位，α 1-亞單位不但廣泛地在成年人脊髓和腦干中表達，而且在涉及感覺加工中涉及的腦高級中心中表達。甘氨酸受體α 3-亞單位已經被鑒定為基于因PGE2-誘導的受體磷酸化導致的中樞炎性疼痛致敏的靶點。α 3-亞單位敲除小鼠不發(fā)生炎性痛，而對急性痛具有正常響應。這種現(xiàn)象可以被解釋為如下事實包含α 1的能夠補償α 3中缺乏的甘氨酸受體亞單位不具有涉及PGE2信號轉導的蛋白激酶A(PKA)磷酸化位點。此外，α 3亞單位磷酸化不一定涉及神經性疼痛?；谶@種理解，發(fā)明人確定了對研發(fā)靶向包含α 亞單位的主要成年人甘氨酸受體同種型的藥物的需求。由于甘氨酸受體的生理學作用及其相對有限的表達(主要在脊髓和下部腦區(qū)域中)，所以選擇性甘氨酸調節(jié)劑應在增加脊髓背側角水平上的抑制方面具有巨大意義。本發(fā)明的第一個方面提供了通式(IA)的化合物
權利要求
1.通式(IA)的化合物
2.根據(jù)權利要求1的化合物，其中R4和&的至少一個是鹵素或取代或未取代的CV4烷基。
3.根據(jù)權利要求2的化合物，其中所述鹵素是氟或氯且所述烷基是甲基、乙基、丙基或丁基。
4.根據(jù)權利要求1的化合物，其中&選自氟、氯和三氟甲基且R4是氫。
5.根據(jù)上述權利要求任意項的化合物，其中&和R7的至少一個選自氫、鹵素和取代或未取代的烷基。
6.根據(jù)權利要求5的化合物，其中所述鹵素是氟或氯且所述烷基是鹵代CV4烷基。
7.根據(jù)權利要求1至4的任意一項的化合物，其中R7選自氟、氯、三氟甲基和三氟甲氧基，且&選自氫、氟、氯和三氟甲基。
8.根據(jù)上述權利要求的任意項的化合物，其中&選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的烷氧基和取代或未取代的苯基。
9.根據(jù)權利要求8的化合物，其中所述鹵素是氟或氯，所述烷基是鹵代CV4烷基且所述烷氧基是商代Cy烷氧基。
10.根據(jù)權利要求1至7的任意一項的化合物，其中&選自-C(O)NH2、氟、氯和三氟甲基、三氟甲氧基。
11.根據(jù)上述權利要求的任意項的化合物，其中&和1 13的至少一個是鹵素或取代或未取代的Ci_4烷基。
12.根據(jù)權利要求11的化合物，其中所述鹵素是氟或氯且所述烷基是甲基、乙基、丙基或丁基。
13.根據(jù)權利要求1至10的任意一項的化合物，其中&選自氟、氯和三氟甲基，且R13是氫。
14.根據(jù)上述權利要求任意項的化合物，其中Rlt^PR12的至少一個選自氫、鹵素和取代或未取代的烷基。
15.根據(jù)權利要求14的化合物，其中所述鹵素是氟或氯且所述烷基是鹵代CV4烷基。
16.根據(jù)權利要求1至13的任意一項的化合物，其中Rltl選自氟、氯、三氟甲基和三氟甲氧基，且R12選自氫、氟、氯和三氟甲基。
17.根據(jù)上述權利要求任意項的化合物，其中R11選自氫、鹵素、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的烷氧基和取代或未取代的苯基。
18.根據(jù)權利要求17的化合物，其中所述鹵素是氟或氯，所述烷基是鹵代CV4烷基且所述烷氧基是商代Cy烷氧基。
19.根據(jù)權利要求1至17的任意一項的化合物，其中&選自-C(O)NH2、氟、氯和三氟甲基、三氟甲氧基。
20.具有式(IV)的化合物
21.具有式(V)的化合物
22.具有式(VI)的化合物
23.具有式(VII)的化合物
24.通式(X)化合物的生產方法，通過如下展示的使通式(XI)的化合物與通式(XII)
25.通式(XIII)的化合物的生產方法，通過如下展示的使通式(XIV)的化合物與通式 (XV)的化合物反應來進行
26.根據(jù)權利要求M或25的方法，其中反應在鈀催化劑的存在下、在約60至100°C溫度進行約12至48小時時間段。
27.藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權利要求1至23的任意一項的化合物和藥學可接受的媒介物。
28.用于治療疼痛的藥物組合物，其包含有效量的根據(jù)權利要求1至23的任意一項的化合物和藥學可接受的賦形劑。
29.治療或減輕有這種治療需要的個體疼痛的方法，包括對該個體施用治療有效量的如權利要求1至23的任意一項所定義的化合物。
30.藥物，其包含通過權利要求1至23的任意一項所定義的化合物。
31.根據(jù)權利要求1至23的任意一項的化合物，其作為用于治療疼痛的藥物。
32.根據(jù)權利要求1至23的任意一項的化合物，其用于制備治療疼痛的藥物。
33.根據(jù)權利要求1至23的任意一項的化合物在治療疼痛中的用途。
34.用于治療疼痛的藥物組合物，其包含有效量的具有式(VIII)的化合物
35.根據(jù)權利要求34的藥物組合物，其中所述烷基是Cy烷基。
36.根據(jù)權利要求34或35的藥物組合物，其中R14包含兩個或多個鹵素取代基。
37.根據(jù)權利要求34、35或36的藥物組合物，其中該或至少一個所述鹵素取代基是氟。
38.用于治療疼痛的藥物組合物，其包含有效量的式(IX)的化合物
39.治療或減輕有這種治療需要的個體疼痛的方法，包括對該個體施用治療有效量的具有式(VIII)的化合物
40.用于治療疼痛的藥物，其包含具有式(VIII)的化合物
41.具有式(VIII)的化合物，
42.具有式(VIII)的化合物在治療疼痛中的用途
全文摘要
本發(fā)明涉及衍生自麻醉藥丙泊酚的化合物。這些化合物可以用于治療疼痛，特別是、但不限于慢性痛和中樞性痛致敏。
文檔編號A61P25/04GK102307836SQ200980156008
公開日2012年1月4日 申請日期2009年12月9日 優(yōu)先權日2008年12月10日
發(fā)明者G·黑澤勒, M·洛伊韋爾, N·貝里, P·奧尼爾 申請人:鄧迪大學